Rola farmakoterapii skojarzonej w leczeniu BPH i męskich LUTS

Opinia ekspertów

Podstawowe pojęcia i definicje, epidemiologia

Przez pojęcie BPH (benign prostatic hyperplasia - łagodny rozrost stercza) rozumiemy rozpoznanie anatomopatologiczne, które nabiera klinicznego znaczenia, jeżeli powiększenie stercza (enlargement of the prostate - EP) połączy się z dokuczliwymi objawami z dolnych dróg moczowych (bothersome LUTS) i/lub przeszkodą podpęcherzową (bladder outlet obstruction - BOO). U około 50% mężczyzn powyżej 40. roku życia w sposób ściśle zależny od wieku rozwinie się w przyszłości histologiczny rozrost (BPH), a 30-50% z nich będzie miało dokuczliwe LUTS, których przyczyny mogą być także inne niż BPH. U niektórych stercz zwiększy znacznie swoją objętość, co może nastąpić jedynie z powodu histologicznego BPH, u znacznego odsetka z nich powstanie przeszkoda podpęcherzowa, która może rozwinąć się również z innych przyczyn niż EP i BPH (ryc. 1) [1].

Klasyczny paradygmat, że EP prowadzące do BOO jest odpowiedzialne za powstanie LUTS, został obecnie zastąpiony przez teorię, że za męskie LUTS odpowiada nie tylko stercz, ale także pęcherz moczowy [2]. U mężczyzn po operacji stercza w większości przypadków ustępują objawy przeszkodowe związane z fazą opróżniania pęcherza, natomiast mogą przetrwać objawy związane z fazą napełniania [3] lub mogą one nawrócić nawet wiele lat po zabiegu i wówczas u prawie 2/3 chorych związane są z nadczynnością mięśnia wypieracza (detrusor overactivity - DO) [4]. Wykazano także, iż BOO i DO są ściśle ze sobą powiązane. Badania urodynamiczne dowodzą, że u 80% mężczyzn z BOO stwierdza się również DO, co dwukrotnie przewyższa odsetek DO u mężczyzn bez BOO [5]. Blisko 2/3 mężczyzn z LUTS ma jednocześnie objawy związane z fazą napełniania i opróżniania pęcherza [6]. Obecnie kwalifikujemy poszczególne objawy LUTS do 3 grup objawów: z fazy gromadzenia (storage), opróżniania (voiding) i pomikcyjnej (postmicturition) (tab. 1) [7].

Rycina 1

Według danych GUS za 2010 rok w Polsce żyje obecnie prawie 8 mln mężczyzn powyżej 40. roku życia (7 917 116). Jeżeli przyjąć za Roehrbornem, że u 50% z nich rozwinie się w przyszłości histologiczny BPH (4 mln), a u 50% z nich dojdzie do rozwoju dokuczliwych LUTS lub BOO, wynika z tego, że 25% mężczyzn (2 mln) po 40. roku życia w Polsce będzie wymagało w przyszłości leczenia farmakologicznego bądź zabiegowego.

Tabela 1	LUTS u mężczyzn

Naturalna historia choroby. Objętość stercza i nasilenie LUTS zależne od wieku chorego i wyjściowego stężenia PSA

Objętość stercza

Objętość stercza, którego powiększanie się zaczynamy obserwować zazwyczaj około piątej dekady życia, jest ściśle związana ze starzeniem się mężczyzn. Istnieją liczne badania wykazujące, że szybkość przyrastania objętości stercza nie jest stała, rośnie wraz z wiekiem i zależy także od wyjściowej objętości stercza oraz wyjściowego stężenia PSA.

W badaniu środowiskowym Olmsted County Study wykazano, że o ile u mężczyzn w przedziale wieku 40-59 lat przyrost objętości wynosi 0,4 ml na rok, to już w przedziale wieku 60-79 jest to 1,2 ml rocznie [8].

W ramieniu placebo badania PLESS (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) stwierdzono, że roczny przyrost objętości stercza dla grup wiekowych 50-59 lat, 60-6 9 lat i powyżej 70 lat wynosi odpowiednio 1,45 cc, 1,88 ml i 2,40 cc [9].

