MPDL3280A (przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi immunoregulatorowemu PD-1) w leczeniu przerzutowego raka pęcherza moczowego

MPDL3280A (przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi immunoregulatorowemu PD-1) w leczeniu przerzutowego raka pęcherza moczowego

MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer

Powles T¹, Eder JP², Fine GD³, Braiteh FS⁴, Loriot Y⁵, Cruz C⁶, Bellmunt J⁷, Burris HA⁸, Petrylak DP², Teng SL³, ShenX³, Boyd Z³, Hegde PS³, Chen DS³, Vogelzang NJ⁹

¹ Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, Barts Experimental Cancer Medicine Centre, London EC1M 6BQ, UK ² Yale Cancer Center, 333 Cedar Street, WWW211, New Haven, Connecticut 06520, USA ³ Genentech, Inc. 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, USA ⁴ Comprehensive Cancer Centers of Nevada, 3730 S. Eastern Avenue, Las Vegas, Nevada 89169, USA ⁵ Gustave Roussy, 114 Rue Édouard Vaillant, 94805 Villejuif, France ⁶ Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) and Vall d’Hebron University Hospital. Passeig Vall d’Hebron, 119–129, 08035, Barcelona, Spain ⁷ Bladder Cancer Center, Dana–Farber/Brigham and Women’s Cancer Center, Harvard Medical School, 450 Brookline Avenue, Boston, Massachusetts 02215, USA ⁸ Sarah Cannon Research Institute, 3322 West End Avenue, Suite 900, Nashville, Tennessee 37203, USA ⁹ University of Nevada School of Medicine and US Oncology/Comprehensive Cancer Centers of Nevada, 3730 S. Eastern Avenue, Las Vegas, Nevada 89169, USA

W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat nie odnotowano znaczącego postępu w rozwoju metod leczenia raka pęcherza moczowego w stadium przerzutów. Chemioterapia pozostaje leczeniem z wyboru. Ocena efektów leczenia pacjentów, w szczególności tych, u których chemioterapia nie jest skuteczna lub nie jest dobrze tolerowana, pozostaje skąpa. Jedną z cech raka pęcherza moczowego jest wysoka częstość występowania mutacji somatycznych. Te zmiany mogą poprawić zdolność układu odpornościowego gospodarza do rozpoznawania komórek nowotworowych jako obce z powodu zwiększonej liczby antygenów na powierzchni komórki nowotworowej. Jednakże te nowotwory mogą uniknąć nadzoru immunologicznego i likwidacji przez gospodarza dzięki ekspresji receptora immunoregulatorowego PD-1 (Programmed Death 1) programowanej śmierci komórki w mikrośrodowisku guza.

W badaniu oceniono skuteczność ogólnej immunoterapii w leczeniu przerzutowego raka pęcherza moczowego. Zastosowano preparat MPDL3280A – ludzkie przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi immunoregulatorowemu PD–1 na powierzchni limfocytów T. Przeciwciała przeciwko PD–1 wiążą i blokują aktywację PD–1 poprzez ligandy PD–-L1 i PD–L2, w rezultacie aktywując limfocyty T i odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym. Wyniki badania są godne uwagi, gdyż pokazują skuteczność przeciwciał anty–PD–1 w leczeniu przerzutowej postaci raka pęcherza moczowego. Pacjenci otrzymywali preparat średnio przez okres 65 dni. 67 pacjentów oceniono pod kątem skuteczności terapii. U 17 pacjentów (25%) obserwowano pozytywną odpowiedź na leczenie. Wysoki odsetek pacjentów, u których guzy nowotworowe wykazywały ekspresję komórek immunologicznych zawierające ligand PD–1, wykazywał dobrą odpowiedź na leczenie. Po co najmniej 6 tygodniach obserwacji 13 chorych (43%) z 30 pacjentów z guzami o wysokiej ekspresji PD–L1 osiągnęło obiektywną odpowiedź (95% CI: 26–63), a w 7% przypadków stwierdzono całkowitą odpowiedź. Tylko u 4 (11%) z 35 pacjentów z nowotworami o niższym poziomie ekspresji PD–L1 uzyskano obiektywną odpowiedź. Po co najmniej 12 tygodniach obserwacji u 13 (52%) z 25 pacjentów uzyskano obiektywną odpowiedź (95% CI: 32–70). W 16 przypadkach w grupie 17 pacjentów, którzy zareagowali na terapię, obserwowano dalszą odpowiedź na leczenie i u wszystkich kontynuowano immunoterapię. U pacjentów z wysoką bądź niską ekspresją PD–L1 czas odpowiedzi na leczenie wynosił odpowiednio 0,1–30,3 tygodni oraz 0,1–6,0 tygodni.

Lek MPDL3280A cechował dobry profil bezpieczeństwa i niska toksyczność, w tym brak toksycznego wpływu na czynność nerek, co sugeruje lepszą tolerancję u pacjentów w podeszłym wieku, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii. U 57% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, w tym klasy 3 (jak: osłabienie, trombocytopenia, obniżenie poziomu fosforu w surowicy krwi). Obecnie prowadzone są duże randomizowane badania 2. fazy, natomiast badanie 3. fazy zostanie rozpoczęte w najbliższym czasie.

Oprac.: dr n. med.Kajetan Juszczak