Postępowanie w przypadku problemów kostnych u chorych leczonych hormonalnie z powodu raka gruczołu krokowego

Zasadniczym sposobem postępowania u chorych na zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego (prostate cancer - PCa) jest leczenie hormonalne (androgen deprivation therapy - ADT). Nie jest ono niestety wolne od działań niepożądanych. Należą do nich powikłania ze strony układu kostnego. Wykazano, że w toku ADT istotnemu zmniejszeniu ulega gęstość mineralna kości (bone mineral density - BMD), która stanowi odzwierciedlenie ich stanu. BMD maleje o 4-13% z każdym rokiem trwania ADT. Dlatego, im dłużej ADT jest prowadzona, tym wyraźniejszy jest jej wpływ na BMD. Ponadto, u 34-79% mężczyzn, u których planowana jest ADT, stwierdza się a priori osteopenię lub osteoporozę, co dodatkowo zwiększa prawdopodobieństwo uszkodzenia kości w toku leczenia hormonalnego. Ostatecznie, zmniejszenie BMD zwiększa ryzyko złamania kości. Wykazano, że chorzy na PCa, którzy doznali złamania, cechują się gorszym przeżyciem niż ci, u których nie doszło do uszkodzenia układu kostnego.

Potrzeba ciągłej oceny stanu układu kostnego chorych poddanych ADT znalazła swój wyraz w ostatnio opublikowanych zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU Guidelines). Wynika z nich, że BMD należałoby określać przed rozpoczęciem ADT oraz w jej toku. Częstotliwość tej oceny należy uzależnić od wyjściowego stanu układu kostnego (tab. 1). Im jest on gorszy, tym częściej należy oznaczać BMD. BMD wyrażana jest za pomocą wskaźnika T. Osteopenię rozpoznaje się, jeśli wielkość T jest mniejsza niż jedno odchylenie standardowe (standard deviation - SD) poniżej wartości uznawanej za prawidłową dla danej populacji mężczyzn. Jeśli T znajduje się poniżej -2,5 SD, mężczyznę uznaje się za chorego na osteoporozę. Tych chorych należy objąć leczeniem ukierunkowanym na poprawę stanu kości. Tego problemu dotyczy niniejszy artykuł. Odnosi się on wyłącznie do chorych na zaawansowanego miejscowo raka stercza, u których nie stwierdzono przerzutów tego nowotworu, ale chorzy ci wymagają już leczenia hormonalnego.

Tabela 1	Częstotliwość oceny gęstości mineralnej kości (BMD) w zależności od jej stanu (SD - odchylenie standardowe)

Tabela 2	Badania, których celem było określenie wpływu bisfosfonianów (BPs) - zoledronianu oraz alendronianu na gęstość mineralną kości (BMD) chorych leczonych hormonalnie (ADT) z powodu zaawansowanego miejscowo raka gruczołu krokowego

Od wielu lat dominującą rolę w leczeniu chorych na osteoporozę zajmują bisfosfoniany (bisphosphonates - BPs). Na podstawie wielu badań wykazano, że zapobiegają zmniejszaniu BMD. Cechuje je duże powinowactwo do kości, które wynika z obecności atomu fosforu w ich cząsteczce. Atom fosforu łatwo wiąże się z jonami wapnia obecnymi w dużej ilości w układzie kostnym. BPs stają się po związaniu dostępne dla osteoklastów, odpowiedzialnych za rozkładanie kości (osteoliza). BPs indukują procesy apoptozy we wnętrzu osteoklastów i doprowadzają do zmniejszenia ich aktywności kościogubnej.

Najsilniejszym z BPs jest kwas zoledronowy (zoledronic acid - ZA). Za jego wyjątkowość odpowiada obecność dwóch atomów azotu w obrębie pierścienia węglowego cząsteczki (ryc. 1). Dzięki temu ZA ma największą spośród wszystkich BPs zdolność wiązania do kości, a także cechuje się najsilniejszym hamującym wpływem na czynność osteoklastów. Dotychczas opublikowano wyniki kilku badań, które dotyczyły wpływu BPs na BMD u chorych leczonych hormonalnie z powodu PCa. W tabeli 2 przedstawiono największe z nich. Miały one prospektywny, randomowy charakter i zawierały grupę chorych, którym podawano placebo. Wynika z tych badań, że dwa spośród BPs, to jest kwas zoledronowy i kwas alendronowy, zapobiegają zmniejszaniu BMD w toku ADT. W badaniach tych nie wykazano, by korzystny wpływ stosowanych BPs na BMD znalazł wyraz w ograniczeniu odsetka złamań kości - efektu, który stanowi nadrzędny cel leczenia chorych na osteoporozę. Nie znaczy to jednak, że BPs nie zmniejszają prawdopodobieństwa złamania kości. Badania, które przedstawiono w tabeli 2, zaprojektowano w sposób, który umożliwił poznanie wpływu BPs jedynie na BMD. Obejmowały zbyt małe grupy mężczyzn, by w sposób istotny wykazać korzystne działanie BPs w aspekcie złamań. Po to, aby potwierdzić domniemane korzyści z leczenia zoledronianem chorych na PCa, prowadzone jest obecnie duże badanie, którym objęto 1272 chorych na PCa leczonych hormonalnie. Celem tego badania jest zbadanie wpływu ZA na prawdopodobieństwo złamania kości.

