Przyswajanie C11 choliny w pozytronowej tomografiiemisyjnej we wstępnym rozpoznaniu raka stercza: zależność od poziomu PSA, stadium zaawansowania i terapii antyandrogenowej

C11 Choline uptake with PET/CT for the initial diagnosis of prostate cancer: relation to PSA levels, tumor stage and anti-androgenic therapy.

Wstęp: Oceniono zależność maksymalnej standaryzowanej wartości przyswajania (SUVmax) choliny znakowanej węglem aktywnym (C11 choliny) w gruczole krokowym w zależności od złośliwości guza, poziomu PSA, skali Gleasona, stadium zaawansowania klinicznego guza i terapii antyandrogenowej.

Materiał i metoda: Badanie przeprowadzono na grupie 25 pacjentów, u których wykonano TRUS + BGI stercza, stwierdzając raka, a następnie rozpoczęto leczenie. U 19 pacjentów w wieku od 53 do 73 lat wykonano radykalną prostatektomię z limfadenektomią (grupa A), a w grupie 6 pacjentów w wieku od 47 do 75 lat wdrożono terapię antyandrogenową (bicalutamid 150 mg/dziennie) (grupa B). Obie grupy pacjentów miesiąc przed rozpoczęciem leczenia zostały poddane badaniu PET z użyciem C11 choliny. W grupie A wykonano sekstansową analizę histopatologiczną preparatu operacyjnego, oce-niając TNM i stopień w skali Gleasona. W grupie B stercz oceniono w badaniu PET po 4 miesiącach leczenia.

C11 cholina była syntezowana zgodnie z obowiązującymi procedurami. Pacjenci pozostawali na czczo 6 godzin przed badaniem. Wyniki badań były oceniane przez lekarza medycyny nuklearnej, który nie analizował wyników badań histopatologicznych. Anatomiczna lokalizacja wychwytu C11 choliny była oceniana w PET w tak zwanych regionach zainteresowania (sekstansach), w liczbie 114, w szczycie, środku i podstawie obu płatów stercza, gdzie mierzono SUVmax, a następnie wyniki zostały opracowane statystycznie.

Wyniki: W grupie A poziom PSA w trakcie badania PET wynosił 11,9 (±8,1 ng/ml), ocena Gleasona 7 (od 5 do 9). Rak stercza został potwierdzony histologicznie u wszystkich pacjentów, a w analizie sekstansów obecność raka potwierdzono w 59% (67 sekstansów), nie znajdując ognisk w pozostałych 41% (47 sekstansów). Poziom odcięcia SUVmax w celu różnicowania zmiany łagodnej od złośliwej oszacowano na poziomie 2,5 i w grupie z potwierdzonym histologicznie rakiem był manifestowany na poziomie wyższym od 2,5 w 72% sekstansów, a w grupie bez histologicznego potwierdzenia obecności raka u 43% (20 sekstansów) nie stwierdzono znamiennego wychwytu C11 choliny. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej korelacji pomiędzy SUVmax C 11 choliny a PSA, oceną Gleasona i stadium guza. Nie było statystycznie znamiennej różnicy w SUVmax C11 choliny pomiędzy pacjentami z PSA mniejszym lub większym od 10 ng/ml oraz oceną Gleasona większą lub mniejszą od 7.

W grupie B PSA wyniosło w trakcie drugiego PET 2,7 (± 1,1 ng/ml), co było statystycznie znamiennym spadkiem w porównaniu do wartości wyjściowych 12,4 ng/ml (± 5,1 ng/ml), ocena Gleasona wynosiła 6 (5-7). W całej grupie nastąpił statystycznie znamienny spadek wartości SUVmax po terapii hormonalnej, jednocześnie nie stwierdzono znamiennej relacji pomiędzy długością terapii bicalutamidem a wychwytem C11 choliny.

Dyskusja: Analiza innych publikowanych grup pacjentów badanych PET z użyciem C11 choliny wykazała, że SUVmax z punktem odcięcia 3,3 daje najlepsze różnicowanie z łagodnego rozrostu i raka stercza. Stwierdzono, że ogniskowy wychwyt C11 choliny jest częściej spotykany w raku stercza, a rozsiany wychwyt w łagodnych chorobach i w trakcie terapii antyandrogenowej.

