Witamina D w chorobach gruczołu krokowego

Witamina D wywodzi się z cholesterolu i należy do grupy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Istnieją dwie jej formy: witamina D₂ występująca w roślinach i grzybach (ergokalcyferol) oraz D₃ (cholekalcyferol) w organizmach zwierzęcych [1]. Terminem ′witamina D′ określa się szereg metabolitów, wśród których 1–alfa–25–dihydroksycholekalcyferol [1,25(OH)D₃] (kalcytriol) wykazuje aktywność biologiczną, a 25–hydroksycholekalcyferol [25(OH)D₃] (kalcydiol) odzwierciedla zasoby witaminy D w organizmie. Zbyt małe stężenie witaminy D występuje u bardzo wielu osób – zarówno starszych, jak i młodzieży. Szacuje się, że w populacji europejskiej 28–100% osób zdrowych oraz 70–100% osób hospitalizowanych ma niedobory witaminy D. Paradoksalnie nawet 50% ludności krajów o dużym nasłonecznieniu (kraje arabskie, Indie) doświadcza tych niedoborów, co związane jest z osłanianiem ciała wynikającym z uwarunkowań kulturowych [2, 3].

Głównym i najważniejszym zadaniem witaminy D jest regulacja gospodarki wapniowo–fosforanowej. Jednakże odkrycie receptorów dla tej witaminy w wielu tkankach rzuca nowe światło na jej działanie oraz na możliwe zastosowanie terapeutyczne. Podstawowym źródłem tej witaminy jest jej fotosynteza w skórze [4]. Pod wpływem promieni słonecznych UVB w keratynocytach znajdujących się w warstwie kolczystej i podstawnej naskórka oraz w fibroblastach skóry właściwej dochodzi do konwersji 7–dehydrocholesterolu do cholekalcyferolu, który następnie uwalniany jest do krwi [5]. Kolejny etap zachodzi w wątrobie i polega na hydroksylacji cholekalcyferolu do 25–hydroksycholekalcyferolu [25(OH)D₃], czyli głównej postaci witaminy D obecnej w ustroju, lecz o małej aktywności biologicznej [6]. Ostatni etap syntezy przebiega w kanalikach proksymalnych nerki, gdzie pod wpływem 1α–hydroksylazy powstaje aktywny metabolicznie 1–alfa–25dihydroksycholekalcyferol [1,25(OH)D₃] (kalcytriol) oddziałujący poprzez receptor VDR na tkanki docelowe [7]. Kompleks witaminy z receptorem reguluje transkrypcję wielu genów odpowiedzialnych za utrzymanie homeostazy wapniowo–fosforanowej, ale także za odpowiedź immunologiczną oraz proliferację i różnicowanie komórek. Hydroksylacja witaminy D zachodzi również w komórkach stercza, jelita grubego, β wysp trzustki oraz przytarczyc [8, 9, 10]. Prawidłowe stężenie 25–hydroksycholekalcyferolu [25(OH)D₃] w osoczu, odzwierciedlające poziom witaminy D wytworzonej w skórze oraz przyjętej z dietą, wynosi 30–80 ng/ml [2].

Szacuje się, że około 90% witaminy D obecnej w organizmie syntezowane jest w skórze, a szybkość procesu zależy od natężenia promieniowania UVB (20 mJ/ cm2), odpowiedniej długości fali (290–315 nm) oraz czasu ekspozycji na promieniowanie [6]. Znaczenie ma również pigmentacja skóry: im jest ciemniejsza, tym wolniej zachodzi proces syntezy. Innym źródłem witaminy D są substancje spożywcze, takie jak tłuste ryby morskie, tran, jaja oraz mleko i jego przetwory [11]. Najważniejszą przyczyną niedoborów witaminy D jest zmniejszenie ekspozycji skóry na promieniowanie słoneczne, na co wpływ ma: szerokość geograficzna, pora roku, pora dnia, wiek, ubranie, stosowanie kremów z filtrem UV. Innymi przyczynami mogą być zaburzenia wchłaniania w jelicie oraz nieodpowiednia dieta [6]. Najczęstsze objawy niedoborów witaminy D to krzywica u dzieci, a u dorosłych osteoporoza i osteomalacja. Niedobory mogą przyczyniać się także do rozwoju chorób autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów oraz chorób układu krążenia [12, 13]. Istnieje wiele doniesień wskazujących, że niedobory witaminy D mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory, w szczególności na raka jelita grubego oraz sutka [14].

Receptor VDR jest obecny w komórkach stromalnych oraz zrębu stercza, jak również w komórkach nowotworowych. Jednak wpływ witaminy D na ryzyko wystąpienia raka stercza jest nieznany. Pomimo że wykazano w warunkach laboratoryjnych oraz na modelach zwierzęcych hamujący wpływ tej witaminy na rozwój komórek nowotworowych [15, 16], nie ma jednoznacznych danych epidemiologicznych potwierdzających te wyniki. Część badaczy wiąże niedobory ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka gruczołu krokowego [17], a w szczególności na typ bardziej agresywny (Gl.s. 7–10) [18]. Fang i wsp. wykazali, że niskie stężenie witaminy D w momencie rozpoznania raka stercza związane jest z większą śmiertelnością [19]. Z drugiej strony wśród pacjentów biorących udział w badaniu PLCO stężenie witaminy D w osoczu nie miało wpływu na ryzyko wystąpienia raka [20]. Również metaanaliza 25 prac poświęconych prewencyjnemu działaniu witaminy D na raka stercza zakwestionowała jej zapobiegawczy wpływ [21].

Witamina D i jej analogi wywierają natomiast korzystny wpływ na łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) poprzez hamowanie działania interleukiny–8, która przyspiesza proliferację komórek stercza oraz blokowanie produkcji prozapalnych prostaglandyn przez cyklooksygenazę–2 [22]. Wykazano, że przyjmowanie 624 IU witaminy D dziennie redukuje o 18% ryzyko rozwoju BPH, a przyjmowanie 6000 IU witaminy D przez pacjentów z już rozpoznanym łagodnym rozrostem (vol >40 ml) zmniejsza objętość stercza o 2,9% [23]. W badaniach klinicznych nad Elocalcitolem, syntetycznym analogiem witaminy D, wykazano znaczący wpływ tego leku na redukcję objawów wywołanych BPH. Elocalcitol hamował proliferację komórek skuteczniej od finasterydu, ponieważ blokował również szlaki androgenoniezależne, a jego działanie w zakresie redukcji objawów i poprawy parametrów urodynamicznych było porównywalne do działania tamsulozyny [24]. Wśród osób z rozpoznanym zapaleniem stercza zauważono również spadek stężenia interleukiny– 8 w nasieniu, co wskazywałoby na przeciwzapalne działanie tego leku. Sprawdzano także możliwość zastosowania Elocalcitolu w leczeniu dolegliwości związanych z pęcherzem nadaktywnym (OAB), ale wobec braku pozytywnych efektów badania przerwano [24, 25]. Również w eksperymentach przeprowadzonych na myszach wykazano korzystny wpływ analogów witaminy D₃ na autoimmunologiczne zapalenie stercza poprzez hamowanie reakcji immunologicznej [26]. Chociaż nie wykazano korelacji pomiędzy stężeniem witaminy D₃ w osoczu a ryzykiem zachorowania na raka stercza, to szerokie występowanie receptorów VDR dla witaminy D₃ w tkance stercza oraz coraz więcej doniesień naukowych opisujących hamujący wpływ tej witaminy na proliferację komórek i procesy zapalne pozwala sądzić, że odpowiednia suplementacja witaminy D₃ może przynieść wiele korzyści w leczeniu i profilaktyce chorób gruczołu krokowego.

Uzupełnianie niedoborów oraz profilaktyka powinny być prowadzone preparatami cholekalcyferolu. Aktualne rekomendacje suplementacji witaminą D populacji środkowoeuropejskiej dla osób dorosłych przedstawiają się następująco [27]:

• 800–2000 IU/dzień w zależności od masy ciała w miesiącach jesienno–zimowych (wrzesień–kwiecień).
• 800–2000 IU/dzień w zależności od masy ciała przez cały rok w wypadku niedostatecznej ekspozycji skóry na światło słoneczne.
• 800–2000 IU/dzień przez cały rok u osób powyżej 65. roku życia.
• 1600–4000 IU/dzień u osób otyłych (BMI >30) przez cały rok.
• 1000–2000 IU/dzień przez cały rok u osób wykonujących pracę w godzinach nocnych lub o ciemnej karnacji skóry [27].

Leczenie zdiagnozowanych niedoborów:

• Przy stężeniu 25(OH)D poniżej 20 ng/ml w zależności od wieku i wagi powinno być wdrożone leczenie dziennymi dawkami 7000–10 000 IU lub 50 000 IU/tydzień. Czas terapii powinien wynosić 1–3 miesięcy, aż do osiągnięcia stężenia we krwi 30–50 ng/ml, przy którym można wprowadzić dawki profilaktyczne [27].

Niedobór witaminy D staje się problemem ogólnoświatowym, nawet w krajach o dużym nasłonecznieniu. Z uwagi na wielokierunkowe działanie i prewencyjny wpływ witaminy D na wiele chorób suplementacja powinna być brana pod uwagę również w schorzeniach urologicznych.

dr n. med. Paweł Pilch
Oddział Urologii Specjalistycznego Szpitala im. Ludwika Rydygiera w Krakowie

dr n. med. Piotr Maciukiewicz
Oddział Urologii Specjalistycznego Szpitala im. Ludwika Rydygiera w Krakowie

