U chorych na raka nerki z przerzutami do kości zastosowanie kwasu zoledronowego zmniejsza częstość powikłań kostnych (z 74% do 37%), wydłuża czas do pojawienia się tych powikłań (z 10 do 72 dni), zmniejsza ryzyko powikłań kostnych o 61% oraz istotnie wydłuża czas progresji zmian kostnych.

Przerzuty do kości w przebiegu chorób nowotworowych stwierdza się u około 30-40% chorych; częstość ta w materiale autopsyjnym jest znacznie większa i może dochodzić nawet do 70-85%. W historii naturalnej raka stercza występują one u 60-85% mężczyzn oraz w 80-100% badań autopsyjnych.

Obecność przerzutów kostnych jest zazwyczaj końcowym okresem w historii naturalnej nowotworu, w którym występują zwykle, niebezpieczne dla życia i istotnie wpływające na jego jakość, powikłania (złamania, w tym złamania kręgosłupa, uszkodzenie rdzenia kręgowego, hiperkalcemia).

Do nowotworów układu moczowo-płciowego, w których leczenie przerzutów kostnych stanowi istotny problem kliniczny, należy rak gruczo łu krokowego i rak nerki. Jedną z grup leków stosowanych w systemowej terapii przerzutów do kości, zwłaszcza w przebiegu raka stercza, są bifosfoniany. Kwas zoledronowy należy do nowej, III generacji silnie działających bifosfonianów. Występujący w tym związku heterocykliczny łańcuch boczny z dwoma atomami azotu zwiększa prawie 10 000 razy siłę działania w zakresie zapobiegania resorpcji tkanki kostnej w porównaniu z etidronianem, będącym prekursorem tej grupy.

Mechanizm działania bifosfonianów III generacji

Związki te wykazują powinowactwo do tkanki kostnej, hamując jej niszczenie przez osteoklasty. Bifosfoniany zawierające azot, w tym także kwas zoledronowy, wpływają na metabolizm osteoklastów przez blokadę szlaku przemian mewalonianu, odpowiedzialnego za syntezę cholesterolu, innych steroli i lipidów izoprenoidowych. Lipidy izoprenoidowe są niezbędne w procesie modyfikacji (prenylacji) ważnych białek przekaźnikowych. Prenylowane enzymy regulują ważne funkcje osteoklastów przez wpływ na: morfologię komórki, budowę cytoszkieletu, pofałdowanie błony komórkowej oraz apoptozę.

Wyniki badań nad kwasem zoledronowym w raku stercza z przerzutami do kości

Dużą aktywność kwasu zoledronowego w obrębie tkanki kostnej wykazano w badaniu przedklinicznym, którego wyniki zostały opublikowane przez Jagdeya w 1990 roku. Wykazano także jego bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe.

Wyniki badań klinicznych opublikowane przez Liptona i Saada (protoko ły badań 010, 011, 039: Kwas zoledronowy w leczeniu raka stercza z przerzutami do kości) wykazały względne zmniejszenie o 25% ryzyka powikłań kostnych, wydłużenie czasu do pierwszego złamania patologicznego kości oraz zmniejszenie o 41% częstości tych powik łań, zmniejszenie nasilenia bólów kostnych, bezpieczeństwo stosowania i dobrą tolerancję, a także obniżenie wydalania w moczu i stę enia w surowicy markerów resorpcji i tworzenia kości. Wbadaniach tych nie wykazano wpływu na progresję raka gruczołu krokowego. Wyniki tych badań zostały szerzej omówione w "Przeglądzie Urologicznym" (2003; 17: 50-53).

Badania nad kwasem zoledronowym w raku stercza bez przerzutów do kości

Rozważając mechanizm powstawania przerzutów kostnych oraz powstawania nieprawidłowej, nowotworowej tkanki kostnej, wydaje się przekonujące, iż zastosowanie związków hamujących aktywność osteoklastów, ich migrację do miejsca resorpcji kości, zmniejszających produkcję niektórych cytokin (IL-1, IL-6), blokujących rozsiew, inwazję i adhezję komórek nowotworowych do tkanki kostnej oraz przeciwdzia łających angiogenezie, powinno przeciwdziałać rozsiewowi komórek nowotworowych do kości i w efekcie zmniejszać ryzyko powstania przerzutów kostnych, szczególnie u tych chorych, u których ryzyko takie jest duże.

