Przegląd Urologiczny 2013/2 (78) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/2 (78) > Enzalutamid wydłuża przeżycie u chorych z...

Enzalutamid wydłuża przeżycie u chorych z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację po uprzedniej chemioterapii

Enzalutamid wydłuża przeżycie u chorych z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację po uprzedniej chemioterapii

Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy

* Howard I. Scher, Karim Fizazi, Fred Saad, Mary-Ellen Taplin, Cora N. Sternberg, Kurt Miller, Ronald de Wit, Peter Mulders, Kim N. Chi, Neal D. Shore, Andrew J. Armstrong, Thomas W. Flaig, Aude Fléchon, Paul Mainwaring, Mark Fleming, John D. Hainsworth, Mohammad Hirmand, Bryan Selby, Lynn Seely, Johann S. de Bono (for the AFFIRM - A Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational Drug MDV3100) * The authors' affiliations are as follows: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College – both in New York (H.I.S.); Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France (K.F.); University of Montreal Hospital Center, Montreal (F.S.); Dana–Farber Cancer Institute, Boston (M.-E.T.); San Camillo–Forlanini Hospital, Rome (C.N.S.); Charité Universit.tsmedizin, Berlin (K.M.); Erasmus University Medical Center, Rotterdam (R.W.), and Radboud University Medical Center, Nijmegen (P. Mulders) – both in the Netherlands; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada (K.N.C.); Carolina Urologic Research Center, Myrtle Beach, SC (N.D.S.); Duke Cancer Institute, Duke University, Durham, NC (A.J.A.); University of Colorado Cancer Center, Aurora (T.W.F.); Centre Léon Bérard–Centre Régional de Lutte contre le Cancer Rhône-Alpes, Lyon, France (A.F.); Mater Private Hospital, South Brisbane, Australia (P. Mainwaring); Virginia Oncology Associates, Norfolk (M.F.); Sarah Cannon Research Institute, Nashville (J.D.H.); Medivation, San Francisco (M.H., B.S., L.S.); and Institute for Cancer Research and Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom (J.S.B.).

