Organooszczędzające leczenie pacjentów z naciekającym mięśniówkę rakiem pęcherza moczowego Janusz Lisiński

Opracowano na podstawie: Bladder preservation in the treatment of muscle-invasive bladder cancer (MIBC): a review of the literature and a practical approach to therapy. Z.L. Smith, J.P. Christodouleas, S.M. Keefe, S.B. Malkowicz, T.J. Guzzo. BJU International 2013; 112: 13-25

Tradycyjnie u chorych z naciekającym mięśniówkę ra­kiem pęcherza moczowego, kwalifikujących się do le­czenia radykalnego, postępowaniem z wyboru jest wy­cięcie pęcherza moczowego oraz obustronnych węzłów chłonnych miednicznych. Wiadomo, że przeżycie wol­ne od wznowy oraz całkowite u pacjentów poddanych radykalnej cystektomii jest dłuższe w porównaniu z pacjentami poddanymi jedynie doszczętnej elektrore­sekcji, jedynie chemioterapii lub jedynie radioterapii.

Radykalnej cystektomii towarzyszy wysoka chorobo­wość i śmiertelność oraz istotne pogorszenie jako­ści życia pacjentów. Z tego powodu od lat próbuje się opracować schemat mniej agresywnego leczenia, któ­re pozwoliłoby osiągnąć co najmniej podobne wyni­ki onkologiczne. Takie wymagania spełnia połączenie rozległej i doszczętnej przezcewkowej elektroresekcji z radiochemioterapią. Dotąd nie przeprowadzono jed­nak prospektywnych badań z randomizacją porównu­jących takie postępowanie z radykalną cystektomią.

Kluczowe znaczenie w implementacji leczenia oszczę­dzającego pęcherz moczowy ma kwalifikacja pacjen­tów. Po pierwsze, muszą to być chorzy z operacyjnym nowotworem. Po drugie, nie powinni to być pacjen­ci z chorobą wysokiego ryzyka, tj. z guzami naciekają­cymi sąsiednie narządy, współistniejącymi ogniskami raka śródnabłonkowego, guzami mnogimi, wodoner­czem lub poddani klinicznie niedoszczętnej elektrore­sekcji. Szacuje się, że tylko u 10-15% pacjentów moż­na rozpatrywać radykalne leczenie z zaoszczędzeniem pęcherza moczowego.

Przesłanki przemawiające za oszczędzeniem pęcherza moczowego

Średni czas hospitalizacji po radykalnej cystektomii wynosi 7-14 dni. W ciągu 90 dni od operacji przepro­wadzonej w doświadczonym ośrodku u 64% pacjentów występują powikłania pooperacyjne, 32% pacjentów wymaga ponownego przyjęcia do szpitala, zaś 6% umiera. W Stanach Zjednoczonych w ciągu 30 dni od radykalnej cystektomii 21% pacjentów wymaga po­nownego przyjęcia do szpitala. Wyższy odsetek (22%) notuje się jedynie u pacjentów po operacji wymiany zastawki mitralnej.

Radykalna cystektomia obarczona jest również wyso­kim ryzykiem powikłań odległych, będących przede wszystkim wynikiem odprowadzenia moczu. W grupie pacjentów poddanych radykalnej cystektomii i odpro­wadzeniu moczu sposobem Brickera, którzy przeżyli co najmniej 5 lat od operacji, dziesięcioletnie ryzyko powikłań jelitowych sięga 95%, ryzyko zakażeń 90%, ryzyko powikłań związanych ze stomią 80%, ryzyko powikłań nerkowych 80%, ryzyko rozwoju kamicy 60%.

Strategia oszczędzenia pęcherza moczowego w toku ra­ dykalnego leczenia chorych z naciekającym mięś­niów­kę rakiem pęcherza moczowego została opracowana dla dwóch grup pacjentów:

• pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, u których przeprowadzenie operacji wycięcia pęche­ rza moczowego wiąże się ze zbyt wysokim ryzykiem okołooperacyjnym;
• pacjentów, którzy nie chcą poddać się radykalnej cystektomii.

W tych grupach pacjentów najczęściej łączy się do­szczętną przezcewkową elektroresekcję z radio- i che­mioterapią. Takie leczenie ma potencjał leczniczy, przy czym wyniki leczenia u chorych dyskwalifikowanych z radykalnej cystektomii z powodu chorób współist­niejących są gorsze w porównaniu z wynikami u cho­rych, którzy kwalifikują się do zabiegu z medycznego punktu widzenia, ale nie wyrażają nań zgody.