Próbę wyjaśnienia tego zagadnienia podjęto w badaniu klinicznym Central European Cooperative Oncology Group (CECOG/prostate 1.2.001, koordynator badania - C. C. Zielinski, główny badacz - B. Djavan). Jest to badanie randomizowane, wieloośrodkowe, prospektywne oceniające skuteczność kwasu zoledronowego połączonego z ablacją androgenową, w stosunku do samej ablacji androgenowej, w zapobieganiu przerzutów kostnych, u chorych z miejscowo zaawansowanym (bez przerzutów odległych), z wysokimi czynnikami ryzyka, hormonowrażliwym rakiem stercza. Kryteriami wymaganymi do włą- czenia do tego badania, oprócz typowych wymagań dla tego typu badań klinicznych (zgoda chorego, wiek powyżej 18 lat, dobry ogólny stan zdrowia), są: brak widocznych w badaniu scyntygraficznym i radiologicznym przerzutów kostnych, miejscowe zaawansowanie nowotworu ocenione klinicznie jako T3-4, stężenie PSA w surowicy powyżej 20 ng/ml, złe zróżnicowanie raka (Gleason score 8 lub Gleason grade 4) oraz nowotwór dotychczas nieleczony hormonalnie (rak hormonowrażliwy). Badanie planowane jest na pięć lat, a liczba włączonych chorych ma wynieść 654 (po 327 w każdym ramieniu badania).

Algorytm leczenia raka stercza kwasem zoledronowym wg Saada

Opierając się na wynikach badań przedklinicznych i klinicznych, podczas III Międzynarodowych Konsultacji nt. Raka Stercza (Paryż 2002), opracowano algorytm leczenia raka stercza. Saad, podczas kongresu poświęconemu roli kwasu zoledronowego w raku stercza (Bone complications in prostate cancer: the clinical role of zoledronic acid, Rzym, 7–8.09. 2003), podał algorytm stosowania kwasu zoledronowego w raku gruczołu krokowego (tab. 1).

Zaburzenia gospodarki wapniowej w przebiegu raka stercza z przerzutami do kości

Zaburzenia gospodarki wapniowej w przebiegu raka stercza mogą powodować hiperkalcemię jak i hipokalcemię. Dominuje opinia, że hiperkalcemia jest częściej obserwowaną nieprawidłowością. Dane z piśmiennictwa wskazują jednak, że częstość występowania hiperkalcemii i hipokalcemii w raku stercza z przerzutami do kości jest podobna.
Częstość występowania objawowej hiperkalcemii szacowana jest na mniej niż 1%. Mniejsza częstość objawowej hiperkalcemii niż w innych nowotworach, zwłaszcza w raku sutka, jest spowodowana w przeważającej większości przypadków osteoblastycznym charakterem przerzutów kostnych, także dominującym w przerzutach mieszanych, co wręcz hamuje uwalnianie wapnia do krwiobiegu oraz prawdopodobnie hamowaniem przez PSA białka produkowanego przez komórki raka, o działaniu podobnym do parathormonu (PTHrP – parathyroid hormone related peptide). Czynnikami humoralnymi biorącymi udział w tym złożonym procesie są: białko o działaniu podobnym do parathormonu (PTrP), niektóre cytokiny (TGFs, TNFs, IL-1) oraz prostaglandyny.
Zasadniczym mechanizmem hiperkalcemii w przebiegu przerzutowego raka stercza jest zwiększona destrukcja tkanki kostnej, występująca także w pierwszym okresie powstawania przerzutów osteoblastycznych.
Hiperkalcemia ta zaliczana jest do typu miejscowej, osteolitycznej, w przeciwieństwie do humoralnej, występującej niekiedy w przebiegu raka nerki.

Leczenie hiperkalcemii polega na zmniejszeniu resorpcji wapnia z kości (w przypadku przerzutów osteolitycznych i mieszanych), zwiększeniu wydalania wapnia z moczem, a przede wszystkim na skutecznym leczeniu choroby nowotworowej. Farmakoterapia polega na stosowaniu leków obniżających stężenie wapnia w surowicy oraz hamujących czynność osteoklastów. Oprócz stosowanych w takich sytuacjach glikokortykoidów, inhibitorów syntezy prostaglandyn, kalcytoniny, obecnie zaleca się stosowanie bifosfonianów, zwłaszcza III generacji.
Badania kliniczne III fazy (protokół 036 i 037) wykazały większą skuteczność kwasu zoledronowego, w porównaniu z pamidronianem, w leczeniu objawowej hiperkalcemii.

