Aktualne możliwości leczenia onkologicznego pacjentów z przerzutowym rakiem jasnokomórkowym nerki

Opracowano na podstawie: „Current Treatment Options for Disseminated Renal Cell Carcinoma” S. Waalkes, A.J. Schrader, M.A. Kuczyk. European Urology Supplements, Volume 11, Issue 3, August 2012, Pages 73-78 Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up B. Escudier, T. Eisen, C. Porta, J.J. Patard, VS Khoo, F. Algaba, P. Mulders, VS Kataja, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group Ann Oncol 2012; 23 (suppl 7): VII65-VII71

Rak jasnokomórkowy (clear cell renal cell carcinoma - ccRCC) jest najczęściej występującym podtypem histopatologicznym raka nerki (RCC). Co roku jest diagnozowany u ponad 200 000 osób na świecie (w Polsce u 6000), z czego około połowa umiera. Jest to 10 co do częstości nowotwór występujący na świecie. Około jedna trzecia pacjentów ma rozpoznawane przerzuty odległe podczas pierwszej diagnostyki onkologicznej. Z pozostałych dwóch trzecich pacjentów jedna trzecia rozwinie chorobę przerzutową w ciągu swojego życia, pomimo postępowania pierwotnie nastawionego na całkowite wyleczenie (nefrektomia). Statystyki przeżywalności w dużej mierze wynikają z wysokiej oporności ccRCC na konwencjonalną chemioterapię i radioterapię. Pacjenci z przerzutowym rakiem nerki, którzy nie będą leczeni, przeżyją mniej niż 12 miesięcy, a mniej niż 10% przeżyje 5 lat. Do niedawna standardowe leczenie ccRCC obejmowało immunoterapię z użyciem cytokin: interleukiny 2 (IL-2 w USA) bądź interferonu α (INF-α w Europie). Leczenie takie pozwalało na uzyskanie jedynie niskiego poziomu obiektywnych odpowiedzi (overall response rate - ORR) w wysokości 5-20%. Kolejnym niekorzystnym parametrem leczenia była niska mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival - PFS), wynosząca 4 miesiące. Immunoterapia związana była także ze znaczną toksycznością.

Rak jasnokomórkowy nerki w 55-70% wykazuje obecność mutacji w genie supresorowym von Hippel-Lindau (VHL). Mutacja w genie VHL powoduje nadekspresję czynników indukowanych hipoksją (hipoxia inducible factor - HIF) typu 1a (HIF1a) i 2a (HIF2a) oraz między innymi czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor - VEGF) i płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor - PDGF). Wymienione czynniki mają kluczowe znaczenie dla rozwoju ccRCC i promowania procesu angiogenezy poprzez aktywację szlaków sygnałowych PI3K/AKT/mTOR oraz Raf/MEK/ERK. Ponadto, w większości przypadków ccRCC obserwuje się aktywację szlaku mTOR (mammalian target of rampamycin) związanego ze zwiększoną proliferacją i progresją nowotworu. Współcześnie opracowywane terapie celowane działają na zasadzie blokowania wyżej wymienionych ścieżek sygnałowych szlaku angiogenezy. Działanie leków prowadzi do zahamowania rozwoju guza poprzez zahamowanie rozwoju naczyń krwionośnych guza i pogłębianie niedotlenienia w guzie. Typowym zjawiskiem po leczeniu jest martwica w guzie.

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), najczęściej używane w farmakoterapii raka nerki, są małocząsteczkowymi czynnikami charakteryzującymi się relatywnie niską specyficznością, czyli zdolnością do interakcji z różnym typem receptorów kinaz białkowych. Do celów molekularnych TKI zalicza się receptory:

• czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR),
• płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR),
• czynnik wzrostu komórek macierzystych (stem cell factor - c-Kit),
• trzeci receptor dla kinazy tyrozynowej podobnej do Fms (FMS-like tyrosine kinase-3 - FLT3),
• kinazę tyrozynową RET (rearranged during transfection),
• czynnika stymulującego kolonię 1 (Colony-stimulating factor 1 receptor - CSFR1),
• kinazę c-Raf i jej homolog B-Raf.