Zależność przyrostu objętości stercza od wieku widoczna była również w metaanalizie obejmującej 4448 chorych z 7 kontrolowanych badań klinicznych, w wyniku której ustalono, iż przyrost ten wynosi 1,4% objętości wyjściowej rocznie [10].

Przyrost objętości stercza jest również zależny od wyjściowego stężenia PSA.

W ramieniu placebo badania PLESS (4-letnie obserwacje chorych leczonych finasterydem w USA) wyjściowe stężenie PSA było najlepszym wskaźnikiem szybkości przyrostu objętości stercza. Dla stężenia PSA 0,2-1,3, 1,4-3,2, 3,3-9,9 ng/ml przeciętny przyrost objętości stercza wyniósł odpowiednio 0,7, 2,1, 3,3 ml/rok. W 2-letnim okresie obserwacji u wszystkich chorych z PSA >2,0 ng/ml odnotowano przyrost objętości stercza, a u 32,6% chorych z PSA <2,0 ng/ml odnotowano zmniejszenie objętości stercza [10].

U mężczyzn z BPH, u których nie stwierdza się raka stercza, stężenie PSA koreluje z całkowitą objętością stercza. Siła tej korelacji (r=0,5-0,7) wskazuje, że prawie 50% różnic (wariacji) w objętości stercza pokrywa się ze stężeniem PSA. Znaczenie tej korelacji polega również na tym, że zarówno objętość stercza, jak i stężenie PSA w równym stopniu przepowiadają naturalną historię choroby: męskich LUTS, BPH, EP i BOO [11, 12].

Reasumując można stwierdzić, że wielkość stercza przyrasta przeciętnie około 2% rocznie i że wzrost ten zależny jest od wieku chorego, wyjściowej wielkości stercza oraz wyjściowego stężenia PSA.

Objawy związane z dolnymi drogami moczowymi (LUTS)

Objawy związane z dolnymi drogami moczowymi są także ściśle związane z procesem starzenia. Haidinger i wsp., śledząc losy 2044 mężczyzn w Austrii, stwierdzili, że umiarkowanego i znacznego stopnia LUTS według kwestionariusza IPSS miało odpowiednio 9%, 34,4%, 34,1%, 42,5% i 100% chorych w grupach wiekowych 40-49, 50-59, 60-69, 70-79 i 80-89 lat [13]. W dużym europejskim badaniu Triumph częstość występowania LUTS zależnych od BPH określono na 2,7% w grupie wiekowej 40-49 lat i 24% u chorych 80-letnich. Dla 46-letniego mężczyzny bez LUTS ryzyko, iż wystąpią u niego dokuczliwe objawy z dolnych dróg moczowych jeżeli przeżyje 30 lat wynosi 45% [14]. Zależność ta jest bardzo dobrze widoczna w graficznym zestawieniu (ryc. 2) różnych międzynarodowych badań środowiskowych przedstawionym na 5th International Consultation on BPH w 2000 roku w Paryżu [15].

Rycina 2	Występowanie średnich i ciężkich LUTS w badaniach populacyjnych przeprowadzonych w różnych krajach

BPH jako choroba postępująca

Za progresję BPH uważamy przede wszystkim ostre zatrzymanie moczu, konieczność leczenia chirurgicznego i nasilenie się dokuczliwości LUTS, ale także pojawienie się lub nasilenie niewydolności nerek oraz wystąpienie epizodów zakażenia układu moczowego i kamicy pęcherza moczowego.

Fakt, że antagoniści receptorów α1-adrenergicznych - ARA (α1 adrenoceptors antagonists - ARA, α1-blockers) mają większy wpływ na dokuczliwość objawów z dolnych dróg moczowych (LUTS) niż na objętość stercza i nasilenie przeszkody podpęcherzowej spowodował, iż na pewien czas leczenie BPH zaczęto kojarzyć z leczeniem LUTS, zapominając nieco o innych czynnikach, takich jak wielkość stercza czy wiek chorego.

