| ||||||||||||||||||||||
Preparaty uzyskane po prostatektomii radykalnej świadczą przeciwko stosowaniu terapii lokalnej u chorych na raka gruczołu krokowegoWprowadzenieRak gruczołu krokowego (RGK) jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów i jedną z głównych przyczyn zgonu w krajach zachodnich [1, 2]. Podstawowymi metodami leczenia radykalnego są prostatektomia oraz radioterapia. Obie metody mogą powodować poważne skutki uboczne i powikłania, stąd powstał pomysł ogniskowego i organooszczędzającego leczenia RGK, mający cechować się mniejszą liczbą i mniejszym nasileniem powikłań niż metody bardziej radykalne. Terapia organooszczędzająca nie jest nowością w urologii onkologicznej. Jeszcze nie tak dawno nefrektomia radykalna była złotym standardem leczenia wszystkich guzów nerek bez względu na ich rozmiar i lokalizację. Dzięki pracom badawczym oraz rozwojowi nowych metod obrazowania (takich jak TK, MRI czy USG o lepszej jakości obrazu) udało się udowodnić, iż wiele guzów nerek może być leczonych metodami organooszczędzającymi. W ten sposób operacja oszczędzająca miąższ nerki (nephron sparing surgery - NSS) została złotym standardem leczenia małych guzów nerek ograniczonych do narządu. To samo podejście próbuje się zastosować w przypadku RGK. Dlatego powstał pomysł zabiegu oszczędzającego miąższ stercza, polegający na zniszczeniu wyłącznie złośliwej tkanki wewnątrz narządu, bez uszkodzenia pozostałej, zdrowej jego części. Od czasu zastosowania tej metody w latach 90. ubiegłego wieku próbowano udowadniać jej wysoką skuteczność onkologiczną wraz z dobrą kontrolą choroby nowotworowej, bez wywoływania powikłań związanych z bardziej agresywnymi metodami leczenia [3]. Koncepcja terapii oszczędzającej miąższ stercza jest nadal kontrowersyjna. Ma wielu przeciwników, którzy jako argument przedstawiają teorię wieloogniskowego rozwoju RGK. Większość dostępnych badań dotyczy dwóch najważniejszych metod leczenia organooszczędzającego: skupionej wiązki fal ultradźwiękowych o dużym natężeniu (HIFU) oraz krioablacji stercza (CSAP). Krioablację uznało Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (AUA) w swych wytycznych jako metodę leczenia prawidłowo wyselekcjonowanej grupy pacjentów, zaś HIFU jest nadal uważane za terapię eksperymentalną. Do 2006 roku nie opublikowano żadnych randomizowanych badań lub wyników całkowitego przeżycia pacjentów poddanych leczeniu za pomocą tej metody. Nie uzyskano także żadnych wiarygodnych biochemicznych punktów końcowych [4]. Z tego powodu wytyczne EAU uznają obie metody za eksperymentalne w leczeniu RGK. Celem tej pracy była ocena klinicznego przedoperacyjnego stopnia zaawansowania choroby nowotworowej u pacjentów operowanych z powodu raka stercza oraz określenie, w jaki sposób koreluje on z patologiczną oceną stopnia zaawansowania po zabiegu operacyjnym. Oceniano również, ilu pacjentów poddanych prostatektomii radykalnej kwalifikowałoby się do leczenia oszczędzającego miąższ stercza (na podstawie oceny histopatologicznej preparatów pooperacyjnych) i czy można ustalić na bazie danych klinicznych, którzy z nich mogliby być tak leczeni. Materiał i metodykaOd stycznia 2012 do grudnia 2013 roku biopsji stercza zostało poddanych 720 pacjentów. Kryteriami włączenia były: podwyższony poziom PSA (wartość odcięcia ustalono na poziomie 4 ng/ml), zmiany wykryte podczas badania per rectum (DRE) oraz obecność zmian widocznych w USG transrektalnym (TRUS). W warunkach ambulatoryjnych wykonywano biopsję 10-rdzeniową igłą Tru-Cut Cook 18G pod kontrolą TRUS w znieczuleniu miejscowym i osłonie za pomocą fluorochinolonu. Najczęściej pobierano 10 wycinków, ale protokół był czasami rozszerzany w celu włączenia dodatkowych podejrzanych obszarów wykrytych w obrazowaniu TRUS. Ocena histopatologiczna preparatów była wykonana przez dwóch patomorfologów. Ocena klinicznego stopnia zaawansowania była uzyskiwana poprzez połączenie danych z badania per rectum, wyniku biopsji, obrazowania TRUS i poziomu PSA. Niekiedy stosowano również MRI miednicy mniejszej lub scyntygrafię kości w przypadku podejrzenia stadium M+ lub N+.
WynikiBiopsja U 81 pacjentów rozpoznano RGK. Średnia wartość PSA wyniosła 11,1 ng/ml (mediana 8,56 ng/ml). Średnia wieku wyniosła 65,5 roku - najmłodszy pacjent miał 49, a najstarszy 77 lat. Średnie BMI operowanych pacjentów wyniosło 27,63 kg/m2(mediana 27,55 kg/m2). U 35 pacjentów badanie per rectum było ujemne. U 47 mężczyzn z dodatnim wynikiem badania per rectum podejrzana zmiana była wyczuwalna w jednym płacie, a u 17 w obu płatach. U 66 pacjentów stwierdzono kliniczny stopień zaawansowania od cT1c do cT2c. W przypadku 12 pacjentów stwierdzono raka cT3a, zaś u 3 był to rak cT3b (ryc. 1). Ze wszystkich pacjentów skierowanych do leczenia tylko u 25% stwierdzono chorobę jednoogniskową, co czyniłoby ich kandydatami do leczenia ogniskowego. U 15 pacjentów z dodatnim wynikiem badania per rectum RGK nie został znaleziony w tym samym płacie, lecz po przeciwnej stronie. U większości pacjentów rak stercza oceniany był w skali Gleasona jako 6 (63%), ale jeden z pacjentów miał wynik 4, a 5 pacjentów otrzymało wynik 8 w skali Gleasona (ryc. 2).
Zabieg operacyjny U wszystkich pacjentów poddanych radykalnej prostatektomii zabieg wykonano metodą otwartą lub laparoskopową. Z całkowitej liczby zabiegów 51 było wykonanych laparoskopowo, w 8 przypadkach dokonano konwersji z laparoskopii do zabiegu otwartego, w 22 przypadkach przeprowadzono zabiegi otwarte. Przyczynami konwersji były: w jednym przypadku duży tętniak tętnicy biodrowej wewnętrznej pokrywający powierzchnię stercza, a w 7 przypadkach - brak możliwości usunięcia całej złośliwej tkanki podczas zabiegu laparoskopowego z powodu stopnia zaawansowania choroby. Określono, że typ zabiegu operacyjnego (laparoskopowy w porównaniu do metody otwartej) nie miał wpływu na wyniki histopatologiczne. Najczęściej uzyskiwanym wynikiem histopatologicznym była choroba w patologicznym stadium zaawansowania pT2c (65% pacjentów). U 20% pacjentów rak miał wyższy stopień zaawansowania niż wstępnie oczekiwano i oceniono go na pT3a-pT4a (ryc. 3). Rak był jednoogniskowy tylko w 15% preparatów pooperacyjnych, z czego ostatecznie tylko 10% całkowitej liczby pacjentów nadawałoby się do terapii ogniskowej (tzn. miało małą zmianę chorobową dotyczącą mniej niż połowy jednego płata stercza - stadium pT2a). W większości przypadków raka wykryto w obu płatach i zmiany nowotworowe były rozsiane w całej tkance stercza.