ordynator oddziału: dr n. med. Piotr Maciukiewicz

Piśmiennictwo w internecie

• Mellanby T. 1919. The part played by an ″accessory factor″ in the production of experimental rickets. J. Physiol., 52: 11–15.
• Holick M.F, Vitamin D Deficiency N Engl J Med 2007; 357:266–281 July 19, 2007
• Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc. 2006 Mar;81(3): 353–73.
• MacLaughlin J.A., Anderson R.R., Holick M.F. Spectral character of sunlight modulates photosynthesis of previtamin D₃ and its photoisomers in human skin. Science 1982; 4549: 1001–1003.
• Matsuoka L.Y., Ide L., Wortsman J. i wsp. Sunscreens suppress cutaneous vitamin D₃ synthesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987; 64: 1165–1168.
• Bouilon R. Vitamin D: from photosyntesis, metabolism, and action to clinical applications. W: DeGroot L.J., Jameson J.L. (red.). Endocrinology. W.B. Saunders, Philadelphia 2001: 1003–1028.
• DeLuca H.F. Overview of general phisiologic features and functions of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80 (supl. 6): 1689S–1696S.
• Holick M.F. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 79: 362–371; Errata w: Am. J. Clin. Nutr. 2004; 79: 890 (a).
• Gandini S, Boniol M: Metaanalysis of observational studies of serum 25–hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer 2011; 128(6): 1414–24.
• Raimondi S, Johansson H: Review and metaanalysis on Vitamin D Receptor polymorphisms and cancer risk. Carcinogenesis 2009; vol. 30: 1170–1180.
• MacLaughlin J.A., Anderson R.R., Holick M.F. Spectral character of sunlight modulates photosynthesis of previtamin D₃ and its photoisomers in human skin. Science 1982; 4549: 1001–1003.
• Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25–dihydroxyvitamin D₃, and the immune system. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6 Suppl):1717S–20S.
• Pittas AG, Chung M, Trikalinos T, Mitri J, Brendel M, Patel K, Lichtenstein AH, Lau J, Balk EM. Systematic review: Vitamin D and cardiometabolic outcomes. Ann Intern Med. 2010 Mar 2;152(5):307–14.
• Giovannucci E. The epidemiology of vitamin D and cancer incidence and mortality. Cancer Causes and Control 16: 83–95, 2005.
• Feldman D, Roman. Skowronski J, Donna, Peehl DM Advances in Experimental Medicine and Biology Volume 354, 1995, pp 53–63 Vitamin D and Prostate Cancer.
• Schwartz GG1, Hill CC, Oeler TA, Becich MJ, Bahnson RR. 1,25–Dihydroxy–16–ene–23–yne–vitamin D₃ and prostate cancer cell proliferation in vivo. Urology. 1995 Sep;46(3):365–9.
• Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L, Hakama M, Tuohimaa P. Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25–hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes Control. 2000 Oct;11(9):847–52.
• Li H, Stampfer MJ, Hollis JB, Mucci LA, Gaziano JM, Hunter D, Giovannucci EL, Ma J. A prospective study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and prostate cancer. PLoS Med. 2007 Mar;4(3):e103.
• Fang F, Kasperzyk JL, Shui I, Hendrickson W, Hollis BW, Fall K, Ma J, Gaziano JM, Stampfer MJ, Mucci LA, Giovannucci E.Prediagnostic plasma vitamin D metabolites and mortality among patients with prostate cancer. PLoS One. 2011 Apr 6;6(4): e18625.
• Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Abnet CC, Chatterjee N, Horst RL, Hollis BW, Huang WY, Shikany JM, Hayes RB Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case–control study. J Natl Cancer Inst. 2008 Jun 4;100(11):796–804.
• Gilbert R, Martin RM, Beynon R, Harris R, Savovic J, Zuccolo L, Bekkering GE, Fraser WD, Sterne JA, Metcalfe C. Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk: a systematic review and dose–response meta–analysis. Cancer Causes Control. 2011 Mar;22(3):319–40.
• Penna G, Fibbi B, Amuchastegui S, Corsiero E, Laverny G, Silvestrini E, Chavalmane A, Morelli A, Sarchielli E, Vannelli GB, Gacci M, Colli E, Maggi M, Adorini L. The vitamin D receptor agonist elocalcitol inhibits IL–8–dependent benign prostatic hyperplasia stromal cell proliferation and inflammatory response by targeting the RhoA/Rho kinase and NF–kappaB pathways. Prostate. 2009 Apr 1;69(5): 480–93.
• Colli E, Rigatti P, Montorsi F, Artibani W, Petta S, Mondaini N, Scarpa R, Usai P, Olivieri L, Maggi M; BXL628, a novel vitamin D₃ analog arrests prostate growth in patients with benign prostatic hyperplasia: a randomized clinical trial. Eur Urol. 2006 Jan;49(1): 82–6.
• Tiwari A. Elocalcitol, a vitamin D₃ analog for the potential treatment of benign prostatic hyperplasia, overactive bladder and male infertility. IDrugs. 2009 Jun;12(6): 381–93.
• Manchanda PK, Kibler AJ, Zhang M, Ravi J, Bid HK. Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia. Indian J Urol. 2012 Oct; 28(4): 377–81.
• Motrich RD, van Etten E, Depovere J, Riera CM, Rivero VE, Mathieu C. Impact of vitamin D receptor activity on experimental autoimmune prostatitisJ Autoimmun. 2009 Mar;32(2): 140–8.
• Płudowski P, Karczmarewicz E, Bayer M, Carter G, Chlebna–Sokół D, Czech–Kowalska J, Dębski R, Decsi T, Dobrzańska A, Franek E, Głuszko P, Grant WB,Holick MF, Yankovskaya L, Konstantynowicz J, Książyk JB, Księżopolska–Orłowska K, Lewiński A, Litwin M, Lohner S, Lorenc RS, Lukaszkiewicz J,Marcinowska–Suchowierska E, Milewicz A, Misiorowski W, Nowicki M, Povoroznyuk V, Rozentryt P, Rudenka E, Shoenfeld Y, Socha P, Solnica B, Szalecki M,Tałałaj M, Varbiro S, Żmijewski MA. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013; 64(4):319–27.