Mechanizmy inhibicji różnią się dla każdego TKI między innymi siłą wiązania interakcji, spektrum receptorów podlegających interakcji oraz stopniem powinowactwa do tych receptorów. Właściwości te wpływają na aktywność przeciwnowotworową poszczególnych leków, ale również na ich toksyczność określaną według kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria - NCI CTC).

W ciągu ostatnich 5 lat aż siedem leków antyangiogennych zostało zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) do leczenia ccRCC w USA oraz EMEA (European Medicines Agency) w Europie. Obecnie dostępne leki możemy podzielić na 3 grupy zależnie od mechanizmu działania:

• TKI: sunitinib, sorafenib, pazopanib i aksitynib;
• inhibitory kinazy seryno-treoninowej mTOR: temsirolimus i everolimus;
• przeciwciało monoklinalne przeciwko VEGF: bevacizumab, stosowane w skojarzeniu z INF-α.

Obecnie stosowane inhibitory kinazy tyrozynowej

Sunitinib (komercyjnie - Sutent)

W pierwszym badaniu sunitinib był badany na dużej grupie obejmującej ponad 750 pacjentów. Badanie kliniczne III fazy z randomizacją porównujące skuteczność sunitinibu i INF-α w leczeniu I linii chorych na ccRCC z przerzutami wykazało zdecydowaną różnicę skuteczności na korzyść sunitinibu (PFS - 11 vs 5 miesięcy; ORR - 31% vs 6%), jednakże użycie sunitinibu wiązało się z częstszym niż w przypadku INF-α występowaniem działań niepożądanych (adverse effects - AEs) w trzecim stopniu toksyczności - biegunką (5% vs 0%), wymiotami (4% vs 1%), nadciśnieniem (8% vs 1%) i zespołem ręka-stopa (5% vs 0%). Użycie sunitinibu powodowało również częstsze występowanie neutropenii (12% vs 7%) i trombocytopenii (8% vs 0%) trzeciego stopnia. Ponadto 38% pacjentów wymagało redukcji dawki, a 32% zaprzestania terapii. Odsetek obiektywnych odpowiedzi w badaniach sunitinibu wyniósł 47% w porównaniu z 12% odpowiedzi na leczenie interferonem. Aktualizacje badań nad tym lekiem wskazują na wydłużony czas całkowitego przeżycia po leczeniu sunitinibem (26,4 vs 21,8 miesiąca) w porównaniu z chorymi leczonymi IFN-α. W obliczu korzystnego PSF i OS lek ten stał się standardem w I linii leczenia. Lek ten jest obecnie standardowo stosowany w Polsce w I linii leczenia ccRCC w ramach programu terapeutycznego NFZ.

Sorafenib (komercyjnie - Nexavar)

