Opcje terapeutyczne u pacjentów z opornym na kastrację rakiem stercza z przerzutami

Opracowano na podstawie: Treating patients with metastatic castration resistant prostate cancer: a comprehensive review of available therapies. Crawford ED, Higano CS, Shore ND, Hussain M, Petrylak DP. The Journal of Urology 2015; 194: 1537-1547.

Przez wiele lat leczenie raka stercza opornego na kastrację (castration resistant prostate cancer - CRPC) opierało się na systemowej terapii docetakselem. Po publikacji wyników kilku ważnych badań III fazy w ostatnich sześciu latach, armamentarium terapeutyczne w tej grupie pacjentów zostało istotnie wzbogacone. Jednocześnie preferencyjna sekwencja leczenia pozostaje nieustalona, zaś wyniki onkologiczne suboptymalne. W tabeli 1 przedstawiono leki dostępne w terapii pacjentów z CRPC.

Tabela 1	Opcje terapeutyczne u pacjentów z CRPC w kolejności daty zatwierdzenia przez FDA

Leki zarejestrowane do leczenia pacjentów z CRPC - mechanizm działania i wyniki leczenia

Szczegółowe wyniki badań III fazy nad lekami przedstawiono w tabeli 2. Poniżej omówiono krótko mechanizm działania leków oraz najważniejsze wyniki badań. Sipuleucel-T nie jest w Europie zarejestrowany do leczenia pacjentów z CRPC [przyp. red.].

Tabela 2	Przegląd wyników badań III fazy nad lekami zarejestrowanymi do leczenia pacjentów z CRPC

Abirateron

Abirateron jest antagonistą enzymu CYP17, będącego krytycznym enzymem w cyklu steroidogenezy nadnerczowej, jądrowej, jak też realizowanej przez komórki raka stercza. W badaniach III fazy wykazano wydłużenie przeżycia całkowitego o 5,2 miesiąca i o 4,6 miesiąca u mężczyzn stosujących abirateron odpowiednio uprzednio nieleczonych i leczonych docetakselem. W badaniach odnotowano również istotną korzyść z terapii abirateronem w zakresie drugorzędowych punktów końcowych - odpowiedzi biochemicznej, regresji klinicznej, czasu wolnego od progresji biochemicznej, jakości życia, a w grupie mężczyzn nieleczonych uprzednio docetakselem również czasu wolnego od chemioterapii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi leczenia są: zmęczenie (40-47%), ból pleców (33%), obrzęki (26-33%), ból stawów (29-30%). Leczenie abirateronem bezwzględnie wymaga suplementacji prednizonu w dawce 5 mg dziennie.

Enzalutamid

Enzalutamid jest antagonistą receptora androgenowego, oddziałującym dodatkowo na wewnątrzkomórkowe szlaki przekaźnictwa indukowane przez pobudzenie tego receptora. W badaniu AFFIRM odnotowano wydłużenie przeżycia całkowitego o 4,8 miesięcy u pacjentów z CRPC przyjmujących enzalutamid po leczeniu docetakselem. Z kolei w badaniu PREVAIL w grupie mężczyzn nieleczonych uprzednio docetakselem odnotowano wydłużenie przeżycia o 2,2 miesiąca. Podobnie jak w przypadku abirateronu, w badaniach nad enzalutamidem odnotowano istotną korzyść kliniczną w zakresie drugorzędowych punktów końcowych badań. Najczęstszymi objawami niepożądanymi leczenia są zmęczenie (34-36%) i ból pleców (26-27%).

Sipuleucel-T

Sipuleucel-T jest autologiczną szczepionką terapeutyczną. Jej przygotowanie obejmuje ekstrakcję komórek prezentujących antygen z krwi obwodowej pacjenta z CRPC, a następnie ich aktywację poprzez 40-godzinną inkubację z medium zawierającym białko PA2024. Tak przygotowany preparat jest następnie podawany pacjentowi. W badaniu IMPACT odnotowano wydłużenie przeżycia całkowitego o 4,1 miesiąca u chorych przyjmujących sipuleucel-T w porównaniu z placebo. Co ważne, około 18% badanej populacji stanowili mężczyźni poddani wcześniej chemioterapii, najczęściej docetakselem. Najczęstsze działania niepożądane leczenia to: dreszcze (54%), gorączka (29%), ból głowy (16%), inne dolegliwości bólowe (13%) i objawy grypopodobne (10%). Z uwagi na działania niepożądane przed przyjęciem leku pacjentowi zaleca się zażycie paracetamolu lub leku antyhistaminowego.

Cabazitaksel

Cabazitaksel jest taksanem nowej generacji stworzonym z intencją leczenia w sytuacji braku odpowiedzi na docetaksel. W badaniu TROPIC, do którego rekrutowano mężczyzn z CRPC po niepowodzeniu leczenia docetakselem, odnotowano wydłużenie przeżycia całkowitego w porównaniu z mitoksantronem o 2,4 miesiąca, jak również wyższy odsetek odpowiedzi biochemicznej i klinicznej oraz wydłużenie przeżycia wolnego od progresji stężenia PSA. Do najczęstszych działań niepożądanych leczenia należą: powikłania hematologiczne (neutropenia III stopnia u 82% mężczyzn, leukopenia u 68%), biegunka (47%), nudności (34%), wymioty (23%), zmęczenie (37%), neuropatia obwodowa (14%).

223 rad

Rad 223 jest radiofarmaceutykiem emitującym fale alfa, kumulującym się preferencyjnie w przerzutach kostnych. Badanie ALSYMPCA zostało przerwane po analizie wyników cząstkowych, gdy odnotowano istotny wpływ na przeżycie pacjentów. Do badania włączono mężczyzn z objawowymi przerzutami kostnymi, bez rozpoznanych przerzutów trzewnych. Stosowanie 223 radu wydłużało przeżycie o 3,6 miesiąca w porównaniu z placebo. W grupie badanej obserwowano również: lepszą jakość życia, mniejsze dolegliwości bólowe, mniejsze zapotrzebowanie na opioidy. Działania niepożądane notowano częściej w grupie placebo niż badanej. U mężczyzn leczonych 223 radem najczęściej obserwowano: biegunkę (25%), wymioty (18%), obrzęki obwodowe (13%) oraz powikłania hematologiczne - niedokrwistość (13%), małopłytkowość (7%), neutropenię (2%).

Ograniczenia dostępnych badań

Podsumowane powyżej badania kliniczne III fazy nad lekami zarejestrowanymi do leczenia mężczyzn z CRPC mają kilka istotnych ograniczeń klinicznych. Najważniejsze z nich są następujące:

We wszystkich badaniach, z wyłączeniem badania TROPIC, komparatorem było placebo. Z tego powodu brakuje danych na temat różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania pomiędzy nowymi lekami. Bezwzględne porównanie wyników różnych badań ogranicza zmienność schematów leczenia, niejednorodność kryteriów włączenia i wyłączenia, wywiad leczenia docetakselem u części pacjentów, zmienne leczenie objawowe.

Brakuje danych na temat możliwości politerapii, szczególnie połączenia nowych leków z chemioterapią. Badania w tym względzie trwają.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem stercza standardem leczenia jest obecnie deprywacja androgenowa połączona z chemioterapią docetakselem. Powyższy schemat nie był stosowany u pacjentów włączonych do badań nad lekami w CRPC.

Wybór optymalnej terapii

Optymalne leczenie pierwszego i drugiego rzutu u mężczyzn z CRPC nie zostało ustalone. U części mężczyzn konieczny jest wybór jednego leku spośród kilku możliwości. Docetaksel, abirateron i enzalutamid są zarejestrowane do leczenia całej populacji mężczyzn z CRPC, sipuleucel-T wyłącznie dla mężczyzn bezobjawowych lub skąpoobjawowych, cabazitaksel wyłącznie dla mężczyzn uprzednio leczonych docetakselem, zaś rad 223 wyłącznie dla mężczyzn z objawowymi przerzutami kostnymi i bez rozpoznanych przerzutów trzewnych [wskazania według FDA - przyp. tłum.]. Ostatecznie kwalifikacja do leczenia musi obejmować nie tylko kontekst onkologiczny, ale również stan ogólny, choroby współistniejące i oczekiwania pacjenta. Wzrasta liczba doniesień o czynnikach przepowiadających odpowiedź na poszczególne terapie, których kliniczne wykorzystanie również należy co najmniej rozważyć. Wśród czynników klinicznych na skuteczność leczenia wpływają między innymi: wiek, stan ogólny, obecność przerzutów trzewnych, wyjściowe stężenie androgenów, czas trwania terapii hormonalnej do rozpoznania CRPC.

Niepowodzenie leczenia

W toku leczenia niewątpliwie konieczna jest ścisła obserwacja, a w razie niepowodzenia zmiana terapii na alternatywną. Przyczyną braku lub nieoptymalnej odpowiedzi na leczenie może być:

synteza androgenów przez komórki nowotworowe dzięki nadekspresji CYP17A1 u chorych leczonych abirateronem;

mutacja domeny wiążącej ligand receptora androgenowego u chorych leczonych enzalutamidem;

obecność stale aktywnego wariantu receptora androgenowego niezawierającego domeny wiążącej ligand u chorych leczonych abirateronem lub enzalutamidem.

Niepowodzenie terapii było przedmiotem kilku badań. Najważniejsze wnioski, które mogą bezpośrednio wpływać na leczenie drugiego rzutu, są następujące:

Obniżenie stężenia PSA <50% w ciągu miesięcznej kuracji abirateronem lub enzalutamidem łączy się z istotnie krótszym przeżyciem.

U pacjentów po leczeniu docetakselem oporność na leczenie abirateronem łączy się z co najmniej ograniczoną odpowiedzią na enzalutamid. Podobnie skuteczność abirateronu u chorych po niepowodzeniu leczenia enzalutamidem jest niska. Powyższe dane sugerują możliwość krzyżowej oporności na abirateron i enzalutamid.

Skuteczność leków antyandrogennych jest wyższa u chorych leczonych uprzednio wyłącznie docetakselem niż u chorych leczonych uprzednio cabazitakselem.

Cabazitaksel pozostaje skuteczny u pacjentów uprzednio leczonych lekami antyandrogennymi, sugerując mechanizm działania niezależny od receptora androgenowego.

Aby ograniczyć ryzyko niepowodzenia leczenia, liczne grupy badawcze pracują nad opracowaniem czynników przepowiadających skuteczność leczenia. Na podstawie dotychczas opublikowanych wyników należy stwierdzić, że:

Skuteczność leków antyandrogennych zależy od ekspresji CYP17 i jądrowego receptora androgenowego w komórkach nowotworowych.

Leczenie enzalutamidem jest nieskuteczne w przypadku obecności wariantu V7 receptora androgenowego (AR-V7) w komórkach nowotworowych lub krążących komórkach nowotworowych.

Leczenie enzalutamidem ma istotnie niższą skuteczność u chorych z mutacją F876L receptora androgenowego w krążących komórkach nowotworowych.

Leczenie enzalutamidem i abirateronem ma istotnie niższą skuteczność w razie obecności krążących komórek nowotworowych, szczególnie gdy po leczeniu miano przekracza 5/7,5 ml.

Podsumowanie

W ostatnich latach obserwuje się znaczny postęp w zakresie dostępnych terapii u chorych z CRPC. Mimo to choroba wciąż wiąże się z blisko 100% śmiertelnością. Nowe leki prowadzą zarówno do umiarkowanej poprawy przeżycia, jak i do znacznego wzrostu kosztów leczenia mężczyzn z CRPC. Z tego powodu jednym z najważniejszych oraz najtrudniejszych kolejnych kroków badawczych jest optymalizacja wyboru terapii i opracowanie skutecznych sekwencji leczenia. W tym celu konieczne jest między innymi przeprowadzenie badań bezpośrednio porównujących leki stosowane u chorych z CRPC. Wobec braku pewnych wskaźników odpowiedzi na leczenie, w czasie terapii konieczne jest ścisłe monitorowanie wyników terapii, zapewniające możliwość natychmiastowej zmiany leczenia w razie jego niepowodzenia. Należy pamiętać, że niepowodzenie leczenia wykorzystującego mechanizmy zależne od receptora androgenowego wiąże się z wysokim ryzykiem niepowodzenia leczenia innym lekiem o mechanizmie działania opartym na szlaku androgenowym. Z tego powodu ważny jest dostęp do wszystkich możliwych terapii zależnych i niezależnych od przekaźnictwa androgenowego.

Oprac.: dr n. med. Sławomir Poletajew
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik katedry i kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski