| ||||||||
Układ kostny a leczenie antyandrogenoweObniżenie poziomu męskich hormonów płciowych (hipogonadyzm leczniczy) jest kluczowym elementem w terapii przeciwnowotworowej wielu postaci klinicznych rozsianego raka stercza. Leczenie to obejmuje stosowanie preparatów hamujących wydzielanie męskich hormonów płciowych poprzez wpływ na oś podwzgórze-przysadka-gonady. Nie zalicza się tutaj izolowanej terapii powodującej zablokowanie jedynie receptorów androgenowych, które nie wywołuje hipogonadyzmu [1]. Rak stercza (prostate cancer - PCa) jest chorobą mężczyzn starszych i w średnim wieku. Około 75% z nich ma 65 i więcej lat [2, 3]. Rak stercza jest chorobą przewlekłą Dla wielu mężczyzn rak stercza jest chorobą przewlekłą, przewlekle leczoną wytworzeniem stanu hipogonadyzmu terapeutycznego (ADT). Leczenie to ma wiele skutków ubocznych, które nakładają się na podobne objawy, charakterystyczne dla chorób okresu starzenia się organizmu. Zalicza się tutaj takie choroby, jak cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia i osteoporoza [4-9]. Wytworzenie stanu hipogonadyzmu wiąże się z występowaniem licznych skutków ubocznych często zgłaszanych przez chorych. Należą do nich: utrata popędu seksualnego, zaburzenia wzwodu prącia, uderzenia gorąca, otyłość, ginekomastia, utrata siły mięśniowej, zanik narządów płciowych, zmiany owłosienia, odczucie zmęczenia, brak energii i depresja. Z drugiej strony często występujące efekty stosowania leczenia obniżającego poziom androgenów są niezauważalne przez chorego i dlatego nie są zgłaszane lekarzowi. Skutki te są nie mniej istotne niż te zauważalne, a może przez to bardziej niebezpieczne, bo pozostają na drugim planie i często nie są uwzględniane w planowaniu leczenia chorego na PCa. Zalicza się do nich anemię, pogorszenie kontroli nad glikemią, nadciśnieniem, zmiany w profilulipidów i utratę masy kostnej. Kliniczne znaczenie niezauważalnych działań ubocznych związanych z wytworzeniem hipogonadyzmu leczniczego jest kluczowe, gdyż wywołuje zaburzenia miejscowe i ogólnoustrojowe mogące doprowadzić nawet do zgonu pacjenta. W artykule tym zostanie omówiony wpływ hipogonadyzmu leczniczego na metabolizm tkanki kostnej. Homeostaza w obrębie tkanki kostnej, czyli zależność między jej tworzeniem a degradacją Tkanka kostna tak jak inne tkanki organizmu ulega ciągłej przebudowie, zwanej remodelowaniem (remodeling) [10]. Przebudowa ta jest wynikiem stałej proliferacji komórek, jak i ich usuwania na drodze apoptozy. Tkanka zachowuje swoje właściwe parametry tylko wówczas, gdy istnieje równowaga pomiędzy komórkami proliferującymi a umierającymi. Homeostaza ta w przypadku tkanki kostnej warunkuje odpowiednią jej gęstość i wytrzymałość na urazy mechaniczne. Równowaga liczby komórek w tkance kostnej zapewniana jest dzięki dwóm populacjom komórek: komórkom kościotwórczym - osteoblastom i komórkom kościogubnym - osteoklastom. Osteoblasty odpowiadają za tworzenie tkanki kostnej, zaś osteoklasty degradują tkankę kostną (resorpcja kości). Obie te populacje komórek mają zupełnie inne pochodzenie. Osteoblasty wywodzą się z linii mezenchymalnych komórek macierzystych, zaś osteoklasty są komórkami pochodzącymi z pnia komórek hematopoetycznych i są wyspecjalizowanymi makrofagami. W przypadku zaburzeń równowagi przebiegających w kierunku utraty komórek kościotwórczych lub nasilenia proliferacji