Częstość hipokalcemii w postaci objawowej jest podobna jak objawowej hiperkalcemii i średnio wynosi 0,9%. Postać bezobjawowa występuje znacznie częściej, średnio w ponad 13%. Jest ona spowodowana wbudowywaniem wapnia w struktury osteoblastycznych przerzutów kostnych, co określane jest nawet mianem zespołu „głodu kostnego” (ang. bone hunger syndrome).

Znaczenie kwasu zoledronowego w profilaktyce utraty masy kostnej w przebiegu ablacji androgenowej stosowanej w raku stercza

W badaniach przedklinicznych wykazano, że przedłużona ablacja hormonalna zwiększa szybkość osteolizy. Udowodniono również, u mężczyzn z rakiem stercza wzrasta wydalanie w moczu N-telopeptydu – markera resorpcji kości, a zjawisko to nasila się jeszcze po roku stosowania analogów LH-RH. W badaniach na myszach wykazano, że ablacja androgenowa powoduje zmniejszenie masy kostnej oraz zwiększoną resorpcję kostną, wynikającą ze wzmożonej aktywności osteoklastów. Matthew i Smith wykazali, że stosowanie bifosfonianów u szczurów poddanych wytrzebieniu zmniejsza utratę masy kostnej. Podobną zależność wykazano u szczurów, którym po usunięciu jajników podawano kwas zoledronowy. Wysunięto nawet hipotezę, która jednak nie została dotychczas udowodniona, że resorpcja kości spowodowana ablacją androgenową może zwiększać ryzyko rozsiewu raka stercza do kości, a stosowanie kwasu zoledronowego miałoby redukować to zwiększone ryzyko.

U mężczyzn z rakiem stercza z przerzutami do kości utrata masy kostnej związana z histologicznymi i morfologicznymi zmianami w przebiegu choroby nowotworowej rozpoznawana jest jeszcze przed rozpoczęciem leczenia hormonalnego, co zostało potwierdzone badaniami gęstości mineralnej kości (BMD – bone mineral density). Po roku i dwóch latach leczenia analogami LH-RH zmiany osteoporotyczne stwierdza się odpowiednio u 36% i 62% mężczyzn. Po dziewięciu latach od wytrzebienia ryzyko złamań kości wzrasta z 5% do 50%. Wyniki klinicznego badania – randomizowanego, podwójnie ślepego, z placebo – opublikowane przez M. R. Smitha i wsp. (J Urol 2003; 169: 2008–2012) wykazały, że stosowanie kwasu zoledronowego u chorych z rakiem stercza, bez przerzutów kostnych (Mo), poddanych ablacji androgenowej (tylko analogami LH-RH lub analogami LH-RH z antyandrogenami) powodowało wzrost BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa o 5,6%. W grupie kontrolnej, bez stosowania kwasu zoledronowego, BMD obniżyło się o 2,2%. Największą korzyść obserwowano w ramieniu z maksymalną blokadą androgenową (agonista LH- -RH z antyandrogenem), w którym zmiany BMD wynosiły odpowiednio + 7% i – 2,7%.

Skuteczność kwasu zoledronowego w leczeniu przerzutów do kości w przebiegu raka nerki

W raku nerki przerzuty do kości występują u około 30% chorych. Wed ług piśmiennictwa, przerzuty te wymagają stosowania paliatywnej, miejscowej radioterapii u 81% chorych, u 42% dochodzi do złamań kości długich, 30% będzie wymagało leczenia ortopedycznego oraz podobnie często jest obserwowana hiperkalcemia. Wyniki opublikowane przez Liptona i wsp. (Cancer 2003; 98: 962–969) wykazały, że u chorych z rakiem nerki z przerzutami do kości zastosowanie kwasu zoledronowego zmniejsza częstość powikłań kostnych (z 74% do 37%), wydłuża czas do pojawienia się tych powikłań (z 10 do 72 dni), zmniejsza ryzyko powikłań kostnych o 61% oraz istotnie wydłuża czas progresji zmian kostnych.