Opracowano na podstawie: The Link Between Benign Prostatic Hyperplasia and Inflammation. Ribal MJ.
European Urology Supplements 2013; 12(5): 103–109 oraz uzupełniono o wybrane informacje z:
Chronic Inflammatory Infiltrate and Benign Prostatic Hyperplasia: What Do We Know? Bartoletti R.
European Urology Supplements 2013; 12(5): 99–102
Łagodny rozrost stercza (benign prostatic hyperplasia
– BPH) definiuje się jako rozrost tkanki nabłonkowej
(gruczołowej) oraz zrębu gruczołu krokowego.
Klinicznymi następstwami BPH są powiększenie gruczołu
krokowego i występowanie objawów ze strony
dolnych dróg moczowych (lower urinary tract symptoms
– LUTS). Możliwy związek między procesem
zapalnym i BPH był sugerowany od lat 80. ubiegłego
stulecia. W 1979 roku Kohnen i Drach wykazali
w 98,1% preparatów chirurgicznych obecność zapalenia.
Opisano sześć różnych wzorców morfologicznych
zapalenia, zaś najczęstszy z nich charakteryzuje
obecność neutrofili i komórek piankowatych w świetle
naczyń, współwystępujących z komórkami zapalenia
w otaczającym zrębie.
Rola zapalenia w łagodnym rozroście stercza
W ostatnich latach wielu badaczy wskazywało na
udział przewlekłego procesu zapalnego w patogenezie
BPH. W większości preparatów histopatologicznych
opisywano nacieki zapalne (tab. 1, 2). Stercz jest uważany
za narząd immunokompetentny, tzn.:
w warunkach prawidłowych jest zasiedlony przez
pewną liczbę limfocytów T, limfocytów B, makrofagów
oraz mastocytów, obecnych w zrębie i tkance
gruczołowej (ryc. 1A);
liczba limfocytów T zwiększa się z wiekiem,
ale najbardziej jest to wyrażone w przebiegu BPH
(ok. 30 razy); stosunek limfocytów T pomocniczych
CD4+ i limfocytów T cytotoksycznych/supresorowych
zostaje odwrócony; nacieki zapalne składają się
w przeważającym stopniu z przewlekle aktywowanych
limfocytów T (ok. 70%), limfocytów B
(ok. 15%) i makrofagów (ok. 15%);
komórki układu odpornościowego są odpowiedzialne
za produkcję i uwalnianie cytokin, które mogą
podtrzymywać wzrost tkanki włóknisto–mięśniowej
(ryc. 1B); limfocyty T i B oraz makrofagi, będąc
w przewlekłym stanie aktywacji, indukują uwalnianie
cytokin (głównie interleukiny 2 – IL–2), interferonu
gamma (IFN–g) czy transformującego czynnika
wzrostu b (TGF–b); z kolei cytokiny inicjują proliferację
komórek zrębu włóknisto–mięśniowego i odkładanie
macierzy pozakomórkowej; liczba różnych
prozapalnych cytokin (szczególnie IL–17 z limfocytów T, IL–15 z komórek zrębu, IFN–g z komórek
podstawnych oraz komórek zrębu, a także IL–8
z komórek nabłonka) także zwiększa się w BPH;
cytokiny i czynniki wzrostu uwolnione przez komórki
procesu zapalnego mogą wchodzić w interakcje
nie tylko z komórkami efektorowymi układu
odpornościowego, ale także z komórkami zrębu
i nabłonka; w rezultacie komórki nabłonkowe
i komórki zrębu również nabywają właściwości
uwalniania mediatorów zapalenia, które stymulują
własny wzrost, co daje efekt bdquo;błędnego koła”
i powoduje rozwój przewlekłego procesu zapalnego.
|
Wyniki badań podtrzymujących teorię roli zapalenia w patogenezie BPH |
 |
|
Rola komórek układu odpornościowego w patogenezie BPH |
 |
Uważa się, że zapalenie w BPH może przyczyniać się
do urazu tkanki, a cytokiny wytwarzane przez komórki procesu zapalnego mogą zwiększać produkcję czynników
wzrostu oraz angiogenezę, jako rodzaj odpowiedzi
tkanki analogiczny do gojenia rany.
BPH jest chorobą wieloczynnikową, zależną od czynników
endokrynologicznych, środowiskowych i genetycznych.
O ile nie wykazano występowania swoistej
mutacji genowej, o tyle zauważono, że metylacja DNA
jest w przypadku BPH zmniejszona. Z kolei Prakash
i wsp. zidentyfikowali zestaw 511 genów, których ekspresja
różni się u mężczyzn z objawowym i bezobjawowym
BPH. Zauważyli też, że występuje silny związek
między genami odpowiedzialnymi za ekspresję
mediatorów stanu zapalnego i genami u objawowych
chorych z BPH.
Czynnik wyzwalający zapalenie w sterczu nie jest poznany.
Prawdopodobnie ma charakter złożony. Wśród
potencjalnych przyczyn wymienia się:
zakażenia (bakteryjne i wirusowe);
czynniki dietetyczne i środowiskowe;
zaburzenia hormonalne;
nieprawidłową odpowiedź autoimmunologiczną;
odpływ moczowy wewnątrz sterczowych kanalików
zbiorczych;
uogólnioną odpowiedź zapalną organizmu, związaną
z zespołem metabolicznym.
O ile zmiany w czynności endokrynnej (np. zmiana
stosunku androgenów i estrogenów w starzejącym się
sterczu) mają udokumentowane znaczenie w rozwoju
BPH/LUTS, obok omówionego powyżej stanu zapalnego
wymienia się także:
zmniejszenie przekaźnictwa na drodze tlenek
azotu/cykliczny GMP;
zwiększenie przekaźnictwa na drodze Rho/ROCK;
nadaktywność autonomiczną;
miażdżycę w obrębie naczyń miednicy i pogorszenie
funkcji nabłonka, a w rezultacie niedokrwienne
uszkodzenie tkanek;
zmienioną relaksację i skurcze mięśni gładkich.
Zależności między procesem zapalnym a BPH
- W badaniu REDUCE w podgrupie starszych mężczyzn
(50–75 lat) w 80% przypadków stwierdzono
obecność przewlekłego zapalenia (w 89% łagodne
i 11% średnio nasilone), a u około 15% obserwowano
zapalenie ostre (w 98% łagodne i w 2% o średnim
nasileniu). Porównując wyniki wyjściowej biopsji
z danymi klinicznymi wykazano, że istnieje istotny
związek między zapaleniem a objętością stercza oraz
nasileniem LUTS mierzonym w skali IPSS. Zapalenie
jest zatem związane nie tylko z patogenezą BPH,
ale także z obserwowanymi objawami klinicznymi.
- Obecność zapalenia może być czynnikiem przepowiadającym
progresję BPH. W grupie 1197 chorych
z badania Medical Therapy of Prostatic Symptoms
obecność przewlekłego procesu zapalnego stwierdzono
u 43% mężczyzn poddanych biopsji. Pacjentów
z zapaleniem charakteryzowało większe ryzyko
nasilenia objawów BPH, wystąpienia ostrego zatrzymania
moczu lub konieczności operacji z powodu
BPH.
- W badaniu PCPT badano związek między biomarkerami
stanu zapalnego i ryzykiem objawowego BPH.
Wykazano, że wysokie wartości białka C–reaktywnego
i IL–6 oraz niskie stężenia rozpuszczalnego receptora
II dla czynnika martwicy guza (TNFRII) były
związane ze zwiększonym ryzykiem BPH. Podobnie, w badaniu na 282 chorych leczonych chirurgicznie
z powodu BPH wykazano obecność nacieków
zapalnych w wycinkach ze stercza: limfocyty CD8+
i makrofagi obecne były u >80% chorych. Rola zapalenia
w progresji BPH była zaakcentowana przez
istnienie silnego związku między histopatologicznymi
zmianami zapalnymi a wynikami IPSS oraz objętością
stercza
- Progresja BPH łączy się nie tylko z miejscową, ale też
uogólnioną reakcją zapalną. Być może najbardziej
przekonujące dowody pochodzą z badań nad
populacją pacjentów z zespołem metabolicznym.
Dokładna natura związku między BPH a zespołem
metabolicznym jest słabo poznana. Wykazano jednak,
że u mężczyzn z zespołem metabolicznym szybciej nasilają się LUTS i częściej poddawani są oni
zabiegom z powodu BPH. Gacci i wsp. dowiedli
związku między liczbą składowych zespołu metabolicznego
a objętością oraz wymiarem przednio–
–tylnym stercza. Jednocześnie odnotowali związek
pomiędzy obecnością zapalenia oraz zaburzeniem
struktury gruczołowej a objawami BPH ocenianymi
w skali IPSS. Autorzy podkreślili, że zespół metaboliczny
może być postrzegany jako nowa determinanta
zapalenia stercza i progresji BPH.
- Willder i wsp. wyrazili wątpliwość wobec wyżej
przedstawionych dowodów. Badacze zauważyli,
że nasilona miejscowa reakcja zapalna i martwica
tkanek wiązały się z krótszym czasem do wystąpienia
niepowodzenia przedoperacyjnego leczenia farmakologicznego
BPH, ale nie odnotowali związku
między uogólnioną reakcją zapalną a niepowodzeniem
leczenia. Nie jest więc do końca jasne, na ile
modyfikacja procesu zapalnego w przebiegu BPH
ma znaczenie terapeutyczne.
Przyszłe kierunki badań
Natura procesów zaangażowanych w patogenezę
i progresję BPH pozostaje niejasna. BPH jest chorobą
zrębu, a nie samych komórek. Na wczesnych etapach
BPH związany jest z powstawaniem guzków mezenchymalnych,
które w miarę upływu czasu poddawane
są dojrzewaniu morfologicznemu i czynnościowemu,
stając się guzkami zrębu. Fakt, że liczba guzków
zwiększa się z wiekiem wskazuje, iż BPH jest chorobą
przewlekłą i nawrotową, co wyjaśnia zjawisko odrostu
gruczolaków po resekcji. Ponadto, obecność komórek
zapalnych w pobliżu guzków mezenchymalnych silnie
wskazuje na związek pomiędzy zapaleniem a genezą
BPH.
Potencjalne kierunki przyszłych badań obejmują:
- Zbadanie roli zespołu metabolicznego.
BPH jest związany ze starzeniem, niezależnym
od stylu życia, diety, chorób dziedzicznych i innych
czynników. Wydaje się, że zespół metaboliczny
może być jednym z czynników zaangażowanych
w proces BPH.
- Określenie roli zwapnień.
Zwapnienia sterczowe często występują u chorych
z BPH i mogą być czynnikiem związanym z promowaniem
odpowiedzi zapalnej.
- Ustalenie roli hipoksji.
W jednym z ostatnich badań grupa badaczy z Korei
Południowej wskazała na znaczne zwiększanie
stężenia czynnika indukowanego hipoksją (HIF–1a)
w szczurzym modelu zapalenia stercza. Autorzy sugerowali,
że HIF–1a pośredniczy w powiększaniu się
stercza w warunkach zapalenia. Nie wiadomo jednak,
czy hipoksja jest przyczyną, czy wynikiem proliferacji
komórek nabłonkowych i elementów zrębu
stercza.
- Określenie wpływu eliminacji procesu zapalnego
na nasilenie LUTS.
Związek pomiędzy nasileniem przewlekłego zapalenia
a nasileniem LUTS wykazano w badaniu REDUCE.
- Określenie związku między zapaleniem a stężeniem
PSA lub rakiem stercza.
Nie ma dowodów na to, że antybiotyki lub leki przeciwzapalne
obniżają stężenie PSA lub pomagają
ustalić, u których chorych należy powtórzyć biopsję
stercza. Zwykle pierwszą biopsję wykonuje się przy
podejrzeniu raka stercza. Przy rozpoznaniu histopatologicznym
zapalenia stercza prawdopodobnie chory
będzie wymagał powtórzenia biopsji w przyszłości.
- Badania leków o właściwościach przeciwzapalnych
w leczeniu pacjentów z LUTS.
Wnioski
Istnieje wiele mechanizmów związanych z rozwojem
i progresją BPH. Immunologiczne zmiany zapalne
w gruczole krokowym wydają się ważnymi czynnikami
składającymi się na patogenezę choroby, chociaż konkretne
procesy nie zostały dokładnie poznane. Lepsze
zrozumienie roli zapalenia w BPH i klinicznego rozpoznawania
cech zapalenia poszerzy zrozumienie mechanizmów
patogenezy i progresji BPH. Pozwoli także
zidentyfikować chorych będących w grupie ryzyka
i ułatwi opracowanie lepszych strategii leczniczych.
Zapalenie stercza wywołuje serię zależnych od cytokin
mechanizmów, które prowadzą do zmiany przebiegu
choroby. Potencjalne nowe mechanizmy leczenia
o podłożu przeciwzapalnym mogą okazać się skuteczne
w takich przypadkach.
Oprac.: dr n. med.Łukasz Zapała
Oddział Urologii, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
ordynator oddziału: dr n. med.Artur A. Antoniewicz