Radykalna przezcewkowa elektroresekcja (TUR)

U mniej niż 10% pacjentów poddanych radykalnej cy­stektomii w preparacie chirurgicznym nie stwierdza się obecności guza (pT0). Na tej podstawie część ba­daczy wnioskuje o potencjale leczniczym przezcewko­wej elektroresekcji u wybranych pacjentów z nacie­kającym mięśniówkę rakiem pęcherza moczowego. U chorych z guzami pT2 a poddanych doszczętnej elektroresekcji odsetek rozpoznań pT0 w radykalnej cystektomii sięga 42%. Jednak z drugiej strony, pięcioi dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy u tych chorych wynosi odpowiednio tylko 92% i 86%, co do­wodzi niedoszczętności operacji.

Radykalna TUR obejmuje doszczętne usunięcie wi­docznych zmian aż do głębokości tkanki tłuszczowej okołopęcherzowej. Taki zakres operacji w oczywisty sposób zwiększa chorobowość w porównaniu z kla­syczną TUR. Wpływa również na ryzyko rozsiewu ko­mórek nowotworowych przez otwory możliwej per­foracji pęcherza moczowego. Dodatkowo przeciwko ograniczeniu leczenia pacjentów z rakiem pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania T2 wyłącznie do TUR przemawia:

• brak pełnej kontroli onkologicznej nawet u chorych z brakiem guza w ponownej przezcewkowej elektro­ resekcji (pT0);
• wysoki odsetek "upstagingu" po radykalnej cystektomii (u ponad 48% pacjentów stwierdza się obecność guzów T3 i T4);
• wysoki odsetek obecności przerzutów węzłowych po radykalnej cystektomii (ok. 23%).

Pomimo powyższego część pacjentów nie decyduje się na radykalne wycięcie pęcherza moczowego. Dotychczas opublikowano pojedyncze wyniki obserwacji pacjentów poddanych jedynie TUR. Pięcioletnie przeżycie wśród nich sięga 27-80%, zależnie od serii. W grupie pacjen­tów, którzy przeżyli co najmniej 10 lat od operacji, pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy oszacowano odpowiednio na 82% i 76-80%. Wybrani autorzy przedstawiają zachęcające wyniki, niemniej dane pochodzą z pojedynczych serii i ich wartość jest bardzo ograniczona. W efekcie, leczenie pacjentów z gu­zami pT2 jedynie poprzez TUR pozostaje kontrowersyj­ne, wymaga bardzo dokładnej kwalifikacji i wielolet­niej intensywnej obserwacji pooperacyjnej, a u większości pacjentów nie stanowi opcji terapeutycznej.

Częściowa cystektomia

Częściowa cystektomia wydaje się być rozwiązaniem pośrednim pomiędzy TUR i radykalną cystektomią. Z jednej strony pozwala zachować pęcherz moczowy i nie wpływa na układ rozrodczy, z drugiej zaś umożli­wia radykalne wycięcie guza wraz z marginesem, wyko­nanie limfadenektomii, jak i palpacyjne badanie po­zostałego pęcherza moczowego. W latach 70. XX wieku zarzucono jednak wykonywanie tego typu operacji z powodu dalece niesatysfakcjonujących wyników on­kologicznych leczenia.

Obecnie wybrani urolodzy wciąż wykonują częściową cystektomię, ale tylko u pacjentów z pojedynczymi gu­zami, których resekcja z dwucentymetrowym margi­nesem jest możliwa. Przeciwwskazaniem do częścio­wej cystektomii są:

• obecność ognisk raka śródnabłonkowego;
• obecność dodatniego marginesu chirurgicznego w doraźnym śródoperacyjnym badaniu histopatolo­ gicznym;
• w opinii wybranych autorów również konieczność reimplantacji moczowodu wynikająca z resekcji oraz umiejscowienie guza w obrębie trójkąta pęche­ rza moczowego lub jego szyi.

W obecnie publikowanych badaniach notuje się:

• pięcioletnie przeżycie całkowite na poziomie 67-70%;
• pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy na pozio­ mie 39-62%, przy czym nawet w 50% przypadków wznowy stwierdza się raka nienaciekającego mięśniówki;
• pięcioletnie przeżycie specyficzne dla choroby na poziomie 84-87%;
• konieczność wykonania ratunkowej cystektomii radykalnej u około 1-4 pacjentów;
• praktycznie brak przypadków wznowy w bliźnie pooperacyjnej;
• brak uniwersalnych wskazań i schematów leczenia uzupełniającego.

Powyższe dane istotnie różnią się od danych notowa­nych w przeszłości. Główną ich przyczyną jest zmia­na zasad kwalifikacji do operacji. Pomimo to, wyniki onkologiczne po radykalnej cystektomii wciąż są ko­rzystniejsze, co nakazuje zachować dużą ostrożność podczas kwalifikacji pacjentów.

Radioterapia

W przeszłości radioterapia pozostawała leczeniem ra­dykalnym w przypadku pacjentów, którzy nie kwali­fikowali się do cystektomii radykalnej. Obecnie trud­no rozpatrywać rolę leczenia opierającego się jedynie na radioterapii. W zasadzie wszyscy pacjenci podda­wani są wyjściowo TUR, co najmniej część doszczęt­nej, przez co po wdrożeniu radioterapii należałoby już mówić o leczeniu skojarzonym. Pięcioletnie przeżycie u chorych poddanych radioterapii jako leczeniu rady­kalnemu osiąga 26-50% i zależy od stopnia zaawan­sowania choroby. Leczenie kończy się niepowodze­niem u około 30% chorych, a w podgrupie pacjentów niepoddanych ratunkowej cystektomii odsetek prze­żyć pięcioletnich nie przekracza 3%. Wyniki onkolo­giczne są znacznie bardziej korzystne w przypadku połączenia doszczętnej TUR, chemio- i radioterapii, w świetle czego ograniczenie leczenia jedynie do ra­dioterapii nie jest zalecane.

Chemioterapia

Chemioterapia klasycznie rozpatrywana jest jako le­czenie uzupełniające radykalną cystektomię, imple­mentowane zarówno przed operacją, jak i po operacji. Obecnie połączenie neoadjuwantowej chemioterapii z radykalną cystektomią wydaje się gwarantować naj­lepsze wyniki leczenia. Chemioterapia jako monote­rapia u chorych z naciekającym mięśniówkę rakiem pęcherza moczowego charakteryzuje się gorszymi wy­nikami w porównaniu z radioterapią. Z tego powodu nie powinna być rozważana.

Skojarzone leczenie oszczędzające pęcherz moczowy

U 6-19% pacjentów z naciekającym mięśniówkę ra­kiem pęcherza moczowego możliwe jest rozważenie leczenie radykalnego z zaoszczędzeniem pęcherza mo­czowego, przy czym radykalna cystektomia zawsze po­zostaje opcją jako leczenie ratunkowe. Idealnym kan­dydatem do oszczędzenia pęcherza moczowego jest pacjent z dobrze funkcjonującym pęcherzem moczo­wym i bez zastoju w górnych drogach moczowych, u którego możliwe jest przeprowadzenie klinicznie doszczętnej TUR niewielkiego pojedynczego guza. Ak­tualnie, przy właściwej kwalifikacji pacjentów, wdro­żenie skojarzonego leczenia oszczędzającego pęcherz moczowy może prowadzić do wyników porównywal­nych z wynikami po radykalnej cystektomii.

Opracowano dotąd dwa schematy skojarzonego lecze­nia oszczędzającego pęcherz moczowy. Jak przedsta­wiono w tabeli 1, różnią się one czasem i racjonałem restagingowej TUR/biopsji. Schemat leczenia prze­rywanego opiera się na wczesnym wykryciu pacjen­tów wymagających ratunkowej cystektomii. Schemat leczenia ciągłego zakłada brak przerw w leczeniu dla zapewnienia właściwej odpowiedzi. W obu schema­tach w razie wznowy raka naciekającego mięśniówkę wskazana jest ratunkowa cystektomia radykalna, zaś w razie stwierdzenia raka nienaciekającego mięśniów­ki wskazana TUR, opcjonalnie uzupełniona o leczenie dopęcherzowe.