komórek kościogubnych dochodzi do zmniejszenia wytrzymałości kości na siły działające z zewnątrz i w przypadku działania sił o małej energii mogą powstać złamania zwane niskoenergetycznymi lub patologicznymi, w odróżnieniu od złamań powstałych w wyniku działania wysokich energii. Białka należące do rodziny czynnika martwicy nowotworu regulują metabolizm tkanki kostnej Rodzina białek czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor - TNF) obejmuje zarówno białka receptorowe powierzchniowe, błonowe, jak i ligandy. W rodzinie tej znajduje się wiele białek często wpływających przeciwstawnie na różne funkcje w komórce, takie jak metabolizm, przyleganie, dojrzewanie komórek, ich proliferacja, jak też apoptoza [11-12]. Białka te działają często przeciwstawnie; ich szlaki metaboliczne mogą się aktywować lub wzajemnie hamować. Dlatego trudno jest przewidzieć efekt działania białka receptorowego czy też liganda na funkcje komórki. Wobec tego ważne stało się odkrycie, że różnicowanie i działanie komórek resorbujących tkankę kostną jest ściśle związane z działaniem czynnika transkrypcyjnego NF-κB i kinazy c-Jun aktywowanych przez białko (ligand) RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB). Wiedza ta dała w krótkim czasie podstawy do opracowania racjonalnego leczenia demineralizacji tkanki kostnej [13-15]. Czynnik transkrypcyjny jest białkiem, którego aktywacja bezpośrednio działa na DNA, zwiększając lub zmniejszając ekspresję określonych genów, co prowadzi do uruchomienia określonych szlaków metabolicznych w komórce i zmiany jej oddziaływania na otoczenie. RANKL po połączeniu z receptorem RANK powoduje jego trimeryzację. Trimeryzacja jest zjawiskiem powszechnym wśród receptorów rodziny białek TNF. Polega na połączeniu cząsteczek receptora, który dopiero wówczas jest zdolny do aktywowania szlaków wewnątrzkomórkowych. Podobnie aktywacja przebiega w przypadku czynnika transkrypcyjnego NF-κB (ryc. 1) [12]. Nadmierna aktywacja tego szlaku w komórkach pnia odpowiedzialnych za powstawanie linii monocytarnej hematopoezy powoduje proliferację, a potem specjalizację komórek żernych kości (osteoklastów). Zjawisko to zaburza równowagę między osteoblastami a osteoklastami na korzyść tych ostatnich, co prowadzi do nadmiernej destrukcji kości, a w rezultacie do zrzeszotnienia i złamań patologicznych (ryc. 2).
Wszystkie układy biologiczne funkcjonują zgodnie z zasadą ujemnych sprzężeń zwrotnych, gdyż tylko dzięki takim regulacjom możliwe jest utrzymanie równowagi. W tym przypadku dzieje się podobnie. Dostępność liganda RANKL jest również regulowana. Ligand ten ma swój receptor pułapkę. Receptor pułapka to taki receptor, który łączy się z ligandem, ale połączenie tego receptora z ligandem nie pobudza szlaków metabolicznych wewnątrz komórki. Połączenie to ma jedynie ograniczyć dostęp danego liganda do receptora w przypadku jego nadmiaru. Receptorem pułapką dla liganda RANKL jest osteoprotegeryna (OPG). Dzięki połączeniu RANKL-OPG nie następuje nadmierna aktywacja osteoklastów, co daje przewagę komórkom budującym kość (ryc. 2). Sztucznie przygotowane przeciwciało skierowane przeciwko RANKL, np. denosumab, również może pełnić funkcję receptora pułapki, dzięki czemu można je z powodzeniem stosować do leczenia zrzeszotnienia kości [16, 17]. Hipogonadyzm terapeutyczny nasila degradację kości. Zablokowanie białka