Przegląd Urologiczny 2010/1 (59) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2010/1 (59) > Postępy w diagnostyce raka gruczołu krokowego....

Postępy w diagnostyce raka gruczołu krokowego. Czy możliwe jest wczesne wykrywanie nowotworów istotnych klinicznie?

Starzenie się ludności przyczynia się do wzrostu zapadalności na choroby nowotworowe. Rak gruczołu krokowego (PCa) jest najczęściej wykrywanym nowotworem u mężczyzn i stanowi drugą przyczynę zgonów z powodu nowotworów złośliwych w USA oraz w Unii Europejskiej. Tylko w UE raka stercza rozpoznaje się u blisko 200 tysięcy mężczyzn rocznie. Ponadto szacuje się, że ok. 70% mężczyzn powyżej 70. roku życia choruje na PCa.

Podstawowym badaniem w screeningu i diagnostyce PCa pozostaje, stosowana od ponad 20 lat w urologii, glikoproteina wykrywana w surowicy krwi (Prostate SpecificAntygen - PSA). Niestety, mimo że oznaczenie PSA jest tanie i powszechnie dostępne, cechuje się niską swoistością w wykrywaniu PCa (podwyższenie wartości PSA występuje również w nienowotworowych chorobach gruczołu krokowego, np. w łagodnym rozroście stercza i w stanach zapalnych gruczołu) oraz niewielką wartością prognostyczną. Ponadto PSA nie pozwala wcześnie zidentyfikować chorych na agresywną postać PCa, którzy wymagają wdrożenia szybkiego i radykalnego leczenia. Tak więc konieczne wydaje się poszukiwanie dokładniejszych narzędzi diagnostycznych, tj. odznaczających się wyższą niż PSA czułością i swoistością w wykrywaniu PCa.

Rozwój genetyki i biologii molekularnej w ostatniej dekadzie pozwolił na opracowanie nowoczesnych testów genetycznych, które coraz częściej wprowadzane są do praktyki onkologicznej. Zakłada się, że testy te pozwolą wkrótce odpowiednio wcześnie wykryć PCa i wdrożyć właściwe postępowanie terapeutyczne.

PCA3 w diagnostyce raka stercza

W ostatnich latach naukowcy z laboratorium w Nijmegen w Holandii we współpracy z uczonymi amerykańskimi z Johns Hopkins Hospital w Baltimore wprowadzili nowy test genetyczny pozwalający na wykrycie raka stercza we wczesnej fazie choroby, tzw. Prostate CAncer Gene 3 (PCA3) [1]. PCA3 zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 9 i złożony jest z czterech egzonów (ryc. 1) [2]. Gen ulega zwiększonej ekspresji w 95% przypadków raków gruczołu krokowego. Hessels i wsp. zaobserwowali wzmożoną, ponad 66-krotną, nadekspresję genu PCA3 w zmienionej nowotworowo tkance stercza w porównaniu z prawidłowym utkaniem gruczołu [3].

Oznaczanie PCA3 w moczu

Test PCA3 (APTIMA PCA3 test, Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA, USA) jest nieinwazyjnym badaniem diagnostycznym określającym ekspresję PCA3 RNA w moczu pobranym po masażu stercza w trakcie badania per rectum. Przeciętna czułość i swoistość testu są wysokie - wynoszą odpowiednio 69% i 79% [4]. Wynik testu PCA3 (PCA3 score) odzwierciedla stosunek RNA PCA3/mRNA PSA x 1000. Wartość powyżej 35 wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia raka stercza. W badaniu przeprowadzonym na grupie 570 chorych Deras i wsp. wykazali, że PCA3 score dodatnio koreluje z wynikiem biopsji gruczołu, tj. im wyższa wartość PCA3, tym większe prawdopodobieństwo wykrycia nowotworu (ryc. 2) [5]. Raka stercza wykryto w materiale biopsyjnym jedynie u 14% mężczyzn z PCA3 score <5, natomiast aż u 69% z PCA3 score >100. W tym samym badaniu zaobserwowano, że PCA3 score w przeciwieństwie do PSA nie zależy od objętości gruczołu krokowego ocenianej w ultrasonografiiendorektalnej.PCA3 score nie koreluje również ze stężeniem PSA w surowicy, wykazując jednakową czułość i swoistość u chorych z PSA <4, 4-10 oraz >10 ng/mL.

Rycina 1
Struktura genu PCA3. PCA3 zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 9 i złożony jest z czterech egzonów. Adapted from Bussemakers M.J.G. et al. Cancer Res 1999; 59: 5975-5979
Rycina 2
Liczba wykrytych nowotworów stercza (%) w zależności od wartości PCA3 score. Im wyższa wartość PCA3 score, tym wyższe prawdopodobieństwo wykrycia nowotworu. Adapted from Deras et al., J Urol 179: 1587-1592

Istotnie, PCA3 score jest bezpośrednio zależny od ilości nowotworowych komórek stercza dostających się do moczu w wyniku masażu gruczołu. W związku z tym zakłada się, że większe i bardziej agresywne guzy uwalniają do moczu więcej komórek rakowych, co prowadzi do wyższej wartości PCA3 score niż w przypadku nowotworów małych, nieistotnych klinicznie. Ponadto, Nakanishi i wsp. wykazali, że PCA3 score dodatnio koreluje z całkowitą objętością guza stercza w histopatologicznej ocenie gruczołu po prostatektