Chemioterapia neoadjuwantowa u chorych z rakiem naciekającym mięśniówkę pęcherza moczowego: którzy chorzy odnoszą korzyść?

Günter Niegischa, Anja Lorchb, Michael J. Drollerc, Hugh J. Laveryc, Kristian D. Stenslandc, Peter Albersa

^a Department of Urology, Heinrich–Heine–University, Düsseldorf, Germany
^b Department of Urology, Division of Medical Uro–Oncology, Heinrich–Heine–University, Düsseldorf, Germany
^c Department of Urology, Mount Sinai Medical Center, New York, NY, USA

Chemioterapia neoadjuwantowa (NC) jest wciąż rzadko stosowaną opcją terapeutyczną u chorych z rakiem naciekającym mięśniówkę pęcherza moczowego (MIBC), mimo licznego grona zwolenników wśród ekspertów (Babjuk, Herr). Obserwowany 5–6% wzrost całkowitej przeżywalności dla wielu wydaje się wciąż niewystarczającą korzyścią, by opóźniać leczenie radykalne. Przede wszystkim jednak podkreśla się brak narzędzi pozwalających identyfikować chorych, którzy odniosą największą korzyść z leczenia skojarzonego. Autorzy przytaczanego artykułu, opublikowanego jako „opinia ekspercka”, postarali się jeszcze raz zebrać i przeanalizować kluczowe dane odnośnie historii naturalnej MIBC, problemów diagnostycznych i skuteczności NC, przedstawiając argumenty za stosowaniem NC i wskazówki do jej „optymalnego” wykorzystania. Korzystne wyniki leczenia radykalnego z 5–letnim przeżyciem wolnym od wznowy (RFS) uzyskuje 70–75% chorych pT2, podczas gdy 5–letni RFS notuje się u 30–50% chorych z rakiem miejscowo zaawansowanym. Niepowodzenie leczenia częściej związane jest z obecnością przerzutów odległych (10–27% w pT2 i 19–35% w pT3/pT4) niż ze wznową miejscową raka (3–4% w pT2 i 11–16% w pT3/pT4).
Ocenia się, że ogólna wydolność TK w ocenie stopnia zaawansowania miejscowego raka pęcherza moczowego wynosi około 50%, z wyraźną tendencją do niedoszacowania. Wydolność MR oceniana jest na 63%, przy czym badanie to pozwala z 89% trafnością rozróżnić pomiędzy stopniem T2 i T 3. Obecnie stosowane rutynowo techniki obrazowania nie są w stanie pewnie identyfikować pacjentów pT2N0. Badanie MR pozwala istotnie częściej rozpoznać chorobę w stopniu pT3 i pT4, a także obecność choroby węzłowej.
W ostatnich latach opublikowano trzy metaanalizy, które bazowały głównie na czterech randomizowanych badaniach klinicznych oceniających leczenie skojarzone – NC + cystektomia radykalna (RC), w porównaniu do samego leczenia chirurgicznego. Wyniki wskazują na przewagę leczenia skojarzonego z 5% wzrostem odsetka całkowitych przeżyć 5–letnich przy stosowaniu terapii wielolekowej opartej na cisplatynie, bez istotnych różnic w zależności od stopnia zaawansowania. Dane płynące z powyższych metaanaliz stały się podstawą do sformułowania aktualnych wytycznych EAU promujących stosowanie NC w leczeniu MIBC. Autorzy wskazują na możliwe błędy metodologiczne, które mogły wpłynąć na wyżej wymienione wyniki, w tym zwłaszcza brak różnic w skuteczności stosowania NC w poszczególnych grupach chorych z MIBC. Głównym zarzutem były relatywnie słabe wyniki odległe w grupie chorych z chorobą ograniczoną do narządu w ocenie klinicznej (cT2). W badaniu SWOG8710/ INT–0800 końcowe wyniki odległe podane były niezależnie do stopnia zaawansowania, mimo istotnych różnic w medianach czasu całkowitego przeżycia w poszczególnych grupach chorych NC+RC (T2: 105 mies., T3/T4a: 65 mies.) w porównaniu do RC (T2: 75 mies., T3/T4: 24 mies.). Jeżeli przełożyć mediany całkowitego czasu przeżycia w grupie T2 na odsetek 10–letnich przeżyć całkowitych, to okazuje się, że był on znacznie poniżej 50%, co zbliża tę grupę chorych do T3, sugerując niedoszacowanie stopnia zaawansowania w ocenie klinicznej. Tym bardziej, że badanie rozpoczęto w 1987 roku, kiedy wiarygodność ówczesnych badań obrazowych mogła być niedostateczna. W badaniu MRC/EORTC 30894 ocena zaawansowania miejscowego raka w badaniach obrazowych nie była wymagana przed kwalifikacją do leczenia, a wyniki chorych zakwalifikowanych pooperacyjnie jako pT2N0 były znacznie gorsze od obecnie obserwowanych u chorych T2 leczonych radykalnie – 5– i 10–letnia przeżywalność specyficzna dla raka (CSS) wynosiła odpowiednio 32% i 20%. Autorzy wnioskują zatem, że grupę chorych T2 w wyżej wymienionych badaniach mogli stanowić zarówno chorzy w stopniu zaawansowania T2 i część chorych w rzeczywistym stopniu zaawansowania T3, co, między innymi, tłumaczyłoby słabe wyniki odległe, a zatem w ocenie autorów rola NC u chorych T2N0 wciąż pozostaje niejasna.
Biorąc powyższe pod uwagę, autorzy zalecają stosowanie chemioterapii neoadjuwantowej u chorych z chorobą miejscowo zaawansowaną (T3/T4) i/lub chorobą węzłową potwierdzonymi w diagnostyce obrazowej (TK/MR). Musi to być terapia wielolekowa oparta na cisplatynie. Jednak mimo korzystniejszego profilu działań niepożądanych GC (gemcytabina, cisplatyna), autorzy uważają, że nie ma jednoznacznych dowodów nakazujących rezygnację z MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna/adriamycyna, cisplatyna) – konieczne jest przeprowadzenie randomizowanych prospektywnych badań porównujących bezpośrednio oba schematy leczenia. U chorych, u których jedynym przeciwwskazaniem do NC jest podwyższenie parametrów nerkowych w przebiegu uropatii zaporowej związanej z naciekiem nowotworu na ujścia pęcherzowe moczowodów do rozważenia pozostaje reewaluacja chorych po założeniu drenażu przezskórnego. Zlecane jest stosowanie 2 cykli NC z oceną odpowiedzi na leczenie (TURBT/TK/MR) i, w zależności od wyniku, natychmiastowa cystektomia radykalna w razie niepowodzenia lub kolejne 2 cykle NC przed planowanym leczeniem radykalnym. U chorych z dobrą odpowiedzią na leczenie i dobrą tolerancją NC autorzy zalecają kolejne 2 cykle tego samego schematu chemioterapii pooperacyjnie w ramach konsolidacji leczenia.

Oprac.: lek.Jacek Jakubowski