Sorafenib należy do najczęściej badanych leków z grupy TKI. W wielu badaniach został wykorzystany jako komparator, co wynika z faktu, iż był to pierwszy z opracowanych TKI. W randomizowanym badaniu III fazy (TARGET) porównującym skuteczność sorafenibu z placebo użycie TKI w znacznym stopniu poprawiło wskaźnik PFS (5,5 vs 2,8 miesiąca), jednak wiązało się z występowaniem wysokiego odsetka AEs pierwszego i drugiego stopnia. Znamienne statystycznie różnice względem placebo zauważono w przypadku: nadciśnienia tętniczego (17% vs 8%), zmian skórnych (wysypka 40% vs 16%), zespołu ręka- stopa (30% vs 7%) i biegunki (43% vs 13%). AEs trzeciego i czwartego stopnia obejmowały: zespół ręka- stopa (6%), zmęczenie (5%), duszność (4%) i biegunkę (2%), a także częstsze występowanie nadciśnienia i niedokrwienie mięśnia sercowego w przypadku użycia sorafenibu (odpowiednio 4% i 3%) w porównaniu do placebo (>1% dla obu). W badaniu tym sorafenib znamiennie przedłużył całkowite przeżycia chorych (17,8 vs 1,3 miesiąca) w porównaniu do chorych leczonych cytokinami. Obecnie toczy się dyskusja nad zastosowaniem sorafenibu jako leku w I linii leczenia, a dane dotyczące jego skuteczności pochodzące z różnych badań klinicznych nie są jednoznaczne. Lek ten oczekuje na aktualną opinię ekspertów po podsumowaniu badań III fazy, w tym badań nowych TKI, takich jak aksitynib. Lek ten nie jest obecnie standardowo dostępny w Polsce, stosowany jest jedynie za zgodą NFZ jako leczenie niestandardowe.

Pazopanib (komercyjnie - Votrient)

Skuteczność pazopanibu oceniana została w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy dla rozsianego ccRCC. W badaniu uzyskano bardzo obiecujące wyniki, szczególnie dla mediany PFS (9,2 vs 4,2 miesiąca dla populacji ogólnej; 11,1 vs 2,8 miesiąca u pacjentów nieleczonych uprzednio cytokinami i 7,4 vs 4,2 miesiąca u pacjentów po uprzednim leczeniu cytokinami) oraz ORR (30% vs 3%, na korzyść pazopanibu). Podobnie jak w przypadku użycia innych TKIs pojawiły się AEs trzeciego i czwartego stopnia, takie jak: biegunka (4%), nadciśnienie (4%), limfocytopenia (4%) oraz astenia (3%). Co więcej, zaobserwowano również nieprawidłowości w funkcji wątroby (ocenione na podstawie stężenia transaminazy alaninowej ≥3 razy przewyższającej jej stężenie fizjologiczne u 18% pacjentów) znacznie częściej występujące w ramieniu z pazopanibem, które przyczyniły się do dwóch zgonów. Komitet doradczy FDA (FDA Oncology Drug Advisory Comittee) określił hepatotoksyczność zaobserwowaną przy użycia pazopanibu jako podobną to tej zaobserwowanej w przypadku leczenia sunitinibem w III fazie badań klinicznych. Obecnie prowadzone były badania porównujące preferencje pacjentów do leku pazopanib w porównaniu z lekiem sunitinib oraz jakość życia pacjentów (COMPARTZ, PISCES). Badania te prowadzono z założeniem wykazania równej skuteczności tych leków w leczeniu I linii. Cel badania został osiągnięty, a preferencja pacjentów wskazywała na lepszy profil tolerancji pazopanibu w porównaniu z sunitinibem. Lek ten oczekuje na wprowadzenie do programu terapeutycznego NFZ.

Aksitynib (komercyjnie - Inlyta)

Jak dotąd jedynym TKI II generacji zaaprobowanym przez FDA do leczenia rozsianego raka nerki jest aksitynib, charakteryzujący się zwiększoną specyficznością względem wszystkim znanym receptorów VEGF, a zarazem obniżonym powinowactwem względem receptorów PDGF i c-Kit. Aksitynib wykazuje również znaczną przewagę nad TKI I I generacji w kwestii wydajności. W II fazie badań klinicznych przeprowadzonej na 52 pacjentach z rozsianym ccRCC (w tym 94% po przejściu nefrektomii) aksitynib okazał się skuteczny już przy dawce 5 mg dwa razy dziennie. Podwyższenie dawki było możliwe u 6 pacjentów (12%), a redukcja dawki była niezbędna u 42% pacjentów z powodu występowanie działań niepożądanych stopnia drugiego (13%) i trzeciego (29%). Terapia aksitynibem wiązała się z osiągnięciem wysokiego współczynnika ORR, rzędu 44% (w tym 2 całkowite i 21 częściowych odpowiedzi), przy medianie trwania odpowiedzi równej 23 miesiące. Terapia wykazała również imponującą wartość mediany czasu do wystąpienia progresji równą 15,7 miesiąca oraz medianę OS równą 29,9 miesiąca. W innym badaniu klinicznym II fazy przeprowadzonym na grupie 62 pacjentów z opornym na sorafenib rozsianym ccRCC terapia dawką 5 mg dwa razy dziennie uzyskała wartości ORR równe 23%, przy medianie trwania odpowiedzi równej 17,5 miesiąca, medianie PFS równej 7,4 miesiąca i medianie OS wynoszącej 13,6 miesiąca. Natomiast w III fazie badań u 723 pacjentów z zaawansowanym ccRCC aksitynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie wykazał znaczną poprawę PFS w porównaniu do sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy dziennie (6,7 vs 4,7 miesiąca), jak również ORR (19,4 vs 9,4%). Najczęściej występującymi AEs trzeciego i czwartego stopnia w terapii aksitynibem były nadciśnienie (15%), biegunka (5%) oraz zmęczenie (4%). Wymienione AEs były oczekiwane, zważywszy na mechanizm działania leku, przy czym modyfikacja dawki i/lub stosowanie standardowych leków na nadciśnienie umożliwiały znaczną redukcję działań niepożądanych terapii aksitynibem. Korzystny efekt terapeutyczny aksitynibu stanowi o jego potencjalnym zastosowaniu w II linii leczenia pacjentów z ccRCC. Lek ten oczekuje na rejestrację w Polsce. Obecnie jest dostępny w USA.

Tiwozanib

TKI II generacji będącym obecnie w fazie badań klinicznych jest tiwozanib (AV-951), wykazujący wysoką skuteczność już w pikomolarnych koncentracjach i charakteryzujący się wysoką selektywnością względem wszystkich trzech receptorów VEGF (VEGFR-1, 0.21 nM; VEGFR-2, 0.16 nM; VEGFR-3, 0.24 nM) w porównaniu z innymi receptorami kinaz. W II fazie randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego na grupie 273 pacjentów z zaawansowanym i rozsianym ccRCC (83% pacjentów ze zdiagnozowanym ccRCC i 73% pacjentów po zabiegu nefrektomii) zastosowanie tiwozanibu pozwoliło osiągnąć ORR wysokości 27% oraz medianę PFS równą 11,8 miesiąca (wśród pacjentów z ccRCC po zabiegu nefrektomii (n=176) odpowiednio: ORR - 32%; PFS - 14,8 miesiąca). Po 16-miesięcznej terapii tiwozanibem w dawce 1,5 mg/dzień u pacjentów wykazujących ≥25% redukcję guza (n=111) zastosowano randomizację do 12-miesięcznej terapii tiwozanibem vs placebo. Wśród pacjentów poddanych randomizowanej, podwójnie ślepej terapii mediana PFS była dłuższa dla tiwozanibu (n=53; 12,1 miesiąca) w porównaniu z placebo, z istotnie większą proporcją pacjentów z 12-miesięcznym czasem wolnym od progresji dla ramienia z tiwozanibem. Pierwsze doniesienia z III fazy badań klinicznych porównujących skuteczność tiwozanibu (1,5 mg/dzień w trybie 3/1) i sorafenibu (400 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie) na grupie 517 pacjentów wykazały istotną poprawę PFS (11,9 vs 9,1 miesiąca w całej populacji oraz 12,7 vs 9,1 u pacjentów niepoddawanych terapii cytokinami), a także ORR (33% vs 23% w całej populacji) na korzyść tiwozanibu. Wśród AEs (wszystkich stopni) najczęściej występującymi były nadciśnienie (50%) i dysfonia (22%), przy czym częstość występowania działań niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym, zmęczenia i zespołu ręka-stopa była niska. Terapia tiwozanibem związana była z niską frekwencją AEs trzeciego stopnia, takich jak nadciśnienie (8%), astenia (2%) oraz dodatkowo u 1% pacjentów nadciśnienia czwartego stopnia. W badaniu porównawczym tiwozanibu i sorafenibu również stwierdzono mniejszą ogólną toksyczność przy zastosowaniu tiwozanibu, bazując na mniejszej częstości występowania działań niepożądanych trzeciego stopnia; zespołu ręka-stopa (2% vs 17%), biegunki (2% vs 6%), zmęczenia (5% vs 4%) i neutropenii (2% vs 2%). Zaobserwowano, że zarówno w przypadku aksytinibu, jak i tiwozanibu wysokie wartości PFS były skorelowane z wyższą częstością występowania nadciśnienia (26% vs 18% dla tiwozanibu) w porównaniu z sorafenibem. Okazuje się, że ograniczenie częstości występowania nadciśnienia w terapii TKI II generacji wydaje się mniej skuteczne niż w przypadku innych AEs. Mechanizm warunkujący powstawanie nadciśnienia wywoływanego inhibicją VEGFR pozostaje nieznany, jednakże podwyższone ciśnienie krwi proporcjonalne do dawki stosowanego inhibitora może stanowić marker predykcyjny określający skuteczność antynowotworową tego leku. TKI II generacji dzięki swojej wyższej specyficzności gwarantują znacznie niższą toksyczność w porównaniu z obecnie stosowanymi TKI I generacji, co ilustruje tabela 2. Czyni to te leki obiecującą alternatywą dla II linii leczenia zaawansowanego ccRCC. Tiwozanib jest obecnie oceniany przez FDA i wydaje się, iż ocena ta może być negatywna. Lek nie jest obecnie dostępny poza badaniem klinicznym.

Leczenie sekwencyjne

Konieczność sekwencyjnego leczenia podyktowana jest występowaniem oporności komórek nowotworu na dany lek, powstającej podczas terapii, a co za tym idzie utratą skuteczności terapii danym lekiem. Na świecie algorytm leczenia chorych na raka nerki jest rozbudowany i określa właściwy dobór terapii między innymi na podstawie wskaźnika efektywności/toksyczności danego leku w odniesieniu do rokowania pacjenta i uprzednio stosowanej terapii. Określenie stadium zaawansowania i rokowanie pacjenta określane jest na podstawie klasyfikacji według Memorial Sloan- Kettering Cancer Center (MSKCC), uwzględniającej pięć niekorzystnych czynników. W zależności od ich liczby wyróżnia się 3 kategorie prognostyczne (rokowanie korzystne, pośrednie i niekorzystne). Wybór danej terapii zależy także od tego, czy dotyczą chorego dotychczas niepoddanego farmakoterapii (I linia leczenia) i czy był on uprzednio leczony immunoterapią. Uznaje się, że w I linii leczenia o optymalnym wyborze decyduje rokowanie w skali MSKCC, natomiast w II - dobór leku w linii I. Optymalna strategia leczenia raka nerki oparta na opinii ESMO przedstawiona po metaanalizie dostępnych badań klinicznych i retrospektywnych oraz poddana ocenie ekspertów zaprezentowana jest w tabeli 1. Tabela uwzględnia polskie programy lekowe zatwierdzone przez NFZ.

Tabela 1	Zalecenia grupy ekspertów dotyczące wyboru terapii u chorych z zaawansowanym rakiem nerki wraz z poziomem rekomendacji.