Nie stwierdzono na podstawie analizy statystycznie znamiennych różnic w SUVmax C11 choliny w zależności od PSA, oceny Gleasona i stopnia zaawansowania klinicznego choroby. W grupie B stwierdzono znamienną redukcję w SUVmax C11 choliny po 4-miesięcznej terapii bicalutamidem, co wskazuje, że skuteczność leczenia hormonalnego koreluje ze spadkiem wychwytu C11 choliny oraz innych znaczników, jak F18 fluorodezoxyglukozyiF18 fluorothymidyny. Terapia antyandrogenowa powoduje obniżenie progu mechanizmu genowego wpływającego na metabolizm lipidów, co redukuje aktywny transport choliny i aktywność kinazy cholinowej, a ten mechanizm występuje w trakcie kuracji bicalutamidem, jakkolwiek korelacja wychwytu choliny i cyklu komórkowego jest niepewna.

Konsekwencje dla leczenia klinicznego

• PET z użyciem C11 choliny nie jest narzędziem pierwszego rzutu w diagnostyce raka stercza.
• Jeśli PET jest wykonywane jako metoda oceny przedoperacyjnego zaawansowania klinicznego raka stercza, nie należy stosować neoadjuwantowej hormonoterapii, gdyż wpływa ona na hamowanie akumulacji C11 choliny w sterczu, kościach i węzłach chłonnych.
• PET z użyciem C11 choliny jest narzędziem w monitoringu skuteczności terapii hormonalnej raka stercza w połączeniu z oznaczaniem PSA. Pozwala zróżnicować wznowę miejscową od uogólnionej.
• Jest zgoda pomiędzy kilkoma ośrodkami co do przydatności PET z użyciem C11 choliny do wykrywania nawrotu raka po radykalnej prostatektomii u pacjentów z biochemiczną wznową, natomiast kontrowersje istnieją co do rozpoznawania raka jako zmiany pierwotnej.
• PET z użyciem znakowanej węglem aktywnym choliny nie jest narzędziem do diagnostyki oraz oceny zaawansowania miejscowego raka stercza, natomiast jest użyteczny w monitoringu skuteczności hormonoterapii.

Oprac. dr n. med. Włodzimierz Klima
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie

Możliwości kontroli spontanicznych, rytmicznych skurczów mięśniówki wypieracza przez produkty cyklooksygenazy uwalniane przez komórki śródmiąższowe Cajala

Potential for Control of Detrusor Smooth Muscle Spontaneous Rhythmic Contraction by Cyclooxygenase Products Released by Interstitial Cells of Cajal

Komórki śródmiąższowe Cajala (ICC - Interstitial Cells of Cajal) zostały zidentyfikowanejakokomórkirozrusznikowewobrębiegórnychdróg moczowych i cewki moczowej. Mimo to rola ICC w pęcherzu moczowym nadal pozostaje niejasna.

Autorzy pracy poddali ocenie hipotezę, iż komórki śródmiąższowe Cajala wykazują ekspresję cyklooksygenazy (COX), a zatem produkty COX - prostaglandyny (PGs) są przyczyną spontanicznych, rytmicznych skurczów (SRC - Spontaneous Rhythmic Contraction) izolowanych skrawków ściany pęcherza moczowego (pozbawionego urotelium) królików. Podczas eksperymentu oceniano aktywność motoryczną mięśniówki pęcherza w różnych protokołach doświadczalnych. Autorzy obserwowali zniesienie spontanicz-nej, rytmicznej aktywności skurczowej mięśniówki w reakcji na podaż nieselektywnych inhibitorów COX w dawce 10 µM (indometacyna oraz ibuprofen). Ponadto SRC była hamowana (w zależności od dawki) przez selektywne inhibitory COX-1 (SC-560 i FR-122047) i COX-2 (NS-398 i LM-1685). Również selektywny antagonista receptorów dla prostaglandyny PGE2 (SC-51089) oraz selektywni antagoniści receptora dla tromboksanu (ICI-192,625 i SQ-29,548) wykazywali wpływ hamujący na aktywność skurczową mięśniówki pęcherza. Natomiast częściowy ago-antagonista receptora dla prostaglandyny PGF2Α (AL-8810) zmniejszał SRC o ok. 50%. Maksymalny stopień zahamowania SRC wykazywały: SC-51089 (ok. 90%), inhibitory COX (80-85%) i antagoniści receptora dla tromboksanu (ok. 70%). W obecności ibuprofenu (hamującego SRC) podaż prosta-glandyn PGE2 i PGF2Α, sulprostonu, misoprostolu oraz U-46619 (tromboksano-mimetyk) indukowała rytmiczne skurcze mięśniówki naśladujące SRC. Fluorescencyjna analiza immunohistochemiczna (FIHC - Fluorescence Immunohistochemistry) z pomocą konfokalnej, skaningowej mikroskopii laserowej wykazała występowanie antygenów c-Kit i wimentyny w obrębie komórek śródmiąższowych Cajala otaczających skupiska włókien mięśniówki gładkiej wypieracza pęcherza moczowego, dobitnie wskazując na wszechobecność komórek ICC w pęcherzu moczowym królików. Ponadto wykazano współwystępowanie w obrębie komórek ICC izoform COX (COX-1 i COX-2) i antygenów wimentyny, co potwierdza hipotezę, że ICC są komórkami dominującymi w króliczym pęcherzu moczowym, wykazującymi ekspresję obu izoform COX (COX-1 i COX-2).

Wyniki eksperymentu wskazują, iż komórki śródmiąższowe Cajala są ważnym celem działania prostaglandyn i w konsekwencji pełnią istotną rolę w regulacji aktywności skurczowej mięśniówki wypieracza pęcherza moczowego (w tym SRC). Ponadto autorzy zwracają uwagę na konieczność podjęcia dodatkowych badań dotyczących SRC zależnej od prostaglandyn, których obserwacje i wyniki prawdopodobnie stworzą możliwość wprowadzenia nowych metod terapeutycznych schorzeń prowadzących do rozwoju nadaktywnego pęcherza moczowego (OAB - overactive bladder).

Komentarz tłumacza

Powszechnie wiadomo, że komórki śródmiąższowe Cajala pełnią ważną rolę w regulacji motoryki jelitowej, co potwierdza wiele badań. Częstość skurczów oraz kurczliwość ściany jelita cienkiego i okrężnicy są następstwem miejscowej aktywności rozrusznikowej błony mięśniowej, generowanej przez komórki ICC. ICC zlokalizowane są głównie na granicy warstwy okrężnej i podłużnej mięśniówki (tzw. śródmięśniówkowe ICC), ale ich skupiska obserwuje się również w obrębie splotów Auerbacha i Meissnera oraz głębokich splotów mięśniówkowych. Komórki ICC charakteryzuje duża zawartość mitochondriów, wysoki metabolizm komórkowy i aktywny transport błonowy. Komórki ICC generują podstawowy rytm elektryczny błony mięśniowej (BER - basic electrical rhtyhm), zwany również falami wolnymi, i kontrolują aktywność skurczową jelit. W świetle danych z literatury wydaje się, że optymalną metodą pomiaru zawartości ICC jest immunohistochemiczna ocena ekspresji receptora enzymu kinazy tyrozynowej (c-Kit) na powierzchni komórek. Receptor ten, uczestniczący w mechanizmach proliferacji i dojrzewania komórek, jest uważany za swoisty marker ICC. Dotychczasowe obserwacje wykazały, że blokada antygenu c-Kit wiąże się z utratą przez komórki ICC zdolności generacji BER i ich zmianą w typowe komórki mięśniowe. Ponadto wyniki wielu badań prowadzonych in vivo wskazują jednoznacznie na współistnienie niskiej aktywności c-Kit w ścianie jelita z zaburzeniami motoryki jelitowej.

Powyższe fakty zachęcają do podjęcia badań mających na celu wyja-śnienie roli komórek śródmiąższowych Cajala w fizjologiidolnychdróg moczowych, jak również ich udziału w patogenezie schorzeń czynnościowych dolnych dróg moczowych (w tym OAB).

