| ||||||||
Leczenie raka piersi u mężczyznRak piersi u mężczyzn (male breast cancer - MBC) jest rzadką chorobą, stanowi mniej niż 1% wszystkich przypadków zachorowań na ten nowotwór i 0,2% nowotworów w populacji mężczyzn [1]. Częstość występowania MBC jest zróżnicowana w poszczególnych krajach. Stanowi 1,2% nowo zdiagnozowanych przypadków raka piersi w Stanach Zjednoczonych i około 1% wszystkich przypadków w Europie [2]. Zachorowanie na raka piersi u mężczyzn często odnotowuje się w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie stanowi 15% wszystkich przypadków tego nowotworu. Ten szczególnie wysoki odsetek przypisywany jest hiperestrogenizmowi wynikającemu z uszkodzenia wątroby w przebiegu endemicznych chorób zakaźnych [3]. Etiologia i patogeneza raka piersi nie jest dobrze opisana w porównaniu z rakiem piersi u kobiet (female breast cancer - FBC). Fakt ten jest ciągle podnoszony podczas dyskusji oraz pojawiających się doniesień na temat podobieństw i różnic przypadków raka piersi u mężczyzn i u kobiet [1, 4-7]. Również postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne nie jest tak dobrze zdefiniowane w MBC. Rzadkość występowania tej choroby u mężczyzn, nieświadomość społeczna i psychologiczne aspekty takiego rozpoznania prowadzą często do ignorowania objawów choroby i są przyczyną jej wykrycia w późniejszych stadiach zaawansowania [8, 9]. Ponieważ uważa się, że przebieg MBC wydaje się być podobny do przebiegu FBC po menopauzie, przyjęto ogólne zasady leczenia jak w przypadkach raka piersi u kobiet [10]. Epidemiologia Podobnie do stale rosnącej zachorowalności na FBC, wzrasta również zachorowalność na MBC. W USA został stwierdzony 26% wzrost zachorowalności na raka piersi u mężczyzn - z 0,86 do 1,08/100 000 mieszkańców w okresie 1973-1998 [5]. Niewielki wzrost częstości występowania MBC odnotowano w latach 1975-2000, po czym, jak się wydaje, nastąpiło plateau (SEER). W europejskim rejestrze NORDCAN zachorowalność skorygowana o wiek w latach 1970-2000 wydaje się być stabilna z co najwyżej 0,4% wzrostem, jakkolwiek dane te powinny być interpretowane z dużą ostrożnością z uwagi na małą liczbę przypadków [11]. Średni wiek zachorowania na raka piersi u mężczyzn jest o 10 lat późniejszy niż u kobiet. Poza tym zachorowalność na MBC wzrasta stale i liniowo z wiekiem, w przeciwieństwie do kobiet, u których przed 60. rokiem życia zachorowalność zaczyna powoli spadać [11]. Według danych szczyt zachorowań w populacji europejskiej przypada na 71. rok życia [8]. Opublikowano różne wyniki porównujące rokowanie u kobiet i mężczyzn leczonych z powodu raka piersi. Pięcio- i dziesięcioletne przeżycie całkowite wynosi w MBC odpowiednio 53-70% i 38-51% [1]. Gorsze rokowanie MBC może wynikać z rozpoznania choroby zazwyczaj w późniejszym stadium niż u kobiet. Porównując wyniki leczenia w grupie kobiet i mężczyzn w analogicznym stadium zaawansowania, gorsze wyniki stwierdzono u mężczyzn [5]. Dane te są częściowo potwierdzone przez ostatnie badania oraz dane pochodzące z bazy SEER wskazujące na istotny statystycznie gorszy wynik leczenia MBC w stadiach I-III choroby. Przy interpretacji tych wyników trzeba wziąć pod uwagę spodziewaną krótszą długość życia u mężczyzn, późniejszy wiek zachorowania i fakt, że w związku z tym 40% z nich umiera z innej przyczyny niż rak piersi [11]. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że umieralność z powodu raka piersi zarówno u kobiet, jak i mężczyzn zmniejszyła się przez ostatnie 35 lat, jednak postęp w tym zakresie jest mniejszy w grupie mężczyzn [12]. Czynniki ryzyka Najwyżej 15-20% mężczyzn z rozpoznanym rakiem piersi ma dodatni wywiad rodzinny w kierunku raka piersi lub jajnika, co sugeruje, że tylko około 10% mężczyzn chorujących na raka piersi ma predyspozycje genetyczne. Mutacje genu BRCA2 są najlepiej udokumentowanym czynnikiem genetycznym MBC. Związek między rakiem piersi u mężczyzn a mutacjami w genie BRCA1 nie jest tak silny. Sugeruje się również związek występowania MBC z mutacjami PTEN, P53 i CHEK2. Obecne wytyczne NCCN przewidują dla mężczyzn z mutacjami w genach BRCA1/BRCA2 samobadanie piersi co miesiąc i dwukrotne w ciągu roku badanie przez lekarza. Dodatkowo do rozważenia jest coroczna mammografia u mężczyzn z ginekomastią lub gruczołowym utkaniem piersi. Ponadto mężczyźni ci powinni być objęci badaniami skriningowymi raka gruczołu krokowego [11]. Osoby z zespołem Klinefeltera (kariotyp 47XXY) mają nawet 50-krotnie zwiększone ryzyko MBC. Inne dobrze opisane czynniki ryzyka MBC to wiek, rasa czarna, przebyty rak piersi i promieniowanie jonizujące. Ponadto styl życia oraz czynniki środowiskowe, takie jak alkohol, palenie tytoniu, otyłość, zaburzenia czynności wątroby i przewlekła ekspozycja na ciepło, korelują ze zwiększonym ryzykiem MBC, choć wpływ niektórych z nich jest mniej jasny [9]. Jako czynnik ryzyka MBC opisano też ginekomastię, jakkolwiek nie jest pewne, czy stanowi ona czynnik ryzyka, czy tylko istnieją inne czynniki ryzyka wspólne dla ginekomastii i raka piersi. Dane sugerują także, iż wzrost poziomu estradiolu w takich sytuacjach klinicznych, jak marskość wątroby, otyłość i stosowanie egzogennych estrogenów również może być wiązany ze zwiększonym ryzykiem MBC [2]. Diagnostyka W około 75% przypadków MBC klinicznie manifestuje się jako bezbolesny guzek w okolicy zabrodawkowej. Rzadziej zgłaszany jest ból, wciągnięcie lub wyciek z brodawki, owrzodzenie skóry czy powiększenie pachowych węzłów chłonnych bez wyczuwalnego guza piersi [1]. W momencie rozpoznania u mężczyzn w porównaniu do kobiet częściej występuje bardziej zaawansowane stadium choroby - większy guz i częstsze zajęcie węzłów chłonnych pachowych [5]. Rozpoznanie MBC powinno być oparte na połączeniu oceny klinicznej, badań mammograficznych/USG i weryfikacji mikroskopowej (biopsja cienko- lub gruboigłowa) [8, 9, 13]. Charakterystyka histopatologiczna i molekularna Dominującym typem histologicznym jest rak przewodowy naciekający, który stanowi 85-95% przypadków MBC. DCIS (ductal carcinoma in situ/rak przewodowy przedinwazyjny) stanowi 5-10% przypadków MBC (w tym najczęściej występuje podtyp brodawkowaty). Z powodu braku końcowej jednostki zrazikowo-przewodowej rak zrazikowy naciekający występuje jedynie u 1% [13]. Ustalono, że dodatnie receptory hormonalne występują częściej w MBC niż w FBC (odpowiednio ER i PgR: 90,6% vs 76% i 81% vs 67%) [5, 7, 14]. Paradoksalnie nadekspresja receptora HER2 może być również częstsza w MBC. Wydaje się, że znaczenie rokownicze stanu receptorowego MBC - ER, PgR, HER2 nie różni się specjalnie w porównaniu z FBC [11]. Informacje o biologii molekularnej MBC pochodzą ze zwykle jednoośrodkowych badań, najczęściej opartych na małych grupach pacjentów. Dodatkowo różna metodologia tych badań powoduje, że ich wyniki powinny być oceniane z dużą ostrożnością. W jednym z badań oceniano ekspresję CK5/6, CK14, CK17 (związanych z fenotypem bazalnym) oraz CK18, CK19 (związanym z fenotypem luminalnym) oraz ER, PgR i HER2. Profile CK (molekularne) sugerują, że w raku piersi u mężczyzn możemy rozróżnić podtyp bazalny i luminalny analogicznie jak u kobiet, co z kolei jest powiązane z rokowaniem pacjentów. Obecnie dostępne dane sugerują, że istnieje więcej podobieństw niż różnic między MBC a FBC. Te dane wymagają potwierdzenia w badaniach prospektywnych [11]. Ponadto w pojedynczych doniesieniach dotyczących MBC sugeruje się znaczenie rokownicze ekspresji także innych czynników molekularnych. Na przykład nadekspresja cykliny D1, c-myc może sugerować mniej agresywny nowotwór w przeciwieństwie do nadekspresji p21, p57 [15]. Postulowane jest oznaczanie w materiale operacyjnym, oprócz standardowych już ER, PgR, HER2, również Ki67, receptorów androgenowych, cykliny D1, p21, p27, aromatazy oraz surwiwiny w celu oceny ich wartości prognostycznej [11]. Leczenie chirurgiczne Podobnie jak w przypadku raka piersi u kobiet istotnym postępowaniem terapeutycznym jest leczenie chirurgiczne. Brak korzyści wynikających z radykalnej mastektomii i defekty kosmetyczne związane z tą metodą operacji spowodowały, że u mężczyzn najczęstszym rodzajem zabiegu jest radykalna zmodyfikowana mastektomia. Stosuje się ją zarówno w postępowaniu pierwotnym, jak i po leczeniu neoadjuwantowym nieoperacyjnych, miejscowo zaawansowanych przypadków raka [1,16]. Radykalną mastektomię przeprowadza się natomiast rzadko, wówczas, gdy nie można osiągnąć wystarczającego marginesu tkanek zdrowych oraz gdy rak nacieka ścianę klatki piersiowej. W przeciwieństwie do raka piersi u kobiet chirurgiczne leczenie oszczędzające (BCS) nie odgrywa ważnej roli w leczeniu MBC z powodu małej wielkości piersi u mężczyzn i wysokiego stosunku proporcji guz/pierś [4]. W rzadkich przypadkach MBC, takich jak I stopień zaawansowania klinicznego czy DCIS, można rozważyć leczenie oszczędzające, należy jednak pamiętać o większym ryzyku nawrotu miejscowego. Ze względu na przeprowadzone procedury chirurgiczne także u mężczyzn może pojawić się konieczność rekonstrukcji piersi lub brodawki sutkowej po zakończonym leczeniu [1]. Integralną częścią zabiegu jest usunięcie węzłów pachowych lub procedura biopsji węzła wartowniczego w klinicznie niebadalnych węzłach pachy przy średnicy guza <2 cm [13]. Jakkolwiek liczebność badanych grup z zastosowaniem tej ostatniej procedury była mała, to wyniki są zachęcające i porównywalne do tych z udziałem kobiet, choć częstość zajęcia węzła chłonnego wartowniczego była większa w MBC niż w FBC. Mimo braku randomizowanych badań dotyczących tego problemu, biorąc pod uwagę możliwość uniknięcia niepotrzebnej limfadenektomii pachowej oraz niekorzystnych następstw zabiegu (przewlekły obrzęk i upośledzenie funkcji kończyny górnej), biopsja węzła wartowniczego powinna być zalecana także u mężczyzn [17]. Radioterapia Radioterapia znajduje również zastosowanie w leczeniu raka piersi u mężczyzn z uwagi na zmniejszanie ryzyka nawrotu regionalnego, wydłużając w ten sposób czas przeżycia [18]. Wskazania do napromieniania pooperacyjnego są podobne jak u kobiet - zajęcie węzłów chłonnych i operacja oszczędzająca pierś. W związku z mniejszą objętością piersi u mężczyzn sugeruje się zastosowanie radioterapii w przypadku guza położonego zabrodawkowo lub naciekającego mięśnie. Biorąc pod uwagę powyższe wskazania, anatomiczną budowę klatki piersiowej u mężczyzn oraz częste zajęcie węzłów chłonnych pachowych, u większości chorych stosuje się pooperacyjne napromienianie [6]. Dawka promieniowania jest taka sama jak u kobiet (50 Gy/25 frakcji - 5 razy w tygodniu, przez 5 tygodni). Leczenie promieniami ze względu na bardziej zaawansowane przypadki raka piersi u mężczyzn i starszy wiek chorych powoduje większe narażenie serca i płuc na wystąpienie objawów niepożądanych [1]. Terapia neoadjuwantowa U mężczyzn z nieoperacyjnym rakiem piersi (owrzodzenie skóry, guz nieruchomy lub zaawansowane zmiany przerzutowe w węzłach chłonnych pachowych) należy rozważyć indukcyjne leczenie systemowe. Przed rozpoczęciem