Podsumowanie

Wprowadzenie do praktyki klinicznej terapii celowanej antyangiogennej zdecydowanie poprawiło rokowanie pacjentów z zaawansowaną postacią ccRCC, zwiększając wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) do 26-46% oraz wydłużając czas wolny od progresji do co najmniej 6, a nawet 11 miesięcy u pacjentów w I linii leczenia i do 5 miesięcy u leczonych w II linii. Leczenie celowane pozwoliło również na wydłużenie mediany przeżycia całkowitego (overall survival - OS) do 18 miesięcy u pacjentów leczonych cytokinami, a następnie lekami typu TKI oraz nawet do 2 lat w przypadku stosowania sunitinibu, a potem kolejnego TKI lub inhibitora mTOR. Poprawa przeżyć nastąpiła także w grupie pacjentów o złych czynnikach rokowniczych (upośledzony stan ogólnej sprawności, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, podwyższenie aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego, zwiększenie stężenia wapnia skorygowanego i krótki czas od rozpoznania nowotworu do wystąpienia nawrotu choroby), gdzie leczenie inhibitorem mTOR - (temsirolimus) przynosi wydłużenie OS o 49%. Powodzenie terapii i OS pacjenta poddanego terapii celowanej z użyciem leków antyangiogennych w znacznym stopniu zależy od leczenia sekwencyjnego.

Pomimo wykazanej skuteczności sunitinibu, sorafenibu i pazopanibu w leczeniu ccRCC, ich niespecyficzność względem receptora VEGFR (kluczowego przekaźnika w szlaku angiogenezy) jest związana z istotnie często obserwowanymi AEs. Obecnie dostępne TKIs charakteryzują się również stosunkowo niską siłą wiązania, co powoduje konieczność ich podawania w wysokich dawkach w celu zapewnienia optymalnej skuteczności blokowania VEGFR, co z kolei w połączeniu z niską specyficznością TKIs prowadzi do niepożądanej blokady receptorów kinaz niezwiązanych z czynnikiem VEGF. Niespecyficzne wiązanie się z receptorami kinaz niebędących bezpośrednio związanymi ze szlakiem angiogenezy wiąże się ze wzmożoną toksycznością i w konsekwencji koniecznością obniżenia dawki TKI bądź nawet zaprzestania terapii. Podobny zakres działań związanych ze stosowaniem TKIs dodatkowo ogranicza ich stosowanie w uzupełniających się kombinacjach. Poszukiwanie leków opartych na bardziej specyficznej i silniejszej inhibicji VEGFR oraz charakteryzujących się większym potencjałem antyangiogennym i obniżoną toksycznością doprowadziło do rozwoju TKIs II generacji, do której należy aksitynib i tiwozanib.

Tabela 2	Porównanie toksyczności na bazie najczęściej występujących AEs w terapiach RCC przy użyciu VEGFR TKI I i II generacji

Ostatnie 5 lat badań klinicznych nad inhibitorami szlaku angiogenezy przyniosły znaczną poprawę wyników leczenia pacjentów z ccRCC. Obserwowana toksyczność związana z użyciem pierwszych TKIs wymusza kontynuację prac nad identyfikacją nowych leków o wyższej specyficzności, powodujących mniej działań niepożądanych u pacjentów z RCC. Wciąż trwa wiele badań klinicznych w zakresie poprawy długości i jakości życia pacjentów z ccRCC (jak PISCES czy COMPARZ). Postęp w identyfikacji skuteczniejszych leków powiązany z wdrażaniem leczenia spersonalizowanego stwarza obiecujące możliwości. Obecnie badane są również kolejne sekwencje leczenia chorych na raka nerki, z uwzględnieniem leczenia I linii everolimusem (badanie Everest), II linii leczenia po pazopanibie (badanie CATChEz) oraz badane są nowe leki, jak vandetanib, AMG 172, a także IL-15, czy immunoterapia oparta na szczepionkach.

Oprac.: dr n. med. Anna M. Czarnecka
mgr Magdalena Buczek
Laboratorium Onkologii Molekularnej, Klinika Onkologii Wojskowy Instytut
Medyczny, Warszawa

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Cezary Szczylik