RANKL odwraca to zjawisko Kluczowe znaczenie dla prawidłowego metabolizmu tkanki kostnej mają estrogeny. Metabolizm estrogenów jest ściśle związany z metabolizmem androgenów, które są substratem dla estrogenów. Estrogeny utrzymują równowagę między osteoblastami i osteoklastami, dzięki ograniczeniu ekspresji liganda RANK (RANKL) produkowanego przez komórki kościotwórcze. Estrogeny nasilają produkcję osteoprotegeryny (OPG), która jest naturalnym białkiem blokującym dostęp RANKL do receptora RANK na powierzchni osteoklastów, co zapobiega ich nadmiernemu dojrzewaniu. Hipogonadyzm leczniczy, poprzez zmniejszenie stężenia androgenów w osoczu, przyczynia się do zmniejszenia poziomu estrogenów, a to z kolei powoduje mniejszą ekspresję osteoprotegeryny (OPG), co skutkuje większą dostępnością RANKL. RANKL łączy się z dużą liczbą receptorów RANK, a to nasila dojrzewanie osteoklastów (ryc. 2). Zablokowanie liganda RANKL za pomocą przeciwciała przywraca równowagę w tym układzie, bez konieczności regulowania poziomu hormonów, co może być niewskazane w przypadku leczenia PCa. Istnieje wiele klinicznych dowodów na to, że leczenie powodujące zmniejszenie produkcji androgenów jest przyczyną zrzeszotnienia kości. Shahinian i wsp. [18] wykazali na bardzo dużej populacji (50 613) chorych cierpiących z powodu PCa i leczonych metodą wytworzenia hipogonadyzmu, że ryzyko złamania kości rośnie wraz z czasem trwania tego leczenia. Serpa Neto i wsp. [19] na podstawie metaanalizy obejmującej 32 badania (łącznie 116 119 chorych) wykazali zwiększone ryzyko złamań u osób leczonych metodą hipogonadyzmu. Ryzyko osteoporozy u chorych poddanych leczeniu prowadzącemu do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy (androgen deprivation therapy - ADT; hipogonadyzm terapeutyczny) jest większe niż u nieleczonych. Nie ma różnic w występowaniu osteoporozy u chorych na PCa niepoddanych ADT i u osób zdrowych, ale ryzyko wystąpienia złamań u chorych poddanych ADT w porównaniu do nieleczonych jest większe [19]. Zauważono, że u chorych leczonych całkowitą blokadą androgenową (complete androgen blockade - CAB) przez 6 miesięcy przed radioterapią radykalną (CAB neoadjuwantowa) dochodzi do utraty masy kostnej już w tym krótkim okresie leczenia. Utrata tkanki kostnej jest 5-10 razy większa niż u nieleczonych i u osób zdrowych. Największą utratę stwierdza się w pierwszym roku leczenia. Podczas hormonalnego leczenia PCa dochodzi również do zaburzeń w obrębie innych hormonów regulujących metabolizm tkanki kostnej, takich jak hormon wzrostu, insulinopodobny czynnik wzrostu i parathormon [20, 21]. Potwierdzono to u chorych na PCa, których poddano terapii obniżającej androgeny. Stwierdzono u nich wzrost wymienionych hormonów, jak również wzrost ilości markerów rozpadu tkanki kostnej, takich jak fosfor, wapń, fosfataza zasadowa i pochodne kolagenu kostnego. Agoniści i antagoniści gonadoliberyn (GNRH - LHRH) obniżają gęstość tkanki kostnej u chorych na PCa podczas stosowania tych leków, a ze względu na często zaawansowany wiek tych chorych leczenie to nakłada się na naturalnie występującą utratę masy kości [6, 22-24]. Etiologia złamań kości u mężczyzn chorujących na PCa i leczonych ADT obejmuje naturalną osteoporozę związaną z wiekiem, hipogonadyzm terapeutyczny oraz przerzuty do kości [25, 26]. Wnioski
dr hab. n. med. Tomasz Drewa, FEBU Piśmiennictwo:
|