Zwrócono na nie ponownie uwagę, kiedy przeanalizowano wyniki wieloletniej terapii BPH lekami z grupy 5ARI [1]. W badaniu klinicznym PLESS badano wpływ 4-letniego stosowania Proscaru u mężczyzn z BPH. Badanie objęło 3040 chorych, w tym 1516 chorych otrzymujących placebo. Zauważono, że przez ten okres w grupie placebo IPSS (International Prostate Symptom Score) wzrasta o 1,3 punktów, maksymalny przepływ cewkowy obniża się 0,2 ml, a objętość stercza zwiększa się o 14%. Wielkość stercza i stężenie PSA okazały się znacznie lepszymi wskaźnikami, które pozwalały przewidzieć ostre zatrzymanie moczu (acute urinary retention - AUR) i konieczność leczenia zabiegowego, niż suma indeksu objawów IPSS [16].

Spostrzeżenia te potwierdziły się w prowadzonym od wielu lat badaniu środowiskowym Olmsted County Study. Podczas 4-letniej obserwacji 2115 mężczyzn udowodniono, że wiek chorego, wyjściowe nasilenie LUTS, wielkość przepływu cewkowego i objętość stercza mają decydujący wpływ na częstość ostrego zatrzymania moczu.

U chorych z łagodnymi objawami (LUTS poniżej 7 punktów AUA-SI) do ostrego zatrzymania moczu dochodzi odpowiednio u 2,6/1000 chorych i 9,3/1000 chorych w grupach wiekowych 40-49 i 70-79 lat, natomiast u chorych ze średnio i znacznie nasilonymi objawami (LUTS powyżej 7 punktów AUA-SI) do ostrego zatrzymania moczu doszło odpowiednio u 3,0/1000 chorych i 34,7/1000 chorych w grupach wiekowych 40-49 i 70-79 lat.

U mężczyzn z maksymalnym przepływem cewkowym <12 ml/sek. ryzyko zatrzymania moczu było 4-krotnie większe niż u tych z maksymalnym przepływem >2 ml/sek. U mężczyzn z objętością stercza <30 ml ryzyko ostrego zatrzymania moczu było 3-krotnie mniejsze niż u tych z objętością stercza >30 ml [17].

Badano także, jaka jest zależność progresji od wielkości strefy przejściowej. W analizie wieloczynnikowej stwierdzono, iż w zakresie rozwoju dokuczliwości LUTS i maksymalnego przepływu cewkowego badanie objętości strefy przejściowej nie wnosi nic ponad informacje związane z wiekiem i całkowitą objętością stercza [18].

Tak więc wiemy już, że BPH jest chorobą progresywną, obarczoną wzrastającym odsetkiem powikłań w miarę upływu jej trwania. Progresja, jak udowadniają przedstawione wyżej obserwacje, jest silnie związana z wiekiem, wyjściową objętością stercza, stężeniem PSA, stopniem nasilenia LUTS oraz wielkością przepływu cewkowego.

Farmakoterapia BPH i męskich LUTS

Wzrastająca rola leczenia farmakologicznego

Wskazania do leczenia zabiegowego ograniczają się obecnie do leczenia BOO niepoddającego się leczeniu farmakologicznemu lub powikłań takich jak kamica pęcherza, zaleganie i zatrzymanie moczu czy niewydolność nerek spowodowana zastojem w górnych drogach moczowych.

Po pierwsze, jest to wynik coraz większej wiedzy na temat patofizjologii BPH i LUTS. Zaczęto odróżniać objawy podrażnieniowe, związane z fazą gromadzenia moczu, za które odpowiedzialny jest głównie pęcherz moczowy, od przeszkodowych, związanych z fazą mikcji, za które odpowiedzialny jest głównie stercz. Jeżeli przeważają objawy w fazie gromadzenia moczu, leczenie chirurgiczne jest zazwyczaj nieskuteczne i nauczyliśmy się, iż należy tych chorych leczyć w inny sposób.

Po drugie, leczenie farmakologiczne jest coraz bardziej skuteczne i opóźnia progresję choroby. Z początku obawiano się, że jedynie łagodzi ono objawy choroby, nie mając wpływu na jej rozwój, co spowoduje, że leczenie chirurgiczne zostanie tylko odłożone i że po okresie spadku liczba zabiegów chirurgicznych wróci do stanu wyjściowego, z tym, iż będziemy mieli do czynienia z chorymi z bardziej uszkodzonymi drogami moczowymi z powodu opóźnienia operacji. Nic takiego się jednak nie stało.

