Leki z grupy antagonistów receptorów a-adrenergicznych zostały zastosowane do leczenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS - lower urinary tract symptoms) w przebiegu łagodnego rozrostu stercza (BPH - benign prostatic hyperplasia) po raz pierwszy przed 30 laty przez Caine'a i wsp. Od ponad 10 lat stanowią podstawow ą metodę leczenia zespołu LUTS/BPH. Wprowadzenie na rynek wielu skutecznych preparatów spowodowało, że liczba chorych na BPH leczonych zachowawczo przekroczyła 10-krotnie liczbę poddanych terapii zabiegowej.

Antagoniści receptorów a-adrenergicznych wywołują efekt terapeutyczny poprzez blokowanie receptorów a1-adrenergicznych, stale wzbudzanych przez noradrenalinę. Efektem jest spadek napięcia włókien mięśni gładkich w obrębie zrębu i torebki stercza oraz okolicy szyi pęcherza moczowego. Na końcowy efekt terapeutyczny wpływa również aktywacja mechanizmów w obrębie rdzenia kręgowego i pęcherza moczowego. Należy zaznaczyć, że efekt leczniczy nie oddziałuje negatywnie na stopień kurczliwości mięśnia wypieracza pęcherza moczowego.

Receptory a-adrenergiczne to niejednorodny zbiór złożony z receptorów a1 i a2. Za swoiste dla gruczołu krokowego uznaje się receptory z grupy a1 podtyp A (a1A). Blokada receptorów tej podgrupy odpowiada m.in. za zniesienie komponentu dynamicznego przeszkody podpęcherzowej (BOO - bladder outlet obstruction) będącej następstwem skurczu mięśni gładkich w obrębie szyi pęcherza i zrębu gruczołu krokowego. Leki z grupy antagonistów receptorów a-adrenergicznych różnią się selektywnością wobec receptorów poszczególnych podtypów. Początkowo do leczenia chorych z LUTS wywołanymi przez BPH (LUTS/BPH) wprowadzono leki z grupy a-adrenolityków chinazolinowych (terazosyna, alfuzosyna, doksazosyna). Lekiem wprowadzonym póYniej i stosowanym dotychczas najczęściej jest tamsulozyna. Inna struktura chemiczna leku wiąże się z odmiennymi właściwościami farmakologicznymi, przede wszystkim w odniesieniu do większego powinowactwa do podtypów receptorów a1A i a1D i niską zdolnością wiązania receptorów a1B, których blokada jest odpowiedzialna za objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych leczonych antagonistami receptorów a-adrenergicznych. Potwierdzona skuteczność tamsulozyny w leczeniu LUTS/BPH znalazła zastosowanie także do leczenia LUTS o innej etiologii.

Skuteczność leczenia tamsulozyną

W licznych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolną grupą placebo przeprowadzonych dotychczas wykazano dużą, porównywalną skuteczność terapeutyczną dostępnych na rynku leków z grupy antagonistów receptorów a1-adrenergicznych. Wszystkie stosowane leki zmniejszają o 30-45% nasilenie LUTS mierzone w skali I-PSS (International Prostate Symptom Score) w odniesieniu do wartości wyjściowych (przed rozpoczęciem leczenia). W odniesieniu do parametrów przepływu cewkowego moczu obserwowano poprawę przepływu maksymalnego (Qmax) o 15-30%, jak również zmniejszenie objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji. Innym mierzalnym efektem działania tamsulozyny jest zmniejszenie oporu w sterczowym odcinku cewki moczowej, które jest efektem obni- żenia ciśnienia wywieranego przez mięsień wypieracz podczas Qmax. Wymienione wyniki potwierdzone zostały w metaanalizie przeprowadzonej przez Djavana i Marbergera.

Leki z grupy antagonistów receptorów a-adrenergicznych łagodzą przede wszystkim objawy związane z fazą wypełniania (parcia naglące, częstomocz dzienny i nocny), które są najbardziej uciążliwe dla pacjenta. Skuteczność terapeutyczna tamsulozyny stosowanej w przypadku zespołu LUTS/BPH potwierdzono w badaniach porównujących bezpośrednio preparaty z grupy alfa-blokerów. W dwóch próbach oceniano skuteczność tamsulozyny w dziennej dawce terapeutycznej 0,4 mg oraz alfuzosyny stosowanej w dawce 2,5 mg (3 razy dziennie) lub 10 mg (1 raz dziennie). Wyniki były podobne dla obu leków. Zmniejszenie nasilenia LUTS uzyskano u 35-40% badanej populacji, natomiast zwiększenie Qmax o 16-26%. Wyniki badanych parametrów oceniano w stosunku do wartości wyjściowych. W innym badaniu porównano efektywność tamsulozyny w dawce 0,4 mg/dobę (1002 chorych) z terazosyną w dawce 5 mg/dobę (981 chorych) w czasie leczenia trwającego 8 tygodni. W okresie pierwszych dwóch tygodni terazosynę podawano w dawkach wzrastających począwszy od 1 mg do dawki terapeutycznej, natomiast tamsulozynę od pierwszego dnia badania podawano w dawce docelowej. Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy skuteczności obu preparatów w zmniejszeniu nasilenia LUTS po 19 dniach leczenia. Natomiast znaczące różnice na korzyść tamsulozyny wykazała analiza wyników obejmująca okres pomiędzy 4 i 19 dniem leczenia. Różnica wynikała z początkowego etapowego dawkowania terazosyny, co opóYniło w czasie osiągnięcie maksymalnego efektu terapeutycznego. Stosowanie dawki wzrastającej dyktowane było dążeniem do minimalizacji efektu hipotensyjnego terazosyny i adaptacji układu sercowo-naczyniowego.

W odniesieniu do AUR w następstwie BPH wykazano w szeregu badań klinicznych, że podawanie antagonistów receptorów alfa-adrenergicznych (terazosyna, alfuzosyna lub tamsulozyna) w okresie kilku dni przed planowanym usunięciem cewnika prowadziło do zwiększenia częstości spontanicznego oddawania moczu bez cewnika moczowego. Lucas i wsp. objęli badaniem randomizowanym z grupą kontrolną placebo 141 chorych z LUTS/BPH. Stosowano tamsulozynę (0,4 mg/dobę) lub placebo przez 3-7 dni przed usunięciem cewnika wprowadzonego po epizodzie AUR. Bez cewnika pozostała statystycznie większa liczba chorych (51%), którzy otrzymywali tamsulozynę niż chorych otrzymuj ących placebo (30%).

Stres i ból w czasie operacji może być przyczyną znacznego pobudzenia współczulnej części układu nerwowego, w wyniku którego dochodzi do utrudnienia odpływu moczu z pęcherza, co z kolei - wraz z zahamowanym odruchem mikcji na skutek zastosowanego znieczulenia przewodowego oraz zmniejszeniem skurczu mięśnia wypieracza w wyniku aktywacji przywspółczulnej - może prowadzić do zatrzymania moczu. Leki z grupy alfa-blokerów mogą przeciwdziałać wspomnianym reakcjom i minimalizować ryzyko wystąpienia zatrzymania moczu po operacji. Avdoshin i wsp. wykazali zmniejszenie częstości występowania zatrzymania moczu i konieczności cewnikowania u chorych poddanych operacjom ogólnochirurgicznym. W grupie 69 otrzymujących tamsulozynę (0,4 mg/dobę) przez 5 dni przed i 10 dni po operacji z powodu raka odbytnicy, raka esicy lub żylaków odbytu nie stwierdzono zatrzymania moczu. Natomiast w grupie kontrolnej (bez leczenia alfa-blokerem) odsetek epizodów AUR wyniósł 13%. LUTS w przewlekłym zapaleniu stercza

Przewlekłe niebakteryjne zapalenie stercza to najczęściej (90%) spotykany obraz kliniczny stanu zapalnego gruczołu krokowego. LUTS dotyczące faz gromadzenia i wydalania moczu są bardzo uciążliwe dla chorych i powodują znaczne upośledzenie jakości życia. Jednocześnie leczenie choroby jest frustrujące dla lekarzy z powodu niepełnej znajomości jej etiologii i diagnostyki. Mimo braku jednoznacznych dowodów, w początkowym okresie stosuje się antybiotyki. W przypadku utrzymywania się dolegliwości leczeniem drugiego rzutu stają się antagoniści receptorów a1-adrenergicznych. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu działania tych leków w przewlekłym zapaleniu stercza. Zwrócono uwagę na zmniejszenie nasilenia ciśnienia wewnątrzcewkowego, blokowanie receptorów a-adrenergicznych w pęcherzu, szyi pęcherza i mięśniach gładkich stercza oraz ośrodkową modulację czynności mikcji i szlaków bólowych. Obiecujące wyniki uzyskano w pojedynczych próbach klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania alfa-blokerów w przewlekłym zapaleniu stercza. Tamsulozynę podawano w dobowej dawce 0,4 mg u 58 chorych na przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego. Punktem końcowym badania była zmiana nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych ocenianych w skali CPSI (Chronic Prostatitis Symptom Index). Wykazano, że średnia zmiana nasilenia dolegliwości w stosunku do wartości wyjściowej po 45 dniach leczenia była statystycznie korzystniejsza w grupie przyjmujących tamsulozynę niż w grupie placebo. Istotność statystyczna uzyskanych wyników była wyraYnie zaznaczona w podgrupie chorych z ciężką postacią zapalenia stercza. LUTS a leczenie raka gruczołu krokowego

W świetle przeprowadzonych badań tamsulozyna okazała się również obiecującym lekiem w zakresie poprawy wczesnych (trzymanie moczu) objawów lub minimalizowania nasilenia powikłań związanych z leczeniem raka gruczołu krokowego takimi metodami, jak radio- lub brachyterapia. Podawanie tamsulozyny (0,4 mg/dobę) zmniejszyło nasilenie uciążliwych dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych u 77% leczonych (20 chorych) do poziomu sprzed radioterapii. W przypadku brachyterapii wczesne objawy dotyczące trzymania i oddawania moczu dotyczyły prawie wszystkich chorych, a u 3-22% dochodziło do całkowitego zatrzymania moczu. W badaniu obejmuj ącym 170 chorych na raka stercza leczonych metodą brachyterapii oceniano wpływ leków z grupy antagonistów receptorów alfa-adrenegicznych (u 92% badanych stosowano tamsulozynę) na nasilenie LUTS, zwiększenie szansy na powodzenie wczesnego usunięcia cewnika z pęcherza i ryzyko wystąpienia AUR. Leczenie alfa-blokerem rozpoczynano 2-3 tygodnie przed rozpoczęciem brachyterapii i kontynuowano do powrotu nasilenia LUTS do wartości sprzed leczenia. Wykazano, że profilaktyczne i długoterminowe stosowanie alfa-adrenolityków (głównie tamsulozyny) może zmniejszyć ryzyko wystąpienia niekorzystnych następstw ze strony dolnych dróg moczowych związane ze stosowaniem brachyterapii.

Wiele chorób neurologicznych (stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona, uszkodzenie rdzenia kręgowego) może być podłożem do rozwoju dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych. Przez wiele lat stosowano głównie empirycznie leki z grupy antagonistów receptorów a-adrenergicznych. Wyniki badań wskazują na niewielkie, ale przydatne działanie w zakresie zmniejszania nasilenia LUTS na tle neurogennym, np. minimalizowanie objawów dysrefleksji autonomicznej. W badaniu przedstawionym przez Abramsa oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tamsulozyny u chorych z neurogennym zespołem LUTS, będącym wynikiem uszkodzenia rdzenia kręgowego w odcinku nadkrzyżowym. Długotrwałe leczenie tamsulozyną prowadzi ło do zmniejszenia maksymalnego ciśnienia w sterczowym odcinku cewki moczowej oraz poprawy zarówno w zakresie utrzymania moczu w pęcherzu, jak i jego opróżniania. Uważa się, że korzystny efekt terapeutyczny wywołany przez tamsulozynę wynika z blokady receptorów a1A-adrenergicznych głównie w szyi pęcherza, jak również w cewce moczowej i zrębie stercza. Postuluje się współdziałanie na drodze innych mechanizmów, tj. blokowania receptorów a1-adrenergicznych w zakończeniach nerwów cholinergicznych na poziomie pęcherza moczowego i/lub zwojów obwodowych, prowadzące do zmniejszenia uwalniania acetylocholiny i w rezultacie zmniejszenia skurczów mięśnia wypieracza niezależnych od woli.

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania tamsulozyny

Wprowadzenie na rynek preparatów odtwórczych (leki generyczne) spowodowało zmniejszenie kosztów leczenia. Niewątpliwie najpoważ- niejszym czynnikiem limitującym stosowanie antagonistów receptorów a1-adrenergicznych jest wystąpienie działań niepożądanych i zmniejszenie tolerancji leku. U chorych leczonych alfa-blokerami mogą pojawiać się objawy niepożądane (takie jak: zawroty i bóle głowy, osłabienie, przyspieszenie częstości skurczów serca, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia) będące wynikiem działania tych leków na układ sercowo-naczyniowy. Czynnikami ograniczającymi niekorzystny wpływ antagonisty receptorów a1-adrenergicznych na układ krążenia jest jego selektywność wobec podtypów a1A i a1D, umiejscowionych (lub aktywnych) głównie w obrębie dolnych dróg moczowych, w mniejszym zaś stopniu w obrębie naczyń krwionośnych. Wiadomo, że w określonych sytuacjach - takich jak wstawanie (zwłaszcza gwałtowne), gorąca kąpiel, pobyt w saunie, spożycie obfitego posiłku - zwiększa się ilość krwi docierającej do żylnego łożyska naczyniowego. Zwiększony przep ływ krwi do łożyska naczyniowego w wymienionych sytuacjach występuje najczęściej u starszych mężczyzn, zwłaszcza zaś u osób stosujących leki ß-adrenolityczne, chorych na miażdżycę, z niewydolnością krążenia. Zwiększenie przepływu krwi chroni tkanki przed niedokrwieniem. Jest wynikiem pobudzenia receptorów a1-adrenergicznych. Blokada receptorów a1-adrenergicznych lekami stosowanymi do leczenia LUTS prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w sytuacjach stresu sercowo-naczyniowego i powoduje objawy niepożądane (rzadko wykrywane w czasie badania ambulatoryjnego), takie jak: hipotonia ortostatyczna, omdlenia, zawroty głowy. W rezultacie mogą wystąpić urazy i złamania spowodowane upadkiem.

Przegląd piśmiennictwa pozwala na dokonanie podziału leków omawianej grupy na tamsulosynę (zwłaszcza w dawce 0,4 mg/dobę) i alfuzosynę (zwłaszcza w formie o przedłużonym uwalnianiu) cechuj ące się lepszą tolerancją niż terazosyna i doksazosyna w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego.

W latach dziewięćdziesiątych XX wieku opracowano postać tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu - kapsułkę MR (modified release). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tamsulozyny uwalnianej z kapsułki MR dokładnie przebadano. Biorąc pod uwagę zdolność tamsulozyny do wiązania się z receptorami adrenergicznymi a1B oraz stosunkowo szybkie wchłanianie tego leku z przewodu pokarmowego, zaleca się - w celu ograniczenia nasilenia objawów niepożądanych - aby lek przyjmować po posiłku, wówczas uzyskuje się wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax). Dążąc do ograniczenia objawów niepożądanych, a tym samym poprawy bezpieczeństwa, opracowano nową postać leku uwalniającego tamsulozynę - tabletkę do stosowania doustnego w postaci systemu o kontrolowanym wchłanianiu (OCAS - oral controlled absorption system). Wyniki analizy danych farmakokinetycznych wskazują, że ta postać leku cechuje się lepszym profilem farmakokinetycznym niż postać konwencjonalna - kapsułka MR). Dane te uzyskano w badaniach fazy I, w których porównywano farmakokinetykę tamsulozyny uwalnianej z systemu OCAS i z leku w postaci konwencjonalnej po ich jednorazowym lub wielokrotnym podaniu w dawce 0,4 mg. Badaniami objęto młodych, zdrowych ochotników. Stwierdzono, że stosując tabletkę OCAS 0,4 mg na czczo, w porównaniu do stosowania kapsu łki MR 0,4 mg po posiłku, uzyskuje się mniejsze maksymalne stężenie tamsulozyny w surowicy (Cmax), mniejsze dobowe wahania stę- żenia leku w surowicy i korzystniejszy stosunek stężeń Cmax/C24 godz. Ponadto wykazano, że przyjmowanie posiłku nie wpływa istotnie na wartości parametrów farmakokinetycznych tamsulozyny uwalnianej z systemu OCAS 0,4 mg. Analogiczne wnioski sformułowano na podstawie wyników uzyskanych w badaniach, którymi objęto zdrowych ochotników w wieku ł 60 lat.

Podkreśla się, że tamsulozyna cechuje się słabym wpływem na mechanizmy regulujące ciśnienie tętnicze krwi i jest dobrze tolerowana niezależnie od wieku, współistnienia schorzeń układu krążenia i leczenia innymi lekami. Ponadto wykazano, że tamsulozyna wykazuje słabsze interakcje z lekami z grupy inhibitorów 5-fosfodiesterazy (tadalafil, vardenafil) niż terazosyna lub doksazosyna, które są hemodynamicznie aktywne.

Wśród objawów niepożądanych stosowania tamsulozyny, niezwią- zanych z układem sercowo-naczyniowym, wskazuje się na zaburzenia ejakulacji. Ejakulacja wsteczna, zmniejszenie objętości lub brak ejakulatu są wynikiem blokady receptorów a1A i a1D-adrenergicznych w obrębie nasieniowodów, szyi pęcherza moczowego i/lub pęcherzyków nasiennych. W badaniach kontrolowanych placebo odsetek zaburzeń ejakulacji wynosił 4-11% w przypadku tamsulozyny. Dok ładna analiza wykazała, że to działanie niepożądane nie stanowi istotnego problemu dla chorych poddanych leczeniu, a odsetek chorych, którzy zrezygnowali z kontynuowania leczenia był znikomy (<1%). Antagoniści receptorów a1-adrenergicznych (tamsulozyna i alfuzosyna), mimo powodowania zaburzeń ejakulacji, wpływają korzystnie na funkcje seksualne w aspekcie całościowym. Spostrzeżenie to potwierdzono dla tamsulozyny w badaniu kontrolowanym placebo. Selektywność tamsulozyny wiąże się z korzystnym współczynnikiem skuteczności do bezpieczeństwa stosowania, co pozwoliło na szerokie zastosowanie tego leku do leczenia LUTS spowodowanych nie tylko łagodnym rozrostem gruczołu krokowego.