Tabela 1	Stosowane schematy skojarzonego leczenia oszczędzającego pęcherz moczowy

Schemat leczenia trójmodułowego przerywanego zo­stał opracowany przez RTOG (The Radiation Therapy Oncology Group), która przeprowadziła dotąd 6 pro­spektywnych badań oceniających jego wyniki. Jedno z badań obejmowało dodatkowo chemioterapię neo­adjuwantową. Łącznie w grupie 415 chorych odno­towano pięcioletnie przeżycie całkowite na poziomie 50%, przy czym 3-4 z tych pacjentów żyło z natywnym pęcherzem moczowym. Największe dotąd badanie, które przeprowadzono w Massachusetts General Ho­spital (MGH), objęło 348 chorych, jego wyniki przed­stawiono w tabeli 2.

Największe badanie oceniające wyniki leczenia sche­matem trójmodułowym ciągłym wykonano w ośrod­ku w Erlangen w Niemczech. Przeprowadzono je na grupie 331 pacjentów. W innym badaniu, opubliko­wanym przez Jamesa i wsp., odnotowano pięcioletnieprzeżycie całkowite na poziomie 48%.

Przedstawione wyżej wyniki skojarzonego leczenia oszczędzającego pęcherz moczowy są porównywalne z wynikami notowanymi po radykalnej cystektomii (tab. 3). Pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie całkowite po radykalnej cystektomii w ośrodkach z dużym do­świadczeniem wynosi odpowiednio 58-60% i 37-49%. Wyników nie porównano dotąd jednak bezpośrednio w żadnym badaniu prospektywnym z randomizacją.

Tabela 2	Wyniki badania MGH

Tabela 3	Wyniki badania Krause i wsp.

Ograniczenia skojarzonego leczenia oszczędzającego pęcherz moczowy

Podstawowymi wadami leczenia oszczędzającego pę­cherz moczowy są:

• toksyczność związana z radioterapią (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zwężenie moczowo­du, zwężenie cewki moczowej, popromienne zapale­nie odbytnicy, marskość pęcherza moczowego);
• możliwe powikłania chemioterapii (w tym wynikają­ce ze zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych otrzymujących cisplatynę);
• ryzyko konieczności wykonania ratunkowej cystek­tomii radykalnej w przyszłości u 29% chorych.

Obserwacja po leczeniu oszczędzającym pęcherz moczowy

U wszystkich chorych zaleca się długotrwałą, prawdo­podobnie dożywotnią obserwację opartą na badaniach cystoskopowych, w wybranych przypadkach uzupeł­nianych o badania obrazowe, cytologię osadu moczu, fizykalne badanie dwuręczne. Brakuje danych pozwa­lających opracować uniwersalne schematy obserwacji po leczeniu.

Niezależnie od przyjętego schematu leczenia oszczę­dzającego pęcherz, u wszystkich pacjentów ze wzno­wą raka naciekającego mięśniówkę zaleca się wykona­nie ratunkowej radykalnej cystektomii. W przypadku wznowy raka w stopniu zaawansowania Ta, a szczegól­nie T1, sposób postępowania jest mniej jednoznacz­ny. Z dwu badań wiadomo, że przeżycie specyficzne dla choroby, jak i całkowite nie różnią się pomiędzy grupą pacjentów ze wznową raka pęcherza moczowe­go nienaciekającego mięśniówki i grupą pacjentów bez wznowy.

Podsumowanie

Wśród terapii oszczędzających pęcherz moczowy u chorych z rakiem naciekającym mięśniówkę naj­lepsze wyniki oferuje leczenie skojarzone obejmują­ce doszczętną elektroresekcję guza, uzupełnioną che­mio-radioterapią. Liczne badania dowiodły, że takie postępowanie jest akceptowalną opcją terapeutyczną u wybranych pacjentów umiarkowanego ryzyka onko­logicznego. Optymalne warunki do wdrożenia leczenia oszczędzającego pęcherz moczowy to:

• dobra funkcja pęcherza moczowego;
• obecność pojedynczego małego guza;
• możliwość wykonania klinicznie doszczętnej elek­troresekcji;
• brak wodonercza.

Do czasu przeprowadzenia prospektywnych badań z randomizacją bezpośrednio porównujących wyniki leczenia pacjentów poddanych radykalnej cystektomii lub terapii oszczędzających pęcherz moczowy trudno ostatecznie wnioskować o roli leczenia oszczędzające­go pęcherz moczowy u pacjentów z naciekającym mię­śniówkę rakiem pęcherza moczowego.

Oprac.: lek. Sławomir Poletajew
Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski