Przegląd Urologiczny 2014/6 (88) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/6 (88) > Inhibitor cyklooksygenazy-2 hamuje progresję...

Inhibitor cyklooksygenazy-2 hamuje progresję przerzutów raka gruczołu krokowego do kości u myszy

Cyclooxygenase-2 inhibitor suppresses tumour progression of prostate cancer bone metastases in nude mice

BJU Int. 2014; 113: E164-E177

Marta Garcia1, 2, Roberto Velez2, 3, Cleofé Romagosa2, 4, Blanca Majem1, 2, Núria Pedrola1, 2, Mireia Olivan1, 3, Marina Rigau1, 2, Marc Guiu5, Roger R. Gomis5, 6, Juan Morote2, 7, Jaume Reventós1, 2, 8, Andreas Doll1, 8

1Research Unit in Biomedicine and Translational and Pediatric Oncology, Research Institute Vall d'Hebron University Hospital (VHIR)
2Universitat Autonoma de Barcelona
3Orthopaedic Surgery and Traumatology Department, Vall d'Hebron University Hospital
4Department of Pathology, Vall d'Hebron University Hospital
5Oncology Programme, Institute for Research in Biomedicine (IRB-Barcelona)
6Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA)
7Department of Urology, Vall d'Hebron University Hospital
8Department of Basic Science, International University of Catalonia, Barcelona, Spain

Przerzuty do kości występują u 90% pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, dając poważne objawy kliniczne, które sprawiają, że katastrofalne powikłania raka stają się ważnym i kosztownym problemem zdrowotnym. Lokalny obrót kostny poprzez różne szlaki promuje progresję przerzutów kostnych. Wcześniejsze badania pokazały, że zahamowanie cyklooksygenazy-2 (COX-2) wydaje się wpływać na progresję choroby i może być skutecznym rozwiązaniem terapeutycznym. COX-2, jedna z dwóch głównych indukowalnych izoform COX, jest enzymem, który przekształca kwas arachidonowy do prostaglandyn (PGD2, PGE2, PGF2 α), prostacykliny (PGI2) i tromboksanu A2. COX-2 uczestniczy w procesie zapalnym, pobudzaniu komórek do wzrostu, hamowaniu apoptozy, a także odgrywa rolę w procesie karcynogenzey (m.in. raka gruczołu krokowego). W przypadku raka gruczołu krokowego stwierdza się nadekspresję COX-2, a zależność pomiędzy stopniem zróżnicowania guza i poziomem COX-2 jest wprost proporcjonalna. Wiele badań przedklinicznych wykazało właściwości przeciwnowotworowe celekoksybu (inhibitor cyklooksygenazy-2), w tym działanie supresyjne na wzrost komórek raka gruczołu krokowego. Celekoksyb zmniejsza ryzyko raka piersi, płuc i jelita grubego. Jak dotąd opublikowano kilka wyników badań klinicznych na grupie pacjentów z lokalnie zaawansowaną postacią raka gruczołu krokowego stosujących celekoksyb. W przypadku pacjentów w stadium rozsiewy doniesienia są skąpe (m.in. badanie kliniczne STAMPEDE). Celem eksperymentu była ocena wpływu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (celekoksybu) na guza przerzutowego raka gruczołu krokowego do kości i progresję procesu nowotworowego na modelu zwierzęcym (myszy).

Komórki raka gruczołu krokowego zostały podane zwierzętom dosercowo i doszpikowo do kości piszczelowej celem indukcji choroby w stadium rozsiewu do kośćca. Następnie oceniano wpływ celekoksybu na przerzuty do kości, stosując analizę bioluminescencyjną. Zwierzęta otrzymywały celekoksyb doustnie w dawce 3 mg/kg m.c. w dwóch schematach, jako:
1) chemoprewencja - na 7 dni przed implantacją komórek rakowych i do końca eksperymentu oraz
2) efekt terapeutyczny - po 7 dniach od implantacji komórek rakowych i do końca eksperymentu. Biologię guza oceniono z zastosowaniem technik histologicznych i biologii molekularnej. Ekspresję COX-2 oceniono na poziomie białkowym.

Wyniki eksperymentu wykazały, że: 1) celekoksyb znacznie zmniejsza żywotność komórek raka gruczołu krokowego i ich zdolność proliferacyjną in vitro w zależności od dawki, 2) podaż dosercowa komórek rakowych prowadziła do powstania przerzutów kostnych, 3) podaż celekoksybu w schemacie chemoprewencji nie hamowała potencjału przerzutowego komórek rakowych podanych dosercowo. Jakkolwiek celekoksyb zmniejszył progresję przerzutów w przypadku bezpośredniej implantacji komórek rakowych do jamy szpikowej piszczeli dzięki zmianie biologii komórek nowotworowych (mniejsza żywotność i mniejszy potencjał proliferacyjny) oraz 4) ekspresja COX-2 była znamiennie zmniejszona w grupie leczonej celekoksybem (p<0,01).

Podsumowując, podawanie celekoksybu w standardowej dawce dla ludzi w badaniach przedklinicznych hamuje potencjał wzrostowy ludzkich komórek raka gruczołu krokowego na etapie choroby przerzutowej do kości. Udział hamowania aktywności cyklooksygenazy COX-2 u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego w fazie przerzutowej do kości pozostaje niewyjaśniony. Zatem poznanie roli celekoksybu w terapii mężczyzn z przerzutami do kości w przebiegu raka gruczołu krokowego jest godne dalszych badań klinicznych.


Oprac.: dr n. med. Kajetan Juszczak