Oprac. lek. med. Kajetan Juszczak
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie

Kompleksowa prospektywna porównawcza analiza wyników otwartej załonowej a laparoskopowej radykalnej prostatektomii, przeprowadzona w latach 2003-2005

Comprehensive prospective comparative analysis of outcomes between open and laparoscopic radical prostatectomy conducted in 2003 to 2005

Autorzy pracy porównali w sposób nierandomizowany i prospektywny wyniki leczenia raka gruczołu krokowego dwiema metodami: laparoskopową i otwartą załonową prostatektomią (EBM: IIa). Badanie to pozwoliło na porównanie podstawowych wskaźników, takich jak radykalność onkologiczna, funkcje oddawania moczu i funkcje seksualne. Porównano także wtórne wskaźniki, jak: liczba dni hospitalizacji, ilość przetoczonej krwi oraz występowanie wczesnych powikłań chirurgicznych. Zdaniem autorów można obecnie ocenić nadzieje pokładane przed kilku laty w nowych technikach operacyjnych.

Porównano grupę 612 chorych operowanych laparoskopowo z grupą 818 chorych operowanych metodą klasyczną z dostępu załonowego w latach 2003-2005. U wszystkich chorych zdiagnozowano klinicz-nie zlokalizowanego raka stercza (T1c-T3a). Przedoperacyjna ocena TNM, technika operacyjna (dwa dwuosobowe zespoły operacyjne), ocena materiału histologicznego i ocena pozabiegowej jakości życia były u wszystkich chorych jednakowe. Wynik zabiegu oceniano na podstawie wypełnianego przez chorego kwestionariusza.

Częstość dodatnich marginesów (11%) i brak wznowy biochemicznej (średnia obserwacja pozabiegowa to 18 miesięcy) były porównywal-ne w grupie laparoskopowej i załonowej radykalnej prostatektomii (HR 0,99 dla laparoskopowej w porównaniu z załonową radykalną prostatektomią, p=0,9). Nie stwierdzono znamiennych różnic między rodzajem zabiegu a czasem potrzebnym do odzyskania sprawności seksualnej (HR 1,04 dla laparoskopowej w porównaniu z załonową radykalną prostatektomią; 95% CI od 0,74 do 1,46; p=0,8). Chorzy, u których wykonano laparoskopową prostatektomię radykalną, mieli większe problemy z trzymaniem moczu w porównaniu do chorych leczonych załonową prostatektomią radykalną (HR 0,56 dla laparoskopowej w porównaniu z załonową prostatektomią rady-kalna; 95% CI od 0,44 do 0,70; p< 0,0005). Laparoskopowa prostatektomia radykalna była związana z mniejszą utratą krwi (średnio 315 ± 186 ml do 1,267 ± 660 ml) i mniejszą częstością przetoczeń krwi (3%-49%). Nie stwierdzono znamiennych różnic w ilości powikłań pozabiegowych, tj. sercowo-naczyniowych, zatorowo-zakrzepowych i ze strony dróg moczowych. Częstość wizyt w oddziałach ratunkowych i ponowne przyjęcia do szpitala w okresie do 30 dni od zabiegu były wyższe w grupie laparoskopowej prostatektomii radykalnej (odpowiednio 15% do 11% i 4,6% do 1,2% w ocenie retrospektywnej).

Autorzy stwierdzają na podstawie porównania laparoskopowej i za-łonowej prostatektomii radykalnej, że obie procedury mają podobną wydolność onkologiczną. Laparoskopowa prostatektomia radykalna związana jest z mniejszą utratą krwi i mniejszą częstością przetoczeń, ale też z wyższą częstością wizyt pozabiegowych i ponownym przyjęciem do szpitala w trybie doraźnym. Załonowa prostatektomia radykalna jest podobna do laparoskopowej jeśli chodzi o powrót sprawności seksualnej, lecz przewyższa laparoskopię jeśli chodzi o częstość pozabiegowego trzymania moczu.

Stosowane skróty: HR - Hazard Ratio, CI - ConfidenceInterval, EBM - Evidence Based Medicine.

Oprac. dr n. med. Tomasz Drewniak
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie

Chirurgia nerkooszczędna przy użyciu bipolarnego urządzenia resekcyjnego (HABIB 4X)

Nephron Sparing Surgery Using a Bipolar Radio Frequency Resection Device

Szybki rozwój diagnostyki obrazowej doprowadził do dużego wzro-stu liczby wykrywanych zmian guzowatych nerek, co umożliwiło urologom poszukiwanie alternatywnych, a zarazem mniej inwazyjnych form terapii, takich jak: OPN (Open Partial Nephrectomy), LPN (Laparoscopic Partial Nephrectomy), przezskórnej lub laparoskopowej krioablacji (RFA - Radio Frequency Ablation) i terapii HIFU (High Intensity Focused Ultrasound).

Celem pracy była ocena użyteczności i skuteczności metody termo-ablacyjnej (HABIB 4X) jako metody wspomagającej podczas resekcji guzów w czasie zabiegów nerkooszczędnych na podstawie prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego. Przy zastoso-waniu urządzenia HABIB 4X wytwarzano skoagulowane strefy wokół guza, a następnie wycinano guz skalpelem.

Materiał badawczy stanowiło 90 chorych z guzem nerki, którzy zostali zakwalifikowanidoNSS(Nephron Sparing Surgery). Wszystkich chorych losowo przydzielono do dwóch grup: I - NSS z termoablacją HABIB 4X (n=45), II - standardowa NSS bez termoablacji HABIB 4X (n=45). Analizy porównawczej dokonano na podstawie oceny po-ziomu kreatyniny (przedoperacyjny i po stabilizacji w okresie 7 dni), hematokrytu (przed zabiegiem i 24 godz. po zabiegu), śródoperacyjnej utraty krwi, śród- i pooperacyjnych powikłań oraz konieczności reoperacji.

Odpowiednio dla grupy I i II średnia wielkość operowanych guzów wynosiła 3,31 i 3,13 cm (p=0,49), średnia utrata krwi 133,2 i 417,2 ml (p<0,001), średni czas zabiegu 83,5 i 97,2 min (p=0,012). U 10 pacjen-tów z grupy II czasowo zaklemowano szypułę naczyniową, podczas gdy wszyscy pacjenci z grupy I nie wymagali tego manewru. Dodatnie marginesy pooperacyjne stwierdzono u 1 chorego (2,2%) w grupie I i u 2 (4,4%) w grupie II. Powikłania pooperacyjne stwierdzono u 1 chorego z grupy I (przetoka moczowa). Natomiast w grupie II u 2 chorych stwierdzono przetoki moczowe, 4 chorych wymagało transfuzji krwi, u 2 chorych doszło do uszkodzenia moczowodu, u 2 wystąpiły powikłania zakrzepowo-zatorowe, a w 1 przy-padku nastąpił zgon.

Autorzy pracy przedstawili, iż w porównaniu ze standardową chirurgią nerkooszczędną największą zaletą metody termoablacyjnej HABIB 4X, jako procedury pomocniczej podczas zabiegów nerkooszczędnych jest śródzabiegowe ograniczenie krwawienia i w konsekwencji zmniejszenie stopnia utraty krwi, a także skrócenie czasu zabiegu NSS i zmniejszenie liczby powikłań pooperacyjnych. Ponadto wskazują na celowość oceny użyteczności i skuteczności termoablacji HABIB 4X podczas zabiegów NSS guzów w obrębie wnęki nerki, jak również podczas zabiegów NSS wykonywanych na drodze laparoskopowej.

Oprac. lek. med. Maciej Rzepecki
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie

Komentarz

W naszym oddziale wykonano 10 zabiegów opisywaną w artykule techniką. W 5 przypadkach wykonano klasyczną termoresekcję guza. Czas resekcji był średnio 2-krotnie dłuższy niż w analogicznych zabiegach wykonywanych metodą klasyczną. U 3 z 5 pacjentów stwierdzono przetoki moczowe utrzymujące się do 3 tygodni. U pozostałych 5 chorych zmodyfikowanometodęwykonującklasycznyzabiegnerkooszczędny skalpelem z zamknięciem szypuły, a następnie rezygnując z wykonywania podkłuć - zastosowano urządzenie HABIB 4X, uzyskując pełną hemostazę. Przebieg pooperacyjny operowanych w ten sposób chorych był niepowikłany. Obecnie tak niewielki materiał nie pozwala wyciągać wniosków, jednak w dalszej pracy będziemy stosować opisywaną modyfikację.

dr hab. n. med. Marek Wyczółkowski
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie