Przegląd Urologiczny 2015/1 (89) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2015/1 (89) > Ocena odpowiedzi na terapię celowaną w raku...

Ocena odpowiedzi na terapię celowaną w raku nerkowokomórkowym

Opracowano na podstawie: Assessing the Response to Targeted Therapies in Renal Cell Carcinoma: Technical Insights and Practical Considerations. A. Bex, L. Fournier, N. Lassau, P. Mulders, P. Nathan, WJG. Oyen, T. Powles. European Urology 2014; 65: 766–777

W ostatnich latach do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (renal cell carcinoma – RCC) wprowadzono leki zakłócające angiogenezę. Ich zastosowanie istotnie wydłużyło przeżycie pacjentów. Stosowane leki obejmują:

  • inhibitory kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitors – TKIs);
  • inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF);
  • przeciwciała i inhibitory szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin).

W grupie chorych wymagających leczenia lekami z wyżej wymienionych grup istotny problem stanowi zarówno predykcja, jak i ocena wyniku leczenia. W przeciwieństwie do szeregu innych nowotworów, w przypadku raka nerkowokomórkowego brakuje stosownych biomarkerów, w tym także odpowiednich kryteriów w badaniach obrazowych. Jednocześnie dokładna i obiektywna ocena odpowiedzi ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia optymalnego wykorzystania celowanych leków. Ponieważ środki antyangiogenne zmniejszają unaczynienie guza i powodują martwicę, tradycyjnie stosowane kryterium redukcji wymiaru guza może być niedokładną oceną odpowiedzi na leczenie celowane. Właściwszą metodą może być obrazowanie funkcjonalne, które śledzi zmiany w fizjologii nowotworu. Obecnie nie ma żadnych wytycznych ani zaleceń odnośnie klinicznej oceny odpowiedzi na terapię celowaną.

Metody oceny wyników terapii celowanej oparte o kryteria anatomiczne

Tradycyjnie odpowiedź na leczenie opiera się na pomiarach wielkości guza według kryteriów oceny odpowiedzi guzów litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST). W praktyce klinicznej tomografia komputerowa jest podstawową techniką stosowaną do oceny skuteczności według RECIST. Ocena odpowiedzi na leczenie celowane w RCC jest skomplikowana, ponieważ leczenie takie może prowadzić do zwiększenia obszaru martwicy guza bez zmiany wielkości samego guza. Czasami zmiany mogą być nawet większe z uwagi na powstawanie martwicy, zwłaszcza w wątrobie. Niejednokrotnie zmiany w wymiarze guza istotnie wyprzedza zmiana jego densyjności. W przypadku wielu leków, pomimo braku odpowiedzi według kryteriów RECIST, obserwuje się poprawę kliniczną i wydłużenie przeżycia. Z tego powodu bardziej właściwe mogłoby być oparcie oceny odpowiedzi na terapię na zmianach w unaczynieniu guza, martwicy, czy innych bezpośrednio związanych z terapią celowaną. Obecnie dostępne kryteria odpowiedzi na leczenie celowane w RCC na podstawie tomografii komputerowej przedstawia tabela 1.

Tabela 1
Dostępne obecnie kryteria odpowiedzi na leczenie celowane w RCC na podstawie tomografii komputerowej

Metody oceny wyników terapii celowanej oparte o kryteria funkcjonalne

Techniki funkcjonalne pozwalają na kwantyfikację unaczynienia guza. Informują więc o bezpośrednim efekcie biologicznym terapii celowanych. Metoda opiera się na rejestracji biodystrybucji środka kontrastowego, który po podaniu dożylnym wypełnia łożysko naczyniowe guza i ulega dyfuzji przez śródbłonek w jego obrębie.

Dynamiczna tomografia komputerowa z kontrastem (CT)

U chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym na podstawie obrazu CT możliwa jest predykcja i ocena wczesnej odpowiedzi na terapię celowaną. W pojedynczym badaniu prospektywnym z randomizacją obserwowano około 50% spadek przepływu i objętości naczyniowej w obrębie guza u pacjentów, którzy otrzymali pierwszy cykl terapii TKI oraz brak zmian w badanych parametrach w grupie placebo i pacjentów otrzymujących interferon. CT może być narzędziem regularnej obserwacji pacjentów. Jest łatwiej dostępna i tańsza w porównaniu z MRI, zaś uzyskiwane obrazy są łatwiejsze w interpretacji. Jej wady to ryzyko nefropatii pokontrastowej oraz dodatkowe dawki promieniowania.

Dynamiczny rezonans magnetyczny (MRI)

W ocenie odpowiedzi na terapię celowaną u chorych z rakiem nerki opisano dotąd zastosowanie MRI z podaniem środka kontrastowego oraz z użyciem metody znakowania spinów krwi tętniczej. W drugiej metodzie znacznikiem są protony wody we krwi. W dwóch małych badaniach na podstawie MRI dowiedziono zmian w przepływie naczyniowym i przepuszczalności śródbłonka w obrębie guza u chorych leczonych sorafenibem. Badanie MRI nie wiąże się z promieniowaniem, zaś obrazy po podaniu środka kontrastowego można łączyć z oceną ruchu cząstek wody (obrazowanie dyfuzyjne), budowy molekularnej tkanek (spektroskopia), czy hipoksji. Badanie może być również wykonane bez środka kontrastowego. Do podstawowych wad metody należą: poziom trudności interpretacji uzyskiwanych obrazów, wysoki koszt i ograniczona dostępność.

Dynamiczny USG z kontrastem (DCE-USG)

DCE-USG wykorzystuje ultrasonografię po dożylnym podaniu środka kontrastowego. Badanie opiera się na półilościowym pomiarze intensywności wzmocnienia kontrastowego w czasie, do którego służy odpowiednie oprogramowanie. Dostarcza informacji na temat mikrokrążenia, nie pozwala jednak ocenić przepuszczalności śródbłonka. Przeprowadzone dotąd badania wskazują, że DCE-USG pozwala różnicować zmiany odpowiadające na leczenie od opornych już na wczesnym etapie terapii. Pojedyncze badanie wskazuje również, że wybrane parametry w DCE-USG korelują z przeżyciem pacjentów. Jednakże DCE-USG ma kilka wad. Najbardziej istotną jest wybiórczość badania – ogranicza się do pojedynczej zmiany i nie obrazuje innych okolic, stwarzając większe ryzyko nierozpoznania ognisk wtórnych w porównaniu z innymi metodami obrazowania.

Pozytronowa emisyjna tomografia komputerowa (PET)

Badanie PET opiera się na pomiarze wychwytu znacznika FDG (fluorodeoksyglukozy) przez guz. Badanie pozwala przewidzieć wynik leczenia, a w ograniczonym zakresie także przeżycie pacjenta. Co więcej, dostarcza informacji na temat złośliwości nowotworu. PET znajduje również zastosowanie w ocenie odpowiedzi na leczenie, gdzie za odpowiedź metaboliczną uważa się redukcję wartości wychwytu FDG o co najmniej 20%. Jednak nie wszystkie zmiany o charakterze RCC gromadzą FDG, co ogranicza potencjał PET do monitorowania odpowiedzi na leczenie wyłącznie u chorych ze zmianami wychwytującymi znacznik.

Nowe i przyszłe metody obrazowania w oceni e odpowiedzi na terapię celowaną

FDG jest zdecydowanie najczęściej stosowanym radioznacznikiem w badaniu PET. W przypadku oceny odpowiedzi na terapię celowaną u chorych na raka nerki proponuje się ponadto użycie:

  • fluoromisonidazolu, pozwalającego ocenić hipoksję guza, która według danych z pojedynczego badania koreluje z czasem wolnym od progresji u chorych leczonych sunitinibem;
  • fluorotymidyny, pozwalającej na ocenę proliferacji komórek nowotworowych.
Dostępne są również dane na temat użycia w PET znakowanych przeciwciał monoklonalnych i peptydów. Najwięcej danych dotyczy girentuksymabu znakowanego radioaktywnym jodem 124, łączącego się z anhydrazą węglową na powierzchni komórek raka nerkowokomórkowego. Określenie przydatności wykorzystania przeciwciał wymaga dalszych badań.

Wybór optymalnego badania obrazowego

W trakcie terapii celowanej RCC dochodzi zarówno do zmian morfologicznych, jak i funkcjonalnych. Wobec powyższego do pełnej oceny terapii celowanej potrzebna może okazać się kombinacja badań obrazowych z wykorzystaniem różnych technik. Idealne badanie powinno przewidzieć wynik leczenia po jego wdrożeniu lub nawet przed jego rozpoczęciem. Wówczas umożliwia personalizację terapii, a w efekcie przede wszystkim uniknięcie działań niepożądanych i kosztów związanych z terapią nieefektywną.

Obecnie najbardziej wiarygodne dane dotyczą zastosowania DCE-USG w predykcji odpowiedzi na terapię celowaną. Jednak DCE-USG nie obrazuje badania całego ciała, a zatem wymaga uzupełniających technik celem oceny wszystkich potencjalnych umiejscowień przerzutów.

Największym problemem pozostaje interpretacja wyników i wnioskowanie kliniczne na ich podstawie. Brakuje danych na temat właściwego postępowania w przypadku braku odpowiedzi na terapię celowaną, stwierdzonego na podstawie badań obrazowych. Z kolei dane na temat wpływu zmian w badaniach obrazowych w toku terapii celowanej na wyniki onkologiczne są bardzo ograniczone. Z tych powodów obecnie niemożliwe jest określenie wytycznych postępowania w zakresie oceny odpowiedzi na terapię celowaną, zaś ocena wymiarów guza wciąż pozostaje najistotniejszym parametrem w codziennej praktyce. Tym samym, na podstawie aktualnych danych i doświadczeń, należy założyć, że w najbliższej przyszłości najczęściej wybieranym badaniem pozostanie CT – badanie, które obejmuje całe ciało, jest stosunkowo niedrogie, powszechnie dostępne i wykorzystuje wystandaryzowane protokoły.

Oprac.: lek.Michał Zembrzuski
Klinika Urologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie


kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med.Piotr L. Chłosta