Stosowanie BPs nie jest wolne od działań niepożądanych. Jedną z wad BPs, które podawane są doustnie, jest ich mała przyswajalność: niespełna 5% dawki przyjętej doustnie zostaje wchłonięte w przewodzie pokarmowym. Ta właściwość wymusza stosowanie dużych dawek leku. Sprzyja to występowaniu powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Dlatego chorym, którzy używają BPs tego rodzaju, zaleca się, by przyjmowali je przed spożyciem pokarmów i pozostawali w pozycji stojącej przez 30 minut. W ramach badań, w których oceniano rolę doustnej postaci klodronianu, jedynie 74% spośród badanych przyznało się do stosowania zaleceń odnoszących się do przyjmowania leku. Jednym z BPs, które podaje się doustnie, jest wspomniany wyżej kwas alendronowy. Kwas zoledronowy (ZA) podaje się dożylnie. Najczęściej podczas jego podawania obserwuje się objawy grypopodobne (bóle stawów, mięśni, nudności, stany podgorączkowe). Występują one u ok. 20% chorych. Występowanie tych objawów maleje wraz z kolejną infuzją leku. Innym powikłaniem BPs podawanych dożylnie jest hipokalcemia. Z tego powodu istotna jest regularna ocena stężenia fosforu, magnezu i wapnia w surowicy wraz z suplementacją wapnia i witaminy D. Niedostosowanie dawkowania do wydolności nerek może doprowadzić do rzadko występującego, niemniej poważnego powikłania - ostrej niewydolności nerek. Zalecane ograniczenia dawki ZA w zależności od wydolności nerek mierzonej za pomocą klirensu kreatyniny przedstawiono w tabeli 3. Sugeruje się, by infuzja ZA nie trwała krócej niż 15 minut. U 0,6-10% osób leczonych zoledronianem obserwowano martwicę kości szczękowej - powikłania bardzo trudnego do leczenia. Zauważono, że szczególnie narażone na to powikłanie są osoby poddane wcześniej radioterapii, chemioterapii, leczeniu steroidami, mające "kłopoty z uzębieniem" oraz osoby, które przebyły uraz szczęki. Z tego powodu przed rozpoczęciem podawania ZA chorych należy poddać ocenie stomatologicznej.

Rycina 1	Budowa cząsteczki kwasu zoledronowego

Podsumowując, BPs (zoledronian i alendronian) ograniczają niekorzystny wpływ ADT na gęstość mineralną kości. Dotychczas nie wykazano, by u chorych leczonych hormonalnie z powodu raka stercza ten korzystny efekt znalazł swój wyraz w zmniejszeniu ryzyka złamań kości.

Do innych metod, które można stosować u chorych leczonych hormonalnie z powodu PCa po to, by zapobiec niekorzystnym skutkom rzeszotnienia kości w toku ADT, jest inhibitor RANKL - tzn. lek hamujący aktywność ligandu aktywatora receptorowego czynnika jądrowego Κ-β (receptor activator of nuclear factor Κ-β ligand - RANKL). Niedawno preparat o nazwie Prolia uzyskał rejestrację jako lekarstwo, które można stosować w tym wskazaniu. Prolia zawiera w swoim składzie denosumab - przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw RANKL. W wyniku ich podawania obserwuje się istotne zmniejszenie aktywności osteoklastów, o czym świadczy zmniejszenie zawartości markerów kościogubienia w moczu o 84%.

Tabela 3	Dawkowanie kwasu zoledronowego (ZA) w zależności od klirensu kreatyniny

Tabela 4	Badania, które dotyczą denosumabu stosowanego u chorych na raka gruczołu krokowego

Tabela 5	Działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach protokołu 138

Dotychczas zaprojektowano trzy duże, prospektywne i randomizowane próby, które dotyczyły różnych grup chorych na zaawansowanego PCa. Przedstawiono je w tabeli 4. Jednym z tych badań objęto 1468 chorych leczonych hormonalnie z powodu PCa zaawansowanego miejscowo, u których nie wykryto przerzutów tego nowotworu (Protokół 138). Części z nich podawano denosumab podskórnie w dawce 60 mg raz na 6 miesięcy, pozostałym analogicznie placebo. Do tego badania kwalifikowano chorych w wieku powyżej 70 lat i/lub chorych, którzy doznali już złamania kości w związku z osteoporozą lub chorych, u których stwierdzono zmniejszoną BMD. Mężczyźni w wieku powyżej 70 lat stanowili 83% objętych badaniem, 76% leczono hormonalnie przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Wobec tego do badania zakwalifikowano chorych a priori cechujących się wysokim ryzykiem złamania kości. Dzięki temu spodziewana liczba złamań miała być wystarczająco duża, aby wykazać istotny wpływ badanego leku na prawdopodobieństwo tego zdarzenia. Okazało się, że denosumab już po upływie 12 miesięcy przyczynia się istotnie do zmniejszenia ryzyka złamania kręgosłupa i złamań wielomiejscowych. Zmniejszenie tego ryzyka po 36 miesiącach leczenia wyniosło odpowiednio 62% i 72%. Jednocześnie odsetki chorych ujętych w grupie placebo i w grupie leczonych denosumabem, u których wystąpiły działania niepożądane, nie różniły się istotnie (tab. 5).

Podsumowując, denosumab zmniejsza niekorzystny wpływ leczenia hormonalnego na gęstość mineralną kości chorych na raka stercza leczonych hormonalnie. Zmniejsza również ryzyko złamania kości i jednocześnie cechuje się małym odsetkiem działań niepożądanych, a także korzystnym profilem farmakoekonomicznym.

Niedawno przedstawiono wyniki innego interesującego badania, które dotyczyło stosowania toremifenu u chorych leczonych hormonalnie z powodu PCa. Toremifen zaliczany jest do preparatów selektywnie modyfikujących aktywność receptorów estrogenowych (selective estrogen receptor modifier - SERMs). Jednym z nich jest także dietylstilbestrol (DES), stosowany niegdyś u wielu chorych na PCa. Ze względu na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych nie znalazł on powszechnego zastosowania. Podobnie do protokołu 138 do badania, które dotyczyło toremifenu, zakwalifikowano dużą liczbę mężczyzn (1380) cechujących się dużym ryzykiem złamania kości, to znaczy w wieku powyżej 70 lat i/lub tych, u których wykryto zmniejszoną BMD. Badanym podawano doustnie toremifen w dawce 80 mg lub odpowiednio placebo. Wykazano, że toremifen ogranicza niekorzystny wpływ ADT na BMD i zmniejsza ryzyko złamania kości. Odsetki złamań w grupie chorych, którym podawano placebo i toremifen, wyniosły odpowiednio 4,9% i 2,5% (p <0,05). Niestety nie opublikowano dotychczas wszystkich wyników tego badania, w szczególności tych, które dotyczyły powikłań ze strony układu krążenia.

Niezależnie od stosowanych leków istnieją niefarmakologiczne metody ograniczania niekorzystnego wpływu ADT na stan kości, które od dawna stosowane są u chorych na osteoporozę. Na podstawie jednego z badań wykazano, że jedynie 15% spośród 184 leczonych hormonalnie z powodu PCa mężczyzn otrzymało jakąkolwiek informację na ten temat. Jej źródłem byli głównie lekarze "pierwszego kontaktu". Wśród tych zaleceń zasadniczą rolę odgrywa ograniczanie czynników ryzyka powstawania osteoporozy, takich jak palenie tytoniu, picie kawy i alkoholu. Istotne jest, aby utrzymywać właściwą masę ciała - powyżej 57 kg, przy czym należy unikać jej zbyt gwałtownej utraty. Bardzo ważny jest także regularny wysiłek fizyczny - co najmniej 30 minut 4 razy w tygodniu. Dieta powinna zawierać odpowiednią ilość wapnia (powyżej 1200 mg/d) i witaminy D (400-800 IU/d).

Rycina 2	Algorytm postępowania z chorymi leczonymi hormonalnie z powodu raka gruczołu krokowego

Podsumowanie rozważań zawartych w tym artykule przedstawia rycina 2. Wszyscy chorzy poddawani ADT z powodu raka stercza zasługują na zalecenia natury ogólnej, które dotyczą ograniczania niekorzystnych następstw leczenia hormonalnego wobec kości. Ci, u których BMD wskazuje na istnienie osteoporozy, dodatkowo wymagają wdrożenia leczenia, które obecnie może obejmować BPs lub denosumab. Ci, u których BMD wskazuje na istnienie osteopenii, wymagają częstszej oceny tego miernika. U pozostałych BMD należy oznaczać nie rzadziej niż raz na dwa lata.

dr n. med. Jakub Dobruch, FEBU
Klinika Urologii CMKP
Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka