| ||||||||
Postępowanie zachowawcze w leczeniu raka gruczołu krokowegoTerapia antyandrogenowa (androgen deprivation therapy - ADT) jest standardowym leczeniem pierwszego rzutu w chorobie przerzutowej raka gruczołu krokowego, powszechnie stosowanym od ponad 40 lat. Początkowo stosowana kastracja chirurgiczna została, po opisaniu struktury LHRH przez Schallego i współpracowników, w latach 80. ubiegłego wieku, zastąpiona przez farmakologiczną terapię agonistami LHRH, przy spodziewanej odpowiedzi klinicznej ponad 85%. Analogi GnRH są powszechnie preferowaną przez pacjentów formą ablacji hormonalnej [1]. Dzięki możliwości przywrócenia prawidłowego poziomu testosteronu po zaprzestaniu terapii, znalazły zastosowanie w leczeniu adjuwantowym i uzupełniającym przy radioterapii raka stercza. Wskazaniem do ablacji hormonalnej są również:
Chirurgiczna lub farmakologiczna kastracja jest wysoce skuteczna w zmniejszaniu objętości guza, obniżaniu poziomu PSA, poprawie jakości życia i długości przeżycia. Jednakże u większości pacjentów nieunikniona jest w ciągu 12-24 miesięcy progresja i pojawienie się nowotworu opornego na kastracyjne poziomy testosteronu (castration resistant prostate cancer - CRPC) [2]. Według EAU Guidelines tzw. kastracyjne stężenie testosteronu nie powinno przekraczać 50 ng/dl, bowiem ten poziom był użyty do akceptacji pierwszego agonisty LHRH [3]. Wraz z rozwojem bardziej czułych metod oznaczania testosteronu pojawiło się sporo doniesień naukowych wskazujących na stężenie testosteronu >20 ng/ml jako najbardziej zbliżone do stężenia uzyskiwanego po obustronnej orchidektomii. Do dzisiaj nie zostało udowodnione, czy uzyskanie najniższego poziomu testosteronu przekłada się jednoznacznie na uzyskanie najwyższych korzyści dla chorego. W retrospektywnej pracy opublikowanej w 2007 roku przez Morote i współpracowników średni czas wolny od progresji był znamiennie wyższy dla pacjentów z poziomem testosteronu niższym niż 32 ng/dl [4]. Doniesienie to, chociaż dotyczyło obserwacji relatywnie małej grupy pacjentów, po raz pierwszy wskazuje na korzyść, jaką odnosiliby pacjenci po uzyskaniu stężenia testosteronu poniżej wskazanej przez EAU Guidelines wartości kastracyjnej. Tak więc staranne monitorowanie poziomu testosteronu ma istotne znaczenie w terapii antyandrogenowej, zwłaszcza że aż 12,5% pacjentów stosujących tradycyjne analogi LHRH nie osiąga poziomu testosteronu Anna Kołodziej niższego niż 50 ng/dl, a 13-37% poniżej 20 ng/dl, co wynika z przeglądu wyników ostatnich badań opublikowanego w 2008 roku [5]. Wprowadzony ostatnio do leczenia nowy agonista LHRH - histrelin - w formie stabilnie uwalnianego z implantu leku (przez 6-12 miesięcy) dzięki swojej innowacyjnej budowie przestrzennej znacznie zwiększył powinowactwo do receptora androgenowego. Uzyskano więc nie tylko efekt ograniczenia objawów, tzw. miniflares (podwyższenia poziomu testosteronu po każdorazowej iniekcji analogu), ale też zwiększenie odsetka pacjentów uzyskujących właściwą wartość poziomu testosteronu. Podobne warunki spełniają również antagoniści LHRH - degareliks i abareliks, jednakże istniejące w chwili obecnej formy leku w postaci comiesięcznej iniekcji, jak też wysoka cena ograniczają ich powszechne zastosowanie. Terapia antyandrogenowa nie jest wolna od objawów ubocznych. Do niedawna większość badań koncentrowała się na objawach typowych związanych z niedoborem testosteronu, jak „uderzenia gorąca” (hot flushes), spadek libido, niestabilność emocjonalna i uczucie zmęczenia. Wyniki badań epidemiologicznych z ostatnich lat wskazują jednak na mniej oczywiste, a jednak poważne skutki metaboliczne długotrwałej deprywacji testosteronowej, jak otyłość z zanikiem tkanki mięśniowej (sarkopenia), wzrost ryzyka chorób układu krążenia i osteoporoza [7, 8, 9, 10, 11, 12]. Biorąc pod uwagę te dane nasuwa się pytanie, kiedy należy wdrożyć leczenie antyandrogenowe, czy należy stosować wczesną, czy odroczoną terapię, zyskując nie tylko opóźnienie pojawienia się objawów ubocznych, ale również obniżając wysokie koszty terapii. Należy podkreślić, że w erze PSA za wczesne wdrożenie terapii uznajemy zastosowanie jej w sytuacji, gdy mamy do czynienia z progresją jedynie biochemiczną, zaś terapii odroczonej wówczas, gdy mamy do czynienia z progresją kliniczną. Niestety, do dnia dzisiejszego wyniki wielu badań dotyczących tego tematu pozostają kontrowersyjne. Po analizie badań spełniających współcześnie wymagane kryteria panel ekspertów, który zebrał się w Londynie w 2009 roku, ustalił aktualne kryteria dotyczące czasu wdrożenia terapii antyandrogenowej w poszczególnych sytuacjach klinicznych [12]:
Próbą ograniczenia toksyczności terapii antyandrogenowej jak i obniżenia jej kosztów jest wprowadzenie terapii antyandrogenowej przerywanej (intermittent ADT). Istnieją również przesłanki z badań nad zwierzętami, że terapia ta może opóźniać rozwój hormononiezależnej postaci nowotworu. Biorąc pod uwagę ostatnie wyniki trzech randomizowanych, prospektywnych badań przeprowadzonych w Europie, jak i badania The Southwest Oncology Group trial 9346, w których nie wykazano, aby przerywana terapia antyandrogenowa miała negatywny wpływ na czas wolny od progresji i przeżycie całkowite, EAU Guidelines przestało wskazywać terapię przerywaną jako eksperymentalną i zaleca stosowanie jej w wybranej grupie pacjentów [2, 12]. Pacjenci kwalifikujący się do tej terapii nie powinni mieć klinicznych objawów progresji w czasie indukcji terapii ablacyjnej, powinni osiągnąć adekwatną odpowiedź PSA (<4 ng/ml dla pacjentów z M+, i <0,5 ng/ml we wznowie po prostatektomii). Terapia przerywana jest zalecana tylko dla dobrze poinformowanych pacjentów akceptujących ścisły nadzór w trakcie terapii. Niestety, szereg nierozwiązanych kwestii dotyczących tego sposobu leczenia oczekuje odpowiedzi. Pamiętając o empirycznie ustalonych wartościach progowych PSA (10-20 ng/ml dla raka z przerzutami i 6-15 ng/ml dla miejscowo zaawansowanego), nadal do określenia pozostaje szczegółowy plan tej terapii, uwzględniający długość terapii indukcyjnej czy czas trwania przerwy terapeutycznej. Nowotwór oporny na kastracyjne poziomy testosteronu jest wciąż jeszcze podatny na inne hormonalne manipulacje, chociaż liczba ich pozostaje ograniczona. Po stosunkowo krótkim czasie odpowiedzi klinicznej pojawia się hormonooporny rak stercza (hormone refractory prostate cancer - HRCP) wymagający zmiany postępowania terapeutycznego na chemioterapię [2]. Mechanizm powstawania oporności jest zróżnicowany i nie do końca poznany, jednak punktem wspólnym jest zmiana dotycząca sygnalizacji w receptorze androgenowym (androgen receptor - AR). Najbardziej znaczącym mechanizmem jest mutacja lub amplifikacja genu receptora, aktywacja liganda niezależnego od receptora [6]. Jedną z propozycji na pojawienie się tego rodzaju oporności jest zastosowanie dużych dawek antyandrogenu, np. bikalutamid 150 mg/dobę. Dużą wagę przywiązuje się również do koncepcji aktywacji receptora androgenowego przez alternatywne androgeny, a w szczególności androgeny nadnerczowe. Uważa się, że u mężczyzn poddanych kastracji ponad 10% znajdującego się w surowicy testosteronu to ten powstały w wyniku konwersji androgenów nadnerczowych. Czynniki blokujące konwersję androgenów nadnerczowych są używane już od dawna w terapii raka opornego na kastrację. Suplementacyjne dawki hydrokortyzonu blokujące oś przysadka- -nadnercze to często stosowana manipulacja hormonalna w CRPC. Aminoglutetymid, rzadko stosowany ze względu na swoją toksyczność, blokuje powstawanie pregnenolonu z cholesterolu i hamuje nadnerczową 11-beta hydroksylazę i aromatazę. Ketokonazol wstrzymuje działanie licznych enzymów cytochromu P450 zaangażowanych w syntezę androgenów nadnerczowych. Przeprowadzone prospektywne badanie III fazy na losowo wybranych 260 pacjentach z kastracyjnie opornym rakiem stercza otrzymujących duże dawki ketokonazolu (1200 mg/dobę z suplementacją hydrokortyzonu) wykazało 60% odpowiedzi klinicznych [13]. Powszechne użycie ketokonazolu w praktyce klinicznej ograniczone jest przez kilka czynników. Niezbędna w czasie terapii substytucja kortykosteroidów, wysoki poziom interreakcji z innymi lekami (blokuje wiele enzymów cytochromu P450!) oraz zmienny stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego to tylko kilka z nich. Wynikiem poszukiwań inhibitora cytochromu P450 bardziej selektywnego, a więc pozbawionego niedogodności wiążących się z zastosowaniem ketokonazolu jest abirateron. Octan abirateronu jest inhibitorem 17-alfa hydroksylazy oraz C17, 20-liazy z powyższego cytochromu, enzymów ze szlaku syntezy androgenów w nadnerczach, a także syntezy wewnątrzkomórkowej testosteronu w komórkach raka stercza. W modelach laboratoryjnych wykazywał siedmiokrotnie większą zdolność do blokowania syntezy androgenów od ketokonazolu [14]. Działania uboczne związane ze stosowaniem abirateronu wynikają z pobudzenia produkcji mineralokortykoidów przez nadnercza, są to nadciśnienie, obrzęki, hipokaliemia. W celu redukcji tych objawów podaje się małe dawki kortykosteroidów, aby zablokować pobudzenie ACTH. Wyniki badań II fazy klinicznej opublikowane ostatnio demonstrowały 50-60% odpowiedzi klinicznych zarówno u pacjentów poddanych uprzednio chemioterapii, jak i w grupie bez chemioterapii [15]. W tym roku opublikowano wyniki badania klinicznego III fazy prowadzonego u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby mimo chemioterapii opartej na docetakselu [16]. Planowa analiza pośrednia przeprowadzona po okresie kontrolnym, którego mediana wynosiła 12,8 miesiąca wykazała, że leczenie abirateronem w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem dawało 35% zmniejszenie ryzyka zgonu (14,8 miesiąca wobec 10,9 miesiąca [wskaźnik ryzyka (HR) = 0,65; przedział ufności 95%: 0,54, 0,77; p <0,001] i wydłużenie o 3,9 miesiąca mediany ogólnego przeżycia , w porównaniu z grupą przyjmującą placebo plus prednizon lub prednizolon. Na podstawie wyników badania lek został zarejestrowany w USA i Europie do leczenia zaawansowanego, przerzutowego raka stercza opornego na kastrację u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem. Trwa dalsze badanie fazy III (COU-AA-302), w którym badane jest zastosowanie abirateronu u pacjentów z bezobjawowym lub dającym umiarkowane objawy przerzutowym, opornym na kastrację rakiem stercza, którzy jeszcze nie przyjmowali chemioterapii. W hormonoopornym raku stercza cytotoksyczna chemioterapia jest jedyną formą leczenia, która poprawia przeżycie chorych. W przypadku HRCP dużą aktywność wykazują leki działające na wrzeciono mitotyczne, jak stosowane wcześniej estramustyna i winorelbina czy aktualnie taksoidy. p>Pierwszym cytostatykiem zarejestrowanym przez FDA (Food and Drug Administration) w 1996 roku jako lek, którego skuteczność w raku stercza wykazano w badaniach III fazy, był Mitoxantron [18]. Wykazywał on paliatywną skuteczność u 29% pacjentów w porównaniu z grupą 12% pacjentów leczonych tylko sterydami. Kolejnym lekiem, który przeszedł badania III fazy klinicznej i został zarejestrowany przez FDA w 2004 roku i EMA (European Medicines Agency) w 2005 jako standardowy lek I rzutu w HRPC był docetaksel (Taxotere). W badaniach SWOG 9916 i TAX 327 docetaksel, podawany razem z prednizonem co 3 tygodnie, wykazywał w porównaniu z Mitoxantronem i prednizonem wydłużenie czasu przeżycia oraz korzystny wpływ na jakość życia [18, 19]. Niestety, wydłużenie czasu przeżycia w obu badaniach nie było dłuższe niż 3 miesiące w porównaniu do grupy leczonej Mitoxantronem, a większość pacjentów doświadczyła progresji po upływie 7 miesięcy. Objawy toksyczne leczenia docetakselem są miernie wyrażone: u około 1/3 pacjentów występuje neutropenia ( jednakże gorączki neutropeniczne obserwuje się u mniej niż 3% pacjentów), niedokrwistość i uczucie zmęczenia u mniej niż 5% pacjentów [18, 19]. Biorąc pod uwagę dane z tych prób klinicznych, EAU Guidelines zaleca stosowanie docetakselu u pacjentów z objawowym, przerzutowym rakiem stercza [3], na równi z Mitoxantronem. Nadal dyskusyjne pozostaje stosowanie chemioterapii u pacjentów bez objawów klinicznych. Uważa się, że PSA DT <2 miesięcy może być wskazaniem do zastosowania u takich pacjentów cytostatyków [2]. Komórkowa oporność na taksany nabywana jest między innymi przez alteracje w mikrotubulach wrzeciona mitotycznego lub przez pośredniczącą w wielolekowej oporności P-glikoproteinę. Warto podkreślić fakt, że nabycie klinicznej oporności na jeden rodzaj taksanów nie wyklucza wrażliwości na inne. W dodatku u pacjentów, którzy przestali odpowiadać na docetaksel, może pojawić się ponowna na niego wrażliwość przy późniejszej próbie wprowadzenia tego leczenia [20]. Stąd też EAU rekomenduje ponowienie leczenia docetakselem przy pojawieniu się kolejnej progresji, a jako lek drugiego rzutu po terapii docetakselem proponuje kabazytaksel. Kabazytaksel jest wiążącym tubulinę lekiem z grupy taksoidów, o tak samo silnym działaniu jak docetaksel w liniach komórkowych, a ponadto odznacza się działaniem przeciwnowotworowym w modelach opornych na paklitaksel i docetaksel. W badaniu III fazy dotyczącym kabazytakselu w porównaniu z Mitoxantronem (oba leki podawano wraz z prednizonem) wykazano znaczący 2,4-miesięczny zysk w medianie czasu przeżycia całkowitego na korzyść kabazytakselu u mężczyzn z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem stercza, z progresją choroby po terapiach docetakselem [20]. Wydaje się, że na podstawie prezentowanych wyników kabazytaksel stanie się standardem leczniczym w terapii raka stercza w opisanych okolicznościach chorobowych. Neutropenia (III stopnia u ponad 50% pacjentów) jest powszechnym skutkiem toksycznym stosowania tego leku. Ze względu na niebezpieczeństwo gorączki neutropenicznej u 5% pacjentów środek ten należy podawać z należytą ostrożnością i w warunkach odpowiedniego monitoringu. Jedną z obiecujących form terapii HRPC jest immunoterapia. Stosowany w niej Sipuleucel-T jest formą komórkowej immunoterapii składającej się z autologicznych komórek dendrytycznych izolowanych przez leukoforezę z monocytów i aktywowanych in vivo czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów - GM-CSF. Trzy badania III fazy klinicznej zostały przeprowadzone u pacjentów z asymptomatycznym lub minimalnie objawowym przerzutowym rakiem stercza [22-24]. Wszystkie z badań wykazały korzyść w postaci poprawy przeżycia, co spowodowało, że w 2010 roku FDA zaaprobowało ten środek w terapii raka gruczołu krokowego. Niestety do dzisiaj środek ten nie jest dostępny w Europie. Istotnym elementem pogarszającym jakość życia chorych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego są powikłania kostne (skeletal related events - SRE). Do 2010 roku terapia bifosfonianami, w szczególności kwasem zoledronowym (Zometa), była zalecana w prewencji powikłań kostnych, działały one poprzez zahamowanie resorpcji kostnej przez osteoklasty. W badaniu III fazy klinicznej przeprowadzanym na 643 pacjentach z przerzutowym CRPC bez objawów klinicznych lub z minimalnymi objawami kwas zoledronowy, podawany co 3 tygodnie w dawce 4 mg, zapobiegł SRE u 33% pacjentów w porównaniu do 44,2% otrzymujących placebo, a także znamiennie przedłużył czas do pojawienia się pierwszych SRE [25]. Od 2010 roku FDA i EMC zaaprobowały na podstawie wyników badań III fazy prób klinicznych do użytku w zapobieganiu SRE denosumab. Denosumab to monoklonalne przeciwciało blokujące aktywację osteoklastów poprzez proteinę RANKL (receptor activator of nuclear factor-KB ligand) promującą resorpcję kośćca. Badania III fazy porównujące denosumab (120 mg podskórnie co 4 tygodnie) z kwasem zoledronowym wykazały większą skuteczność denosumabu w zapobieganiu powikłaniom kostnym [26]. W terapii raka opornego na kastracyjne poziomy testosteronu - CRPC, jak i hormonoopornego raka stercza - HRCP dysponujemy obecnie dużym wachlarzem środków leczniczych. Wprowadzone ostatnio do terapii nowe cytostatyki, jak taksany, czy leki służące terapii hormonalnej, jak abirateron, lub objawowej - denosumab, pozwalają zaoferować pacjentowi z rakiem przerzutowym szereg rozwiązań poprawiających zarówno jakość, jak i długość przeżycia. dr hab. n. med. Anna Kołodziej, FEBU Piśmiennictwo
|
