| ||||||||||||||||
Rak nerkowokomórkowy - epidemiologia, etiologia, patogenezaOpracowano na podstawie: „Epidemiology, aetiology and pathogenesis of renal cell carcicoma” C. Protzel, M. Maruschke, O.W. Hakenberg. EAU - European Urology Supplements 2012; 11: 52-59 Postęp w biologii molekularnej pozwolił na opracowanie leczenia celowanego chorych na raka nerkowokomórkowego (renal cell carcinoma - RCC), umożliwiając wydłużenie przeżycia pacjentów z chorobą w stadium rozsianym. Niemniej jednak jest to dopiero początek drogi w zrozumieniu wpływu zmian molekularnych na rozwój raka nerki. Rak nerkowokomórkowy to najczęstszy nowotwór złośliwy nerki, pozostający w dalszym ciągu nowotworem o agresywnym przebiegu i niekorzystnym rokowaniu. RCC stanowi heterogenną grupę zmian, które różnią się między sobą nie tylko utkaniem histologicznym, ale także objawami klinicznymi i stwierdzanymi zmianami molekularnymi. Najczęstszym podtypem histologicznym jest rak jasnokomórkowy nerki (clear cell renal cell carcinoma - ccRCC) stanowiący 70-80% wszystkich raków tego narządu, będący jednocześnie najbardziej agresywnym z podtypów, o największym odsetku obecności inwazji miejscowej, przerzutów oraz najwyższej śmiertelności. Szacuje się, że >30% pacjentów z RCC ma przerzuty w chwili rozpoznania, a u 30% pacjentów z RCC ograniczonym do narządu przerzuty powstaną po leczeniu miejscowym. Dlatego RCC wciąż pozostaje wyzwaniem diagnostycznym i leczniczym. Częstość występowania W Europie rozpoznaje się 65 000 nowych przypadków zachorowań rocznie oraz ponad 25 000 zgonów rocznie. Najwyższe wskaźniki obserwuje się w Europie Wschodniej, najniższe w Portugalii. Mężczyźni zachorowują na RCC 2 razy częściej niż kobiety. Wskaźniki zachorowalności w Europie w zależności od płci kształtują się następująco: u mężczyzn 14,5/100 000, u kobiet 6,9/100 000 (ryc. 1). Śmiertelność
Etiologia Zmiany genetyczne w RCC Szlak zależny od czynników indukowanych hipoksją w rozwoju ccRCC i w zespole von Hippel-Lindau Już w 1993 roku odkryto związek pomiędzy delecją w obrębie chromosomu 3 (3p25-26) a RCC w zespole von Hippel-Lindau (VHL). Mutacja w genie VHL jest jednocześnie stwierdzana w 60-80% przypadków sporadycznych RCC. Białko VHL, produkt genu VHL, pełni rolę supresora wzrostu guza i jednocześnie stanowi składnik kompleksu E3 ubikwityna-ligaza. W warunkach prawidłowych, w sytuacji normoksji kompleks VHL wpływa na czynniki transkrypcyjne indukowane hipoksją (hypoxia inducible factor - HIF). Głównie HIF1a jest modulatorem transkrypcji i produkcji czynników wzrostu: czynnika wzrostu śródbłonków naczyniowych (vascular endothelial growth factor - VEGF), czynnika wzrostu płytkopochodnego (patelet-derived growth factor - PDGF), transportera dla glukozy 1 (glucose transporter 1 - GLUT1). W wyniku mutacji genu VHL, HIF gromadzi się w komórkach i prowadzi do nadmiernej stymulacji czynników wzrostu, a co za tymi idzie wzrostu masy guza. Przykładem wykorzystania powyższego mechanizmu w leczeniu raka nerkowokomórkowego jest sunitinib, inhibitor kinaz, który blokuje syntezę HIF1a.
Szlak aktywacji protoonkogenu MET i dziedziczny RCC brodawkowaty Protoonkogen MET zlokalizowany na chromosomie 7q31 koduje receptor błonowy o aktywności kinazy tyrozynowej. Ligandem dla tego receptora jest wątrobowy czynnik wzrostu (hepatocyte growth factor - HGF). Mutacja genu MET ma charakter gain-of-function i prowadzi do ciągłej aktywacji receptora dla HGF, co z kolei powoduje uruchomienie aktywności kinazy tyrozynowej i kaskady reakcji zapoczątkowujących proces tumorogenezy (m.in. aniogenezy). Dodatkową obserwacją jest fakt, że 75% pacjentów ze sporadycznym RCC brodawkowatym ma trisomię chromosomu 7. Inhibitory kinaz oraz przeciwciała skierowane przeciwko HGF stanowią potencjalne cele przyszłej terapii celowanej RCC. Szlak mutacji w genie hydratazy fumaranowej (FH) i zespół HLRCC FH jest genem supresorowym kodującym hydratazę fumaranową, enzym cyklu Krebsa, który odpowiada za przemianę fumaranu w L-jabłczan. W wyniku mutacji dochodzi do akumulacji fumaranu, a niedotlenienie doprowadza do nadekspresji HIF. Mniejszość pacjentów z mutacją w genie FH rozwija RCC brodawkowatego typu 2 oraz raka z cewek zbiorczych, które charakteryzują się agresywnym przebiegiem. Manifestacją kliniczną u tych pacjentów jest występowanie mięśniaków w skórze oraz w macicy, które typowo pojawiają się u młodych kobiet. Gen dla folikuliny (FLCN) oraz zespół Birt-Hogg-Dubé Zespół Birt-Hogg-Dubé charakteryzuje się utratą funkcji genu folikuliny (FLCN), który znajduje się na chromosomie 17p11.2. Guzy nerek rozwijające się w przebiegu zespołu wykazują różnorodność histologiczną. Mogą wykazywać utkanie chromofobne, jasnokomórkowe, onkocytarne, jak również złożone - chromofobne i onkocytarne. Funkcja folikuliny nie została do końca poznana, ale z modeli zwierzęcych wynika, że jej inaktywacja doprowadza do zmian wielotorbielowatych nerek oraz nowotworów nerek. Interakcja FLCN z kinazą mTOR najprawdopodobniej działa jako pewnego rodzaju czujnik poziomu odżywienia i zapasów energii. Utrata funkcji FLCN jest związana z pobudzeniem kinazy mTOR w rozwoju raka nerki. Stanowi to obiecującą przesłankę do wykorzystania w leczeniu RCC z mutacją w obrębie FLCN grupy leków inhibitorów mTOR. Szlak PI3K/Act Szlak kinazy fosfatydyloinozytolu/Act jest wewnątrzkomórkową ścieżką sygnałową regulującą wiele procesów komórkowych, między innymi apoptozę i cykl komórkowy. Po raz kolejny to kinaza mTOR wchodzi w interakcję ze szlakiem PI3K/Act. Powyższe reakcje zachodzą dzięki pośrednictwu kompleksu białkowego stwardnienia guzowatego - TSC, który hamuje aktywność mTOR. Jakakolwiek mutacja tego szlaku doprowadza do wzmożonej aktywacji kinazy mTOR powodującej zahamowanie apoptozy i jednocześnie wzrost proliferacji.
Szlak mTOR Kinaza serynowo-treoninowa mTOR odgrywa główną rolę w regulacji proliferacji i wzrostu komórkowego, apoptozie oraz regulacji metabolizmu wewnątrzkomórkowego. mTOR jest zaangażowana w proces karcynogenezy raka nerkowokomórkowego w wyniku oddziaływania na ekspresję oraz stabilność takich czynników, jak: HIF, VEGF, cyklina D i c-MYC. Działanie kinazy mTOR przebiega dwutorowo poprzez utworzenie wielocząsteczkowych, złożonych kompleksów białkowych z:
Aktywacja szlaku mTOR poprzez aktywację ścieżki PI3K doprowadza do wzrostu ekspresji receptorów dla czynników wzrostu: receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor - EGFR) oraz receptora dla insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulinlike growth factor receptor - IGFR). Skutkiem tych przemian jest wzrost translacji mRNA i syntezy białek, wzrost metabolizmu, poziomu energetycznego komórki oraz spadek zjawiska autofagii. Zmiany epigenetyczne w RCC Do tej grupy zmian zaliczamy hipermetylację DNA oraz zmiany konfiguracji histonów. Hipermetylacja sekwencji DNA, szczególnie wokół promotora, wycisza geny supresorowe i doprowadza do karcynogenezy i progresji procesu nowotworzenia. Nie tylko geny supresorowe ulegają hipermetylacji, ale również geny proapoptotyczne, doprowadzając do zaburzenia procesu apoptozy komórek. Zindywidualizowane podejście molekularne Wnioski Oprac.: lek. Agata Cyran-Chlebicka |