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem zależnym od androgenów, a do jego rozwoju przyczynia się dihydrotestosteron (DHT) – aktywny metabolit testosteronu, przekształcany pod wpływem 5 α-reduktazy. DHT łączy się ze swoistym receptorem androgenowym (androgen receptor – AR) w komórkach raka, pobudzając je do wzrostu. Wyniki nowych badań nad patogenezą raka gruczołu krokowego pozwoliły na zmianę definicji hormonoopornego raka gruczołu krokowego (hormone-refreactory prostate cancer – HRPC) na raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (castration- resistant prostate cancer – CRPC). Określenie HRPC wynika z licznych obserwacji wskazujących na progresję choroby u pacjentów z zaawansowanym rakiem poddanych hormonoterapii II rzutu. Jakkolwiek, najnowsze badania pokazują inne istotne patomechanizmy progresji raka gruczołu krokowego. Otóż, u wyżej wymienionych pacjentów (CRPC) w wyniku zmniejszonego stężenia androgenów we krwi większość komórek guza wykazuje nadekspresję receptora androgenowego (AR) oraz większą koncentrację enzymów związanych z syntezą androgenów w komórkach raka. Powyższy patomechanizm potwierdzają wyniki badań klinicznych oceniających skuteczność leków działających na szlak sygnałowy zależny od receptora AR. Enzalutamid (znany jako MDV3100) jako antagonista receptora androgenowego (AR) jest inhibitorem szlaku sygnałowego zależnego od androgenów na wielu etapach. Enzalutamid wykazuje około 5-krotnie wyższe powinowactwo do receptora androgenowego w porównaniu do innego antyandrogenu – Bikalutamidu. Enzalutamid różni się od obecnie dostępnych leków antyandrogenowych tym, że hamuje translokację jądrową receptora androgenowego oraz zapobiega wiązaniu się tego receptora z DNA i/lub koaktywatorów białkowych do receptora androgenowego, co moduluje aktywność szlaku zależnego od androgenów. Celem pracy była ocena wpływu Enzalutamidu na długość przeżycia u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC) po uprzedniej chemioterapii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Enzalutamidu sprawdzano w międzynarodowym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy AFFIRM, do którego włączono 1199 mężczyzn po chemioterapii z opornym na kastrację, rozsianym rakiem gruczołu krokowego zgodnie ze skalą stanu ogólnego ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) i stopniem nasilenia bólu. Pacjentów przypisano do grupy z Enzalutamidem w dawce 160 mg podawanym doustnie (n=800) lub do grupy placebo (n=399). W badaniu AFFIRM pierwszoliniowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (overall survival – OS). Za drugoliniowe punkty końcowe badania uznano następujące parametry: 1) zmniejszenie poziomu PSA o ≥50%, 2) odpowiedź ze strony tkanek miękkich (soft-tissue response rate), 3) poprawę wskaźnika jakości życia, 4) czas do progresji PSA, 5) przeżycie wolne od zmian radiograficznych, 6) czas do wystąpienia pierwszych powikłań kostnych. Badanie przerwano po planowanej analizie przejściowej w momencie uzyskania 520 zgonów pacjentów włączonych do badania. Analiza uzyskanych wyników wykazała, że mediana przeżycia wyniosła 18,4 miesiąca w grupie pacjentów leczonych Enzalutamidem oraz 13,6 miesiąca w grupie placebo. Współczynnik ryzyka zgonu w grupie pacjentów leczonych Enzalutamidem wynosił 0,63 ( 95% CI 0,53–0,75; p<0,001). Przewagę Enzalutamidu nad placebo odnotowano także w odniesieniu do wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, takich jak: zmniejszenie poziomu PSA o ≥50% (54% vs 2%; p<0,001), odpowiedź ze strony tkanek miękkich (29% vs 4%; p<0,001), poprawa wskaźnika jakości życia (43% vs 18%; p<0,001), czas do wystąpienia progresji PSA (8,3 vs 3,0 mies.; HR 0,25; p<0,001), przeżycie wolne od zmian radiograficznych (8,3 vs 2,9 mies.; HR 0,40; p<0,001), czas do wystąpienia pierwszych powikłań kostnych (16,7 vs 13,3 mies.; HR 0,69; p<0,001). Liczba działań niepożądanych, takich jak: zmęczenie, biegunka oraz napady gorąca była większa w grupie pacjentów leczonych Enzalutamidem. Drgawki po terapii Enzalutamidem obserwowano u 0,6% pacjentów. Autorzy podkreślają, że stosując Enzalutamid, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przebytymi wcześniej epizodami drgawek oraz w przypadku stwierdzenia czynników predysponujących do ich wystąpienia (np. uszkodzenie mózgu, udar mózgu, przerzuty do mózgu, alkoholizm, stosowanie leków obniżających próg pobudliwości). Ponadto nie obserwowano zwiększonej częstości występowania chorób układu sercowo- naczyniowego i dysfunkcji wątroby. Terapia doustna Enzalutamidem (1 x na dobę) nie wymaga dodatkowego leczenia sterydowego (np. Prednizon). Taka terapia uzupełniająca jest niezbędna w przypadku stosowania innego nowego leku II rzutu w terapii raka gruczołu krokowego – octanu abirateronu (Zytiga), która zapobiega zaburzeniom wodno-elektrolitowym związanym z nadmiernym poziomem mineralokortykoidów (np. nadciśnienie tętnicze, hiperwolemia, hipokaliemia, itd.). Octan abirateronu hamuje aktywność cytochromu CYP17A1 (CYP450c17), prowadząc do zmniejszenia wytwarzania androgenów z trzech źródeł: jąder, kory nadnerczy i tkanki nowotworowej, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonej produkcji hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przedni płat przysadki mózgowej, w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego, prowadząc do nadmiernej produkcji mineralokortykoidów z kory nadnercza. Zatem jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie ACTH, co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Podsumowując, przedstawione badanie dowiodło, że Enzalutamid znacząco poprawia rokowanie w grupie pacjentów z opornym na kastrację, rozsianym rakiem gruczołu krokowego (CRPC) poprzez wydłużenie całkowitego czasu przeżycia.

European Urology 2013; 63: 462–472