Najczęstszym wynikiem w skali Gleasona było 6 (60,5% przypadków), natomiast wynik 7 i 8 w skali Gleasona stwierdzono odpowiednio u 20,9% i 7,4% przypadków (ryc. 4). Z 21 pacjentów, których na podstawie oceny przedoperacyjnej można byłoby kwalifikować do leczenia ogniskowego (zakładano u nich chorobę cT1c-cT2a), tylko u 5 (23,8%) pooperacyjnie stwierdzono chorobę jednoogniskową. Pozostała część pacjentów (76,2%) w preparatach pooperacyjnych miała chorobę w stadium pT2b lub wyższym. Na tej podstawie można stwierdzić, iż ze wszystkich pacjentów skierowanych do leczenia radykalnego maksymalnie 25% ma chorobę jednoogniskową, lecz na podstawie oceny przedoperacyjnej jest całkowicie nie do przewidzenia, którzy z nich należą do tej grupy, bowiem stan taki potwierdzono faktycznie jedynie u 10% z operowanych chorych (ryc. 5). DyskusjaW ostatniej dekadzie leczenie ogniskowe raka stercza zaczęto przedstawiać jako jedno z potencjalnych narzędzi w leczeniu tej choroby. Uzasadnieniem przeprowadzenia terapii ogniskowej miałoby być zachowanie gruczołu krokowego oraz brak negatywnego wpływu leczenia na potencję i trzymanie moczu, przy jednocześnie dobrej kontroli onkologicznej choroby. Krótkoterminowe wyniki kontroli onkologicznej określane na podstawie pooperacyjnych wyników PSA u pacjentów w przypadku HIFU wahają się w zakresie 55-84% [5]. Wydaje się, że krioablacja oferuje nieco lepszą kontrolę (88-94% pacjentów), choć dane na temat stopnia kontroli onkologicznej obu metod są jeszcze niewystarczające i wciąż trwają nad nim badania [6]. Liczby pacjentów poddanych leczeniu obydwoma wyżej wymienionymi metodami są stosunkowo małe, zaś liczba i ciężkość ich powikłań nadal nie są dokładnie ocenione. Z tego powodu terapia ogniskowa jest obecnie uważana bardziej za opcję niż za standard leczenia według wytycznych EAU [7]. Według tych wytycznych, pacjentami kwalifikującymi się do leczenia ogniskowego są chorzy z rakiem niskiego (PSA <10 ng/ml, x ≤ T2a, wynik w skali Gleasona x <6) bądź rakiem średniego ryzyka (PSA 10-20 ng/ ml lub z wynikiem w skali Gleasona 6-7) i z chorobą w stadium klinicznego zaawansowania x ≤ cT2a [7]. Celem pracy było przeanalizowanie w oparciu o wyniki pooperacyjne, ilu pacjentów kwalifikowałoby się do leczenia lokalnego raka stercza. Do badania włączono 81 kolejno operowanych pacjentów poddanych zabiegowi prostatektomii radykalnej. Zostali oni zakwalifikowani na podstawie kryteriów Epsteina [8, 9]. Tylko w 10% preparatów pooperacyjnych wykryto chorobę jednoogniskową, a w 90% wykryto chorobę wieloogniskową, która uniemożliwia przeprowadzenie terapii ogniskowej. Potwierdzają to doniesienia z prac naukowych dotyczących histopatologii preparatów po operacji radykalnej prostatektomii. W większości przypadków RGK prezentuje się jako choroba wieloogniskowa i w większości przypadków jest ona rozsiana w obrębie całego narządu; rzadziej występuje jako choroba jednoogniskowa. Im wyższy stopień złośliwości i stopień zaawansowania choroby, tym większe ryzyko jej wystąpienia w postaci wieloogniskowej, nawet w przypadku choroby ograniczonej do narządu. U pacjentów włączonych do tego badania najczęstszym rozpoznaniem był RGK w stadium pT2c (65%), zaś stadium pT3a-b stanowiło 19% przypadków. Bardzo podobne wyniki przedstawili Iremashvili i wsp. - w 1444 preparatach histopatologicznych po prostatektomii tylko w 72 (18,8%) RGK był jednoogniskowy. Pacjenci z rakiem wieloogniskowym mieli wyższy wynik w skali Gleasona, większą częstość występowania dodatnich marginesów chirurgicznych i większą rozległość zmian nowotworowych [10]. Na podstawie obecnie dostępnych danych wydaje się, iż RGK rośnie w postaci wysepek nowotworowych rozsianych na całym obszarze gruczołu, a nie jako wyraźnie oddzielony guz, położony w jednej anatomicznej lokalizacji (jak to ma miejsce np. w przypadku raka nerki) [11]. Idąc dalej tym tokiem rozumowania, wielu autorów wyraża opinię, że leczenie ogniskowe dla RGK jest obecnie bardziej koncepcją niż kolejną realną opcją terapeutyczną [12]. Jeżeli leczenie ogniskowe ma być wartościowym narzędziem terapeutycznym, to musi być stosowane u starannie wyselekcjonowanej grupy pacjentów. Wymaga precyzyjnego diagnozowania, które ma być na tyle dokładne, by pozwalało rozpoznać, czy w sterczu jest obecna jedynie pojedyncza zmiana nowotworowa, jak również umożliwiało jej precyzyjne zlokalizowanie. Jeżeli w trakcie badań wynalezione będą metody diagnostyczne umożliwiające postawienie tak precyzyjnego rozpoznania, wtedy terapia ogniskowa może zostać zastosowana właśnie u tej starannie wybranej grupy pacjentów. Niektórzy autorzy proponują zastosowanie leczenia metodą ogniskową jako opcji terapeutycznej dla wszystkich pacjentów z RGK, którzy nie są leczeni metodą radykalną (prostatektomia, radioterapia). Proponują oni zastosowanie radioterapii lub prostatektomii w grupie pacjentów z rakiem wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, zaś w grupie pacjentów z rakiem niskiego ryzyka sugerują stosowanie terapii ogniskowej. Wydaje się, że powyższy schemat terapii jest wynikiem błędnego poglądu na aktywne leczenie wszystkich pacjentów z rozpoznanymi komórkami nowotworowymi w preparatach biopsyjnych. Badanie PIVOT nie wykazało statystycznie istotnego zmniejszenia śmiertelności dla grupy pacjentów z RGK leczonych w sposób aktywny i obserwowanych. W ciągu 10 lat obserwacji różnica między obiema grupami pacjentów wyniosła tylko 3,4%. Z wyników badania PIVOT wiadomo również, że tylko niewielu pacjentów zyskuje na agresywnym leczeniu RGK i są to głównie pacjenci z grup średniego i wysokiego ryzyka. Leczenie chirurgiczne mężczyzn z rakiem średniego ryzyka wykazało 31% względny spadek w całkowitej śmiertelności w porównaniu do grupy pacjentów poddanych obserwacji, zaś w grupie pacjentów z RGK wysokiego ryzyka zabieg operacyjny wniósł nieistotny spadek śmiertelności o 6,7% w porównaniu do grupy pacjentów poddanych obserwacji. W grupie pacjentów z RGK niskiego ryzyka uzyskano nieistotne obniżenie śmiertelności o 15% pośród mężczyzn poddanych zabiegowi w porównaniu do grupy poddanej obserwacji [13]. Leczenie ogniskowe zastosowane w przypadku pacjentów z RGK niskiego ryzyka spowodowałaby dużą liczbę niepotrzebnych zabiegów, a większa część z nich byłaby wykonana u osób z chorobą nieistotną klinicznie. Postępowanie to nie jest korzystne dla pacjenta, a także generuje niepotrzebne koszty. Takiej grupie pacjentów można zaproponować sprawdzoną metodę, jaką jest np. aktywna obserwacja (active surveillance), zaproponowaną np. w badaniu PRIAS. Dla pozostałych pacjentów z miejscowo zaawansowanym RGK i RGK wysokiego ryzyka aktywne leczenie pozostaje na razie metodą z wyboru. Rak stercza bardzo często rośnie wewnątrz całego gruczołu krokowego jako choroba rozsiana i wieloogniskowa, co nie jest obecnie możliwe do rozpoznania za pomocą dostępnych badań obrazowych. Wynika z tego, iż wiele osób leczonych zabiegami oszczędzającymi miąższ stercza wymagałoby w przyszłości dodatkowego aktywnego leczenia z powodu nawrotu choroby.
Najprawdopodobniej, z powodu trudności w przeprowadzeniu takiej operacji, metodą z wyboru dla tych pacjentów byłaby radioterapia zamiast prostatektomii. Jest to jedynie hipotetyczne rozważanie, bowiem z powodu małej liczby pacjentów poddanych leczeniu organooszczędzającemu i jeszcze mniejszej liczby pacjentów po takim leczeniu ze wznową choroby dokładny schemat postępowania nie został dotychczas ustalony. Za pomocą większości z używanych dzisiaj badań obrazowych nie można dokładnie stwierdzić, czy choroba jest rozsiana w obrębie całego gruczołu, czy też jest zlokalizowana w jednym miejscu. TK, MRI i TRUS cechuje mała swoistość i decyzja o sposobie leczenia nie może być oparta wyłącznie na podstawie danych uzyskanych dzięki tym narzędziom diagnostycznym [14, 15]. Podstawą sukcesu terapii ogniskowej jest precyzyjna kwalifikacja pacjentów i właściwa ocena stopnia zaawansowania RGK. Zgodnie z wytycznymi EAU ocena stopnia zaawansowania RGK może być uzyskana za pomocą kombinacji badań: per rectum, TRUS, MRI lub TK oraz biopsji stercza. Nawet za pomocą obecnie dostępnych technik obrazowania, tzn. TK, TRUS czy też MRI, nie jest możliwe ze 100% pewnością rozróżnienie w tkance gruczołu krokowego pomiędzy zmianą złośliwą i łagodną. Wyniki oceny w TRUS są bardzo zależne od osoby wykonującej badanie, a za pomocą tej metody można rozpoznać zmiany, które jedynie w 60% są potem potwierdzane jako nowotworowe w biopsji. Rola TRUS była analizowana w dużym wieloośrodkowym badaniu, gdzie udowodniono, że TRUS nie jest badaniem dokładniejszym w ocenie stopnia miejscowego zaawansowania raka stercza niż badanie per rectum w przypadku raka ograniczonego do narządu [16]. TK i MRI także nie są wystarczająco dokładne w różnicowaniu między nowotworem w stadium T2 a T3 [17, 18]. W związku z tym wytyczne EAU nie zalecają obydwóch tych metod obrazowania w rutynowej ocenie stopnia zaawansowania RGK [7]. Inne metody, jak badanie PET z zastosowaniem 11C-choliny czy też endorektalne MRI (e-MRI) lub spektroskopia MRI, są niezmiernie rzadko stosowane w praktyce klinicznej (jedynie w wyjątkowych przypadkach lub w badaniach klinicznych). Badanie z zastosowaniem PET ma tendencję do niedoszacowania obszaru wzrostu nowotworowego w sterczu i wykazuje tylko 70% swoistość w ocenie klinicznego stopnia zaawansowania choroby. Dlatego też PET nie powinien być stosowany w rutynowej praktyce klinicznej [19]. Wyniki większości metod obrazowania są bardzo zależne od osoby wykonującej i opisującej badanie. Powstają pewne ograniczenia, jak trudności w różnicowaniu między zmianami łagodnymi a złośliwymi w sterczu. Taki problem powodują np. ogniska krwawienia po biopsji czy też zmiany zapalne, mogące prowadzić do niejednoznacznych interpretacji obrazów, co z kolei skutkuje złą oceną stopnia zaawansowania choroby [20, 21]. Z powodu niedoskonałości badań obrazowych podstawową metodą diagnozowania RGK pozostaje nadal biopsja stercza. W jej wyniku uzyskujemy nie tylko ocenę ilości tkanki nowotworowej w pojedynczym wycinku, ale także ocenę złośliwości komórkowej choroby nowotworowej. Najważniejszym elementem stosowanym w kwalifikacji pacjenta do terapii ogniskowej jest długość tkanki nowotworowej w bioptacie. Wykazano bowiem, iż koreluje ona z objętością nowotworu, naciekiem poza tkankę stercza i rokowaniem po prostatektomii [22, 23, 24]. Znacznie bardziej precyzyjne informacje mogą być otrzymane dzięki biopsji przezkroczowej z użyciem perforowanej płytki wzorcowej, a dzięki zastosowaniu 5 mm odstępów udało się wykryć nawet małe ogniska raka o objętości od 0,2 ml do 0,5 ml z 90% pewnością [25]. Dlatego też ta metoda diagnozowania jest proponowana przy kwalifikacji do leczenia organooszczędzającego. Największą wadą tego podejścia jest potrzeba stosowania znieczulenia ogólnego oraz wykonania dodatkowych procedur w celu prawidłowej oceny stopnia zaawansowania raka. Z tego powodu klasyczna 10-12-rdzeniowa biopsja stercza, stosowana w rutynowej ocenie stopnia zaawansowania (w przypadku kwalifikacji do zabiegu radykalnej prostatektomii), nie powinna być wykonywana przy terapii ogniskowej. W jej przypadku istnieje konieczność zastosowania biopsji przezkroczowej. Wydawałoby się, że poziom PSA w surowicy powinien wzrastać wraz z zaawansowaniem choroby. Okazuje się jednak, że sam podwyższony poziom PSA nie jest wystarczający do oceny klinicznego stopnia zaawansowania choroby i udowodniono, że nie ma bezpośredniego związku między poziomem PSA w surowicy a klinicznym lub patologicznym stopniem zaawansowania RGK [26]. W chwili, gdy pojawią się nowe narzędzia diagnostyczne, które będą mogły udowodnić swoją przydatność w selekcji pacjentów z pojedynczym i precyzyjnie zlokalizowanym ogniskiem choroby, terapia ogniskowa może stać się interesującą opcją leczniczą dla pacjentów z RGK. Do tego momentu powinna ona pozostać zarezerwowana tylko dla badań klinicznych i nie powinna być proponowana rutynowo pacjentom. Wydaje się, że sukces terapii ogniskowej zależy głównie od prawidłowej oceny stopnia zaawansowania choroby i właściwej kwalifikacji pacjentów w celu maksymalizacji kontroli raka oraz minimalizacji powikłań związanych z tą metodą. RGK jest chorobą nieujawniającą się dokładnie w metodach obrazowania. W przypadku braku powtarzalnych metod badań obrazowych należy opierać się na wynikach biopsji stercza w celu oceny zasięgu choroby i jej agresywności [27]. Z przykrością musimy stwierdzić, że sytuacja w zakresie diagnozowania chorych na raka stercza nie uległa zmianie do 15-20 lat, tzn. od wprowadzenia badania PSA w diagnozowaniu RGK. Nadal oczekiwana jest nowa metoda diagnostyczna o podobnej jakości i wartości, jakim było pojawienie się badania PSA. Obecnie są wprowadzane nowe techniki w celu lepszej oceny zmian nowotworowych stercza, takie jak USG z kontrastem czy też biopsja pod kontrolą rezonansu magnetycznego. Prace nad ich udoskonaleniem wciąż trwają, a grupy pacjentów są małe i brakuje w ich przypadku dużych, randomizowanych badań, toteż techniki te nie są proponowane jako standardowe metody diagnozowania [28, 29]. Trójwymiarowa przezkroczowa biopsja mapingowa została wprowadzona na użytek terapii ogniskowej. Metoda ta nie jest dostępna w większości ośrodków, a jej wynik bardzo zależy od osoby wykonującej badanie. Wymaga ona także znieczulenia ogólnego, co istotnie ogranicza jej rolę w klinicznej ocenie stopnia zaawansowania i dlatego najprawdopodobniej nigdy nie zostanie złotym standardem postępowania diagnostycznego [30, 31]. Wydaje się, że terapia ogniskowa powinna być zarezerwowana tylko dla bardzo wyselekcjonowanej grupy pacjentów i powinna być wykonywana wyłącznie w ośrodkach dysponujących specjalistami z dużym doświadczeniem. WnioskiKrótkoterminowe wyniki stosowania terapii ogniskowej są bardzo obiecujące. Istnieją jednak wątpliwości, czy ci pacjenci powinni być w ogóle leczeni, czy też poddani aktywnej obserwacji. Naszym zdaniem terapia ogniskowa jest przeciwwskazana w RGK średniego i wysokiego ryzyka, gdzie prostatektomia jest metodą z wyboru. Nie jest także zalecaną opcją terapeutyczną w przypadku chorych z RGK niskiego ryzyka przy obecnym stanie rozwoju technik obrazowania medycznego. Dla tych pacjentów aktywna obserwacja jest obowiązującym standardem. Wydaje się, że w związku z eksperymentalnym charakterem terapii ogniskowej w RGK, powinna być ona stosowana wyłącznie w ramach dobrze zaprojektowanych badań klinicznych [31]. dr n. med. Przemysław Adamczyk, Oddział Urologii Ogólnej i Onkologicznej w Toruniu Katedra Medycyny Regeneracyjnej, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy Tłumaczenie: dr n. med. Tadeusz Hessela Piśmiennictwo
Artykuł ukazał się w języku angielskim w Central European Journal of Urology 2014; 67: 235-241. komentarze
Hello there,
My name is Aly and I would like to know if you would have any interest to have your website here at przeglad-urologiczny.pl promoted as a resource on our blog alychidesign.com ?
We are in the midst of updating our broken link resources to include current and up to date resources for our readers. Our resource links are manually approved allowing us to mark a link as a do-follow link as well
.
If you may be interested please in being included as a resource on our blog, please let me know.
Thanks,
Aly
|