terapii, podobnie jak u kobiet, należy uzyskać materiał z guza do badania histopatologicznego oraz oceny jego cech biologicznych, między innymi ekspresji receptorów hormonalnych i HER2. Oczekiwania co do skuteczności takiej terapii są podobne jak u kobiet - podobne przeżycia odległe jak przy zastosowaniu analogicznej terapii w leczeniu adjuwantowym. Oprócz chemioterapii w leczeniu indukcyjnym można wykorzystać hormonoterapię. Jedną z opcji może być także trastuzumab [19]. Uzupełniające leczenie hormonalne Dodatni status receptorów estrogenowych i progesteronowych w komórkach guza jest powodem włączenia hormonoterapii w leczeniu uzupełniającym. Większość informacji na temat leczenia uzupełniającego MBC obejmuje analizy retrospektywne, które czasem dawały sprzeczne wyniki co do stosowania uzupełniającej chemioterapii i terapii hormonalnej u mężczyzn [20-23]. Ze względu na niedostatek randomizowanych badań z udziałem mężczyzn korzyści dotyczące przeżycia związane ze stosowaniem tamoksifenu w leczeniu adjuwantowym są mniej oczywiste u mężczyzn niż u kobiet. Liczba mężczyzn włączonych do badań jest niewielka. W dostępnych badaniach stwierdzano poprawę przeżyć 5-letnich, wydłużenie przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitego czasu przeżycia [24]. Większość przypadków MBC (około 85%) wykazuje ekspresję receptora estrogenowego. Terapia hormonalna, zalecana u wszystkich pacjentów z dodatnim receptorem ER i/lub PgR, jest uznana za standardową. Stosowanie tamoksifenu może wywoływać kilka objawów ubocznych, takich jak: uderzenia gorąca, depresja, przyrost masy ciała, impotencja i incydenty zakrzepowo-zatorowe. Na podstawie wieloośrodkowych badań inhibitory aromatazy (anastrozol i letrozol) w porównaniu z tamoksifenem okazały się skuteczne w leczeniu uzupełniającym raka piersi u kobiet po menopauzie, dając długotrwałe przeżycie bez nawrotu choroby. Podobnie exemestan zastosowany po 2-3 latach leczenia tamoksifenem wydłuża czas wolny do nawrotu choroby. Natomiast samodzielne stosowanie inhibitorów aromatazy w MBC może być problematyczne, ponieważ 20% krążących estrogenów u mężczyzn jest wytwarzanych w jądrach niezależnie od aromatazy. Istnieją jednak biologiczne hipotezy potwierdzone w doświadczeniach, że inhibitory aromatazy mogą zmniejszać poziom krążących estrogenów [8]. W badaniach u młodych mężczyzn anastrozol zmniejszył wartości estradiolu o 50% i zwiększył wartości testosteronu o 41-61% [25], a letrozol zmniejszył wartości estradiolu o 80%, dlatego też leki te mogą być uważane za potencjalne narzędzie terapeutyczne. Biologiczne dane sugerują, że inhibitory aromatazy mogą być bardziej skuteczne, jeżeli są kojarzone z kastracją farmakologiczną [26]. Terapia skojarzona inhibitora aromatazy z supresją gonad przez hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) może skutecznie obniżyć poziom estrogenów, ale niestety również wpływa na obniżenie jakości życia z powodu zmniejszonego libido. Nie ma jak dotąd wyników badań klinicznych wykazujących skuteczność inhibitorów aromatazy u mężczyzn. Do czasu uzyskania wiarygodnych danych standardem postępowania w hormonoterapii uzupełniającej hormonowrażliwego raka piersi u mężczyzn powinien pozostać tamoksifen, a stosowanie inhibitorów aromatazy w tym wskazaniu powinno być ograniczone do badań klinicznych. Chemioterapia uzupełniająca U mężczyzn istnieje zwiększone ryzyko toksyczności konwencjonalnej chemioterapii w związku ze schorzeniami współistniejącymi ze względu na zazwyczaj zaawansowany wiek pacjenta [5]. Ponieważ korzyści z chemioterapii uzupełniającej odnoszą głównie pacjenci w młodszym wieku, z grupy podwyższonego ryzyka i z guzami receptorowo ujemnymi, trudno jest dokładnie ustalić korzyść z tego leczenia. Większość chorych jest bowiem w zaawansowanym wieku, co wiąże się ze współwystępowaniem poważnych schorzeń dodatkowych. Wcześniejsze i najnowsze nierandomizowane badania wykazują, że mężczyźni z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych mają lepsze rokowanie w przypadku systemowego leczenia uzupełniającego [20, 22, 23]. Stosowane są różne schematy chemioterapii - CMF, FAC oraz schematy zawierające taksany [1]. Z przeprowadzonych badań, chociaż są mało liczebne, często niejednoznacznie wynika, że mężczyźni z rakiem piersi z zajęciem węzłów chłonnych oraz z rakiem z ujemnymi receptorami hormonalnymi powinni otrzymać chemioterapię uzupełniającą [27]. Leczenie ukierunkowane na receptor HER2 Nadekspresja receptora HER2 u mężczyzn chorych na raka piersi wynosi od 9% do 29% [27]. Na podstawie danych pochodzących z badań z udziałem kobiet, mimo braku doświadczeń w stosowaniu trastuzumabu u mężczyzn, pacjenci z rakiem piersi z nadekspresją HER2 powinni otrzymywać trastuzumab zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i w chorobie uogólnionej w oparciu o kryteria ustalone dla kobiet [19]. Mechanizm działania tego leku nie jest bowiem związany z płcią. Leczenie uogólnionego raka piersi u mężczyzn U mężczyzn z uogólnionym rakiem piersi stosuje się podobne metody jak w FBC. Miejsca przerzutów u mężczyzn są również podobne jak w przypadku kobiet - kości, płuca, wątroba, mózg i inne. W związku z możliwością odmiennego od guza pierwotnego statusu receptorowego zaleca się rozważyć pobranie materiału z ogniska przerzutowego w celu ponownej oceny ekspresji ER, PgR i HER2. Takie postępowanie daje możliwość dostosowania leczenia do cech biologicznych guza w momencie nawrotu choroby, a nie guza pierwotnego, co może poprawić wyniki terapii [19]. Z uwagi na zazwyczaj dodatni status receptorów hormonalnych leczeniem I rzutu jest przeważnie hormonoterapia. Dawniej u mężczyzn z rakiem piersi w stadium rozsiewu odległego uzyskiwano supresję hormonalną za pomocą różnych chirurgicznych zabiegów ablacyjnych, takich jak adrenalektomia, hypofizektomia, orchidektomia, które dawały 55-80% obiektywnych odpowiedzi [28]. Ze względu na częstość poważnych powikłań pooperacyjnych oraz obniżenie jakości życia obecnie metody te zostały zastąpione przez hormonoterapię farmakologiczną. Hormonalnym leczeniem I rzutu w uogólnionym raku piersi u mężczyzn w przypadku dodatnich receptorów estrogenowych jest tamoksifen, który daje około 50% odpowiedzi obiektywnych [28]. Zastosowanie inhibitorów aromatazy jest nadal wątpliwe u mężczyzn, jednak może być rozważane w leczeniu przerzutowego MBC opornego na tamoksifen, ale tylko w połączeniu z kastracją chirurgiczną lub farmakologiczną w ramach protokołów badań klinicznych [26, 29]. Opisano również skuteczność fulwestrantu - czystego antyestrogenu w kilku przypadkach uogólnionego MBC [7]. Chemioterapia w przypadku przerzutowego raka piersi u mężczyzn powinna być proponowana pacjentom z guzami receptorowo ujemnymi, z chorobą klinicznie agresywną lub oporną na leczenie hormonalne. Zarówno stosowane schematy leczenia, jak i odpowiedzi na terapię są podobne do tych uzyskiwanych u kobiet [4]. Pacjenci z rakiem piersi z nadekspresją HER2 mogą otrzymać leczenie trastuzumabem w chorobie uogólnionej w oparciu o kryteria ustalone dla kobiet [19]. lek. med. Barbara Horzela Oddział Onkologii Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 7 Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Górnośląskie Centrum Medyczne im. prof. Leszka Gieca p.o. ordynatora oddziału: dr n. med. Izolda Mrochen-Domin Piśmiennictwo
|