Z danych GRPD (British General Practise Research Database) opartych na obserwacji 65 tysięcy chorych z BPH wynika, że w związku z leczeniem farmakologicznym czas od rozpoznania BPH do leczenia chirurgicznego wydłużył się w latach 1992-1994 o 38%, a w latach 1994-1998 o dalsze 15%. Jeżeli pamiętać, iż często są to chorzy w podeszłym wieku, z licznymi schorzeniami towarzyszącymi, to wydłużenie okresu, w którym nie wymagają operacji, jest niejednokrotnie równoznaczne z jej uniknięciem [19].

Z danych HES (Hospital Episode Statistics) Departamentu Zdrowia w Wielkiej Brytanii opartych na 165 527 epizodach ostrego zatrzymania moczu wynika, że w 1998 roku dochodziło do niego u 3,17/1000 mężczyzn/na rok, a już w 2003 roku, kiedy farmakoterapia BPH była powszechnie stosowana, liczba ta obniżyła się do 2,96/1000 mężczyzn/rok (0,49 w wieku 45-54 lat, 16,8 ≥ 85 lat) [20].

Obecnie operujemy z powodu BPH ponad trzykrotnie mniej chorych niż w latach 80., a rola leczenia farmakologicznego BPH została powszechnie zaakceptowana i ciągle wzrasta (ryc. 3) [21].

Rycina 3	Skorygowane względem wieku wskaźniki leczenia łagodnego rozrostu stercza (BPH) w latach 1987-1997

Powody, dla których leczymy farmakologicznie BPH

Te powody, to:

•Zapobieganie progresji BPH spowodowanej BOO, w celu opóźnienia i zmniejszenia odsetka epizodów zatrzymania moczu oraz uniknięcia bądź opóźnienia konieczności leczenia operacyjnego spowodowanego pogarszającym się stanem mięśnia wypierającego mocz, zaleganiem moczu po mikcji i deterioracji górnych dróg moczowych prowadzących do niewydolności nerek.

•Przeciwdziałanie nasilaniu się dokuczliwości LUTS związanych z BPH w fazie gromadzenia i wydalania moczu oraz w fazie pomikcyjnej. Nasilanie się dolegliwości LUTS coraz częściej jest traktowane jako progresja BPH (np. w badaniu MTOPS).

Szacuje się, iż około 30% chorych poddanych leczeniu farmakologicznemu BPH i LUTS nie osiągnie zadowalającej poprawy i będzie skierowanych do leczenia zabiegowego [12].

Leki stosowane w farmakoterapii BPH i LUTS

Liczne badania podstawowe i kontrolowane doświadczenia kliniczne pozwoliły zgromadzić rozległą wiedzę na temat dwóch podstawowych grup leków stosowanych w leczeniu BPH: inhibitorów 5 α-reduktazy (5ARI) i antagonistów receptorów α1-adrenergicznych (ARA). Ostatnio coraz większego znaczenia w szeroko pojętym obszarze LUTS związanych z BPH nabiera grupa leków antycholinergicznych.

•Inhibitory 5α-reduktazy (5-Alfa Reductase Inhibitors - 5ARI)

Skuteczność i bezpieczeństwo dwóch głównych leków z tej grupy: finasterydu i dutasterydu zostały potwierdzone w licznych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oraz wieloletnią praktyką kliniczną. Ich działanie polega na blokowaniu enzymu 5α-reduktazy, przez co zapobiegają konwersji testosteronu (T) do dihydrotestosteronu (DHT), odpowiedzialnego za wzrost stercza. Finasteryd, lek o czasie półtrwania w surowicy <1 dnia, blokuje izoenzym typu 2, powoduje 70% supresję DHT w surowicy i 85% w komórce stercza. Dutasteryd, lek o czasie półtrwania w surowicy około 5 tygodni, blokuje oba izoenzymy - zarówno typu 1, jak i typu 2 - powoduje >90% supresję DHT w surowicy i w 95% w komórce stercza [22]. Pojawiają się ostatnio retrospektywne prace oparte na obserwacji wielu tysięcy chorych z amerykańskich rejestrów medycznych (databases), porównujące oba leki, sugerujące większą skuteczność dutasterydu. Po rocznym stosowaniu każdego z nich ostre zatrzymanie moczu w grupie leczonej dutasterydem i finasterydem stwierdzono odpowiednio u 5,3% i 8,3% chorych, a konieczność leczenia zabiegowego u 1,4% chorych i 3,4% chorych w jednej pracy [23] oraz 12% i 14,7% w drugiej [24]. Trzeba jednak wyraźnie podkreślić, że nigdy te dwa leki nie były porównywane ze sobą bezpośrednio w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego jak na razie uważa się, że są to leki o podobnej skuteczności i zbliżonym profilu bezpieczeństwa [25]. Korzystne efekty kuracji obserwuje się zazwyczaj dopiero po 3-6 miesiącach. Oba leki powodują obniżenie objętości stercza o 15-25%, zmniejszając ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczność leczenia zabiegowego, zwłaszcza w przypadku sterczy o większej objętości, obniżają LUTS o 15-30% (po 2-4 latach leczenia) i zwiększają Qmax o 1,5-2,0 ml.

