Przegląd Urologiczny 2014/5 (87) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/5 (87) > Przydatność badania stężenia PSA w postępowaniu...

Przydatność badania stężenia PSA w postępowaniu z chorymi na zaawansowanego raka stercza

Opracowano na podstawie: The utility of prostate–specific antigen in the management of advanced prostate cancer. ED Crawford, CL Bennett, GL Andriole, MB Garnick, DP Petrylak. BJU International 2013; 112: 548–560


Od czasu wykrycia swoistego antygenu sterczowego (prostate specific antigen – PSA) w 1969 roku jego stężenie w surowicy stało się najpowszechniej stosowanym markerem raka gruczołu krokowego. Mimo to, zasadność wykonywania oznaczeń stężenia PSA celem rozpoznania nowotworu nadal wzbudza wiele kontrowersji. Jednocześnie coraz ważniejsza wydaje się rola badania stężenia PSA u mężczyzn z rakiem stercza, u których podjęto leczenie. W świetle nowych sposobów leczenia zaawansowanego raka stercza i raka opornego na kastrację (castration resistant prostate cancer – CRPC) zrozumienie roli PSA w ocenie skuteczności leczenia jako markera prognostycznego, czy narzędzia kwalifikującego do badań klinicznych, staje się coraz istotniejsze.


PSA

Monitorowanie stężenia PSA u chorych z rakiem stercza po leczeniu radykalnym (prostatektomia radykalna lub radioterapia) jest kluczowym badaniem służącym wykryciu wznowy. Takie postępowanie jest rekomendowane przez Europejskie i Amerykańskie Towarzystwa Urologiczne, jak również National Comprehensive Cancer Network.


U pacjentów z zaawansowanym rakiem stercza oznaczenie stężenia PSA jako czynnika prognostycznego przed leczeniem jest wątpliwe. Wybrani badacze potwierdzają, iż wysoki poziom PSA przed hormonoterapią (androgen deprivation therapy – ADT) zwiększa ryzyko progresji, zgonu z powodu raka stercza, jak również ogólną śmiertelność pacjentów. Po wdrożeniu ADT stężenie PSA początkowo obniża się szybko na skutek zablokowania jego ekspresji, następnie powolnie na skutek dalszego ograniczenia liczby komórek, związanego z apoptozą. Co ciekawe, po sześciomiesięcznej ADT obserwuje się powrót korelacji pomiędzy androgenami a PSA. W trakcie ADT regularna ocena stężenia PSA i testosteronu pozwala na ocenę odpowiedzi na leczenie, jak również wykrycie progresji choroby (mimo kastracyjnego poziomu testosteronu).


Wzrost stężenia PSA po osiągnięciu nadir PSA jest często pierwszym sygnałem wskazującym na rozwój CRPC, jeszcze jeszcze przed objawami klinicznymi. Możliwe są następujące patomechanizmy tego zjawiska:


  • aktywność ognisk guza,
  • wzrost ekspresji receptora androgenowego (androgen receptor – AR),
  • aktywacja AR przez inny czynnik sygnałowy,
  • mutacje aktywatorów i supresorów AR,
  • endogenna synteza androgenów,
  • rozwój ścieżki sygnałowej pomijającej AR.

U chorych z progresją do CRPC bez przerzutów, nieleczonych hormonalnie lub cytotoksycznie, wyższy poziom PSA koreluje z krótszym czasem do pierwszego przerzutu w kościach, krótszym przeżyciem całkowitym i wolnym od przerzutów.


U chorych niepoddanych leczeniu wzrost stężenia PSA może wynikać ze wzrostu ilości komórek, zmiany architektoniki gruczołu krokowego i zwiększonego uwalniania PSA, zmiany ekspresji PSA, jak również braku wpływu androgenów na stężenie PSA.


Czas podwojenia stężenia PSA (PSA doubling time – PSADT)

Parametr ten odzwierciedla szybkość wzrostu PSA w czasie i dostarcza informacji o ryzyku progresji. Brak standaryzacji i różnorodność metod obliczeniowych sprawiają jednak, że u jednego chorego możemy uzyskać odmienne wyniki.


Tabela 1
 
Tabela 2
 

Szybki wzrost PSADT po leczeniu radykalnym związany jest ze wzrostem:

  • ryzyka wystąpienia przerzutów,
  • śmiertelności niezależnie od przyczyny,
  • śmiertelności specyficznej dla raka stercza.

Krótki PSADT u pacjentów po leczeniu radykalnym stanowi wskazanie do rozważenia wczesnej ADT. Do tej pory nie ma jednak dowodów o wysokim poziomie ewidencji, uzasadniających rozpoczęcie ADT jedynie na podstawie rosnącego PSA. Jednocześnie FDA nie zaleca kontynuacji ADT u chorych ze wznową biochemiczną, u których PSADT jest znacznie przedłużony. Z kolei u pacjentów z progresją do CRPC po ADT krótki PSADT przed terapią docetakselem jest istotnym czynnikiem ryzyka śmierci, dlatego u tych pacjentów należy rozważyć włączenie do prób klinicznych. Ostatecznie PSADT nie jest wystarczającym czynnikiem, na podstawie którego możliwe jest podjęcie decyzji o wdrożeniu lub modyfikacji leczenia.


Tabela 3
 

Nadir PSA

Parametr ten definiuje najniższe stężenie PSA podczas ADT. Stężenie przekraczające 0,2 ng/ml jest najszerzej przyjętym kryterium zwiększonego ryzyka progresji, śmiertelności (związanej z rakiem stercza i całkowitej). Podczas ADT osiągnięcie kastracyjnego poziomu testosteronu bez uzyskania oczekiwanego nadir PSA może odzwierciedlać niezadowalającą odpowiedź na leczenie i sugeruje konieczność jego modyfikacji.


Związek pomiędzy bardzo niskim lub nieoznaczalnym nadir PSA a lepszym wynikiem leczenia wydaje się oczywisty. U chorych z nowotworem hormonowrażliwym o wysokim lub średnim zróżnicowaniu histologicznym stężenie PSA odzwierciedla aktywność receptora androgenowego (androgen receptor– AR). Brak możliwości osiągnięcia niewykrywalnego poziomu PSA może sugerować:

  • niepełną supresję androgenu,
  • obecność komórek raka z zachowaną aktywnością AR pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu.

Potwierdzeniem powyższego są badania poziomu ekspresji genu oraz badania immunohistochemiczne wycinków guza pacjentów poddanych trzymiesięcznej neoadjuwantowej ADT. U chorych ze wznową biochemiczną obserwuje się wyższe stężenie mRNA PSA i bardziej intensywne reakcje immunohistochemiczne z przeciwciałami przeciw PSA w porównaniu z pacjentami bez wznowy. Poziom ekspresji genu AR i białek pozostaje przy tym porównywalny u obu grup.


Aby w sposób jednoznaczny uznać nadir PSA za istotny czynnik, na podstawie którego można decydować o dalszym postępowaniu z chorym, należy udowodnić jego statystyczny związek ze skutkami klinicznymi. Konieczne jest również uwzględnienie efektu leczenia zaistniałych schorzeń.


Czas do osiągnięcia nadir PSA (time to nadir – TTN)

Wydaje się, że skrócenie TTN po ADT powinno wydłużać przeżycie chorych na skutek apoptozy komórek raka wrażliwych na androgeny. Wybrani badacze dowodzą jednak odwrotnej zależności, którą można tłumaczyć supresją ekspresji PSA zależnej od AR i zatrzymaniem cyklu komórkowego lub obecnością różnic neuroendokrynnych w guzach. Nadir PSA i TTN mogą sugerować potencjał do oporności na kastrację, chociaż mechanizm tej zależności pozostaje nieznany.


Rycina 1
Zalecenia dotyczące terapii ADT

Progresja PSA

To powszechnie używany termin określający wzrost stężenia PSA powyżej określonego progu. Interpretację wartości klinicznej tego parametru komplikuje zmienna definicja wznowy biochemicznej. Należy jednak pamiętać, że w terapii Sipuleucel–T stwierdzono wydłużenie przeżycia całkowitego pomimo braku zmian w stężeniu PSA. PSA nie stanowi więc wiarygodnego narzędzia oceny skuteczności immunoterapii. Natomiast w przypadku leczenia cytotoksycznego lub ADT nie należy brać pod uwagę wyników wcześniejszych niż uzyskanych po 12 tygodniach terapii.


Zalecenia

Obecnie nie ma podstaw, aby monitorować wyniki leczenia pacjentów z rakiem stercza jedynie na podstawie stężenia PSA.


U chorych ze wzrostem stężenia PSA po leczeniu radykalnym czynnikami wysokiego ryzyka obecności przerzutów są PSADT <9 miesięcy oraz wynik w skali Gleasona 8–10. Nie bez znaczenia pozostają ponadto wiek chorych, choroby współistniejące czy czas do podjęcia leczenia. Powyższe czynniki powinny być brane pod uwagę podczas podejmowania decyzji o włączeniu ADT. Rozpoczęcie ADT bez dowodów na obecność przerzutów pozostaje jednak kontrowersyjne. Należy również pamiętać, że wyjątkowo może dochodzić do progresji choroby przy niskim stężeniu PSA (<2 ng/ml).


Po rozpoznaniu CRPC należy kontynuować monitorowanie PSA oraz wykonywanie badań obrazowych kości. Włączenie do prób klinicznych chorych z wysokim PSADT powinno zostać każdorazowo rozważone.


Wnioski

Badanie PSA to bezsprzecznie szybki, nieinwazyjny i tani sposób oceny chorych z rakiem stercza. Przeprowadzone do tej pory badania nie stanowią jednak wystarczającej podstawy do uznania tego markera jako samodzielnego czynnika prognostycznego czy monitorującego odpowiedź na leczenie. Żadne towarzystwo naukowe nie zaleca wyboru postępowania u chorych z zaawansowanym rakiem stercza jedynie w oparciu o stężenie PSA. Co więcej, interpretacja zmian w stężeniu PSA różni się w zależności od strategii terapeutycznej.


Oprac.: lek.Marcin Łykowski
Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawski Uniwersytet Medyczny


kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med.Piotr Radziszewski