Dotychczas na podstawie badań z finasterydem (np. VA-COOP, PREDICT, MTOPS), które nie wyznaczały dolnego progu dla objętości stercza i stężenia PSA w surowicy przy włączaniu chorych do próby, twierdzono, że skuteczność 5ARI w poprawie IPSS i Qmax jest niższa niż skuteczność ARA. Jednak, jak udowodniło badanie CombAT z użyciem dutasterydu w grupie chorych z wyjściowym stężeniem PSA >1,5 ng/ml i objętością stercza >30 ml, po 1-2 latach skuteczność dutasterydu w obniżeniu Qmax i IPSS była wyższa niż skuteczność tamsulozyny [12].

Profil objawów ubocznych jest zbliżony dla obu leków. Zaburzenia wzwodu, obniżenie libido i zmniejszenie objętości ejakulatu obserwuje się u 5-10% chorych, a ginekomastię i nadwrażliwość brodawek sutkowych u 1-2% chorych [26].

Stosując 5ARI, musimy pamiętać, iż obniżają one stężenie PSA o 2x po 2 latach, 2,3x po 2-7 latach i 2,5 x po 7 latach stosowania, co jest bardzo istotne jeżeli chodzi o wczesną diagnostykę raka stercza. Wiedza ta musi być szeroko propagowana zarówno wśród lekarzy, jak i pacjentów.

•Antagoniści receptorów α1-adrenergicznych (ARA)

Skuteczność leków z tej grupy w przeciwdziałaniu dokuczliwości LUTS oraz poprawie Qmax została udowodniona w licznych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, z których część dotyczyła ponad 5-letnich okresów obserwacji. Działanie ARA jest znacznie szybsze niż 5ARI, nie zależy od objętości stercza ani wieku chorego, a korzystny efekt odczuwalny jest już po kilku godzinach. Są one także skuteczne w przywracaniu prawidłowych mikcji po ostrym zatrzymaniu moczu (trial without catheter - TWOC). Według licznych metaanaliz skuteczność wszystkich α-blokerów jest bardzo zbliżona, a bezpieczeństwo ich stosowania wysokie (za najbardziej bezpieczne uważa się tamsulozynę, alfuzosynę i nowy lek z tej grupy - silodosinę [27]). Poprawa IPSS wynosi od 4 do 6 punktów w stosunku do wartości wyjściowych i około 3 punktów w stosunku do placebo. Charakteryzują się odmiennym profilem niepożądanych objawów ubocznych: większym odsetkiem hipotensji ortostatycznej i zawrotów głowy dla terazosyny i doksazosyny (głównie dla form non slow-release) i większym odsetkiem braku wytrysków dla tamsulozyny i silodosiny. Ich skuteczność w poprawianiu LUTS jest długotrwała (utrzymuje się w ponad 4-letnich badaniach), lecz ich stosowanie nie zapobiega wzrostowi objętości stercza, a przez to epizodom ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia chirurgicznego.

•Leki antycholinergiczne (antymuskarynowe)

Uzasadnieniem ich stosowania jest fakt, że mięsień wypieracz pęcherza jest częściowo poddany kontroli układu parasympatycznego i cholinergicznego. Jeszcze do niedawna na etykietach tych leków można było przeczytać, iż są one przeciwwskazane u chorych z BPH. Odnosiło się to jednak do leków starszej generacji (takich jak np. oksybutynina). Obecnie dysponujemy już wynikami dobrze zaplanowanych badań klinicznych co do zastosowania leków antycholinergicznych nowszych generacji u mężczyzn w starszym wieku z objawami ze strony dolnych dróg moczowych. Na ogół leki te były stosowane po leczeniu α-blokerami, jeśli nie przyniosło ono poprawy, rzadziej w monoterapii. Tolterodyna o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo istotnie zmniejszała zarówno nasilenie częstomoczu, jak i nokturii [28, 29]. Obserwowano również zmniejszenie nasilenia parć naglących i nietrzymania moczu z parcia, a liczba incydentów ostrego zatrzymania moczu nie odbiegała od tej notowanej w populacji ogólnej [30].

Podobne wyniki obserwowano dla monoterapii solifenacyną [31]. Te prawidłowo przeprowadzone badania kliniczne (poziom wiarygodności danych - 1), włączające także chorych z potwierdzoną urodynamicznie przeszkodą podpęcherzową, udowodniły, iż przynajmniej w krótkich i średnich okresach obserwacji leki te nie powodują nadmiernego ryzyka znacznego zwiększenia objętości moczu zalegającego po mikcji czy ostrego zatrzymania moczu pod warunkiem, że nie będą stosowane u chorych z zaleganiem moczu. Dalsze badania nad zastosowaniem leków antycholinergicznych u chorych z LUTS przeprowadzono stosując terapię skojarzoną z α-blokerem (patrz: dalszy ciąg artykułu - PU nr 4 /2011).

Brak jest jednak długotrwałych badań dotyczących skuteczności leków antymuskarynowych u chorych z LUTS, dlatego muszą być one stosowane z rozwagą przy częstym monitorowaniu IPSS i zalegania moczu po mikcji.

Leki antycholinergiczne u chorych z LUTS związanych z BPH stosuje się najczęściej, kiedy leki z grupy α-blokerów poprawiają objawy związane z fazą wydalania moczu, a są nieskuteczne, aby poprawić objawy w fazie jego gromadzenia.

Dokończenie w następnym numerze

prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

prof. dr hab. n. med. Marek Sosnowski
Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

prof. dr hab. n. med. Romuald Zdrojowy
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

dr hab. n. med. Marcin Słojewski
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie

dr hab. n. med. Piotr Radziszewski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

dr hab. n. med. Piotr Chłosta, prof. nadzw., FEBU
Oddział Urologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach

dr hab. n. med. Tomasz Drewa, FEBU
Katedra Biologii Medycznej, Zakład Inżynierii Tkankowej, Collegium
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

dr n. med. Tomasz Borkowski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

PIŚMIENNICTWO

1. Roehrborn CG: Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia BPH). Med Clin N Am 2011; 95: 87-100.
2. Cruz F, Desgrandchamps F: New concepts and pathophysiology of lower urinary tract symptoms in men. Eur Urol 2010; Suppl 9: 472-476.
3. Neal DE, Ramsden PD, Sharples L, et al.: Outcome of elective prostatectomy. BMJ 1989; 299: 762-767.
4. Thomas AW, Cannon A, Bartlett E, et al.: The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urodynamic follow-up of transurethral resection of prostate for bladder outlet obstruction. J Urol 2005; 174: 1887-1891.
5. Oelke M, Baard J, Wijkstra H, et al.: Age and bladder obstruction are independently associated with detrusor overactivity in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008; 54: 419-426.
6. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, et al.: Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 2006; Suppl 6: 1306-1314.
7. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al.: The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Am J Obstet Gynec 2002; 187: 116-126.
8. Rhodes T, Girman CJ, Jacobson SJ, et al.: Longitudinal measures of prostate volume in a community-based sample: 3.5 year follow-up in the Olmsted county study of health status and urinary symptoms among men. J Urol 1995; 153(Suppl) Abstr 291.
9. Roehrborn CG, McConnell J, Bonilla J, et al.: Sum prostate antigen is a strong predictor of future prostate growth in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2000; 163: 13-20.
10. Roehrborn CG, Boyle P, Gould AL, et al.: Serum-prostate specific antigen as a predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 1999; 53: 581-589.
11. Roehrborn CG: Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH). Med Clin N Am 2011; 95: 87-100.
12. Roehrborn CG: The utility of serum PSA in the management of men with benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res 2008; 20(Suppl 3): 19-26.
13. Haidinger G, Madersbacher S, Waldhoer T, et al.: The prevalence of lower urinary tract symptoms in Austrian males and associations with sociodemographic variables. Eur J Epid 1999; 15: 717-722.
14. Verhamme KMC, Dieleman JP, Bleumink GS, et al.: Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care-the Triumph project. Eur Urol 2002; 42: 323-328.
15. Boyle P, Gu Fang Liu, Jacobsen S, et al.: Epidemiology and natural history. In proceeding of 5th International Consultation on benign prostatic hyperplasia (BPH) Paris 2000. Edit. by C. Chatelain, L. Denis, K.T. Foo, S. Khoury, J Mc Connell. Str. 17-68.
16. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel GC, et al.: Urinary retention in patients with BPH treated with finasteride or placebo over 4 years. Characterisation of patients and ultimate outcomes. The PLESS Study Group. Eur Urol 2000; 37: 528-536.
17. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ. et al.: Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997; 158: 481-487.
18. Corica FA, Jacobsen SJ, King BF, et al.: Prostatic central zone volume, lower urinary tract symptom severity and peak urinary flow rates in community dwelling men. J Urol 1999; 161: 831-834.
19. Clifford GM, Logie J, Farmer RDT: How do symptoms indicative of BPH progress in real life practice? The UK experience. Eur Urol 2000; 38(Suppl 1): 48-53.
20. Cathcart P, et al.: Eur Urol 2006, abstr. 543.
21. Sarma AV, Jacobson DJ, McGreeME, et al.: A population based study of incidence and treatment of benign prostatic hyperplasia among residents of Olmstead County, Minnesota: 1987 to 1997. J Urol 2005; 173: 2048-2053.
22. Dorsam J, Altwein J: 5 alpha-reductase inhibitor treatment of prostatic diseases: background and practical implications. Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 130-136.
23. Issa MM, Runken MCh, Grogg AL, et al.: A large retrospective analysis of acute urinary retention and prostate-related surgery in BPH patients treated with 5-alpha reductase inhibitors: Dutasteride versus Finasteryde. Am J Manag Care 2007; 13: 10-16.
24. Fenter TC, Davis EA, Shah MB, et al.: Dutasteride vs Finasteryde: Assessement of differences in acute urinary retention rates and surgical risk outcomes in an elderly population aged >65 years. Am J Manag Care 2008; 14: 154-159.
25. Nickel JC: Comparison of clinical trials with finasteryde and dutasteride. Reviews in Urology 2004; 6(Suppl 9): 31-39.
26. AUA Practice Guidelines Committee. AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations. J Urol 2003; 170: 530-547.
27. Chapple Ch: Overview of evidence for contemporary management of lower urinary tract symptoms presumed due to benign prostatic hyperplasia in males. Eur Urol 2010; Suppl 9: 482-485.
28. Kaplan SA, Roehrborn CG, Dmochowski R, et al.: Tolterodine extended release improves overactive bladder symptoms in men with overactive bladder and nocturia. Urology 2006; 68: 328-332.
29. Roehrborn CG, Abrams P, Rovner ES, et al.: Efficacy and tolerability of tolterodine extended-relaese in men with overactive bladder and urgency incontinence. BJU Int 2006; 97: 1003-1006.
30. Abrams P, Kaplan S, DeKonig HJ, et al.: Safety and torelability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in men with baladder outlet obstruction. J Urol 2006; 175: 999-1004.
31. Masumori N, Tsukamoto T, Yanase M, et al.: The add-on effect of solifenacin for patients with remaining overactive bladder after treatment with tamsulosin for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Adv Urol 2010; 250-251.
32. Debruyne FM, Jardin A, Colloi D, et al.: Sustained-release alfuzosin, finasteryde and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1998; 34: 169-175.
33. Lepor H, Williford WO, Barry MJ, et al.: The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Group. N Engl N Med 1996; 335: 533-539.
34. Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, et al.: Prospective European Doxazosin and Combination Therapy Study Investigators. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination therapy (PREDICT) trial. Urology 2003; 61: 119-126.
35. Bautista OM, Kusek JW, Nyberg LM, et al.: Study design of the Medical Therapy Prostatic Symptoms (MTOPS) trial. Contemp Clin Trials 2003; 24: 224-243.
36. Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG, et al.: Combination therapy with doxazosin and finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with lower urinary tract symptoms and a baseline total prostate volume 25 ml or greater J Urol 2006; 175: 217-220.
37. Marberger M: The MTOPS Study: New findings, new insight and clinical implications for the management of BPH. Eur Urol Suppl 2006; 5: 628-633.
38. McConnell JD, Roehrborn CG,Bautista OM, et al.: The long-term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387-2398.
39. Crawford ED, Wilson SS, McConnell JD, et al.: Baseline factors as predictors of clinical progression of benign prostatic hyperplasia in men treated with placebo. J Urol 2006; 175: 1422-1427.
40. Kaplan SA, Roehrborn CE, McConnel JD, et al.: Baseline symptoms uroflow, uroflow and post-voiding residual urine as predictors of BPH clinical progression in the medically treated arms of MTOPS trial. J Urol 2003; 169 (Suppl) Abstr 1289.
41. Siami P, Roehrborn C, Barkin J, et al.: Combination therapy with Avodart and tamsulosin in men with moderate-to-severe BPH: the CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) trial rationale and study design. Contemp Clin Trials 2007; 28: 770-779.
42. Roehborn CT, Siami P, Barkin J, et al.: The effect of dutasteride, tamsulosin, and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with prostatic enlargement: Two years results from the Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) study. J Urol 2008; 179: 616-621.
43. Roehrborn CT, Siami P, Barkin J, et al.: The effect of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-years results from CombAT study. Eur Urol 2010; 57: 123-131.
44. Baldwin KC, Ginsberg PC, Roehrborn C, et al.: Discontinuation of alpha-blockade after initial treatment with finasteride and doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and clinical evidence of benign prostatic hyperplasia. Urology 2000; 58: 203-208.
45. Barkin J, Giumaraes M, Jacobi G, et al.: Alpha-blocker therapy can be withdrawen in the majority of men following initial combination therapy with dual 5α-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol 2003; 44: 461-466.
46. Roehrborn C, Heaton JPW: Medical management for BPH: The role of combination therapy. Eur Urol 2006; Suppl 5: 716-721.
47. Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, et al.: Tolterodine i tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder. JAMA 2006; 296(19): 2319-2328.
48. Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, et al.: European Association of Urology guidelines, 2010 ed. Guidelines on conservative treatment of non-neurogenic male LUTS, s. 29-36.
49. Roehrborn CG, Kaplan SA, Jones JS, et al.: Tolterodine extended release with or without tamsulosin in men with lower urinary tract symptoms including overactive bladder symptoms: effects of prostate size. Eur Urol 2009; 55: 472-479.
50. Herschorn S, Jones JS, Oelke M, et al.: Efficacy and tolerability of fesoterodine in men with overactive bladder: a pooled analysis of 2 phase III studies. Urology 2010; 75: 1149-1155.
51. Kaplan SA, McCammon K, Fincher R, et al.: Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to alpha-blocker treated men with residual urgency and frequency. J Urol 2009; 182: 2825-2830.
52. Chung DE, Kaplan SA: Current role for combination therapy in male LUTS. Arch Esp Urol 2010; 63: 323-332.
53. Kaplan SA, Walmsley K, Te AE: Tolterodine extended realease attenuates lower urinary tract syndromes in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174: 2273-2275.
54. Buchara A, Romano S, Casabe A, et al.: Comparative efficacy assessement of tamsulosin vs. Tamsulosin plus tadalafil in the treatment of LUTS/BPH. Pilot study J Sex Med 2008; 5(9): 2170-2178.
55. Tykarski A., Borkowski A., Filipiak K.J. i wsp.: Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjenta z towarzyszącym łagodnym rozrostem stercza. Punkt widzenia hipertensjologa i urologa. Nadciśnienie Tętnicze 2009; 13(5): 1-8.
56. Roehrborn CG: Clinical management of lower urinary tract symptoms with combined medical therapy. BJU International 2008; 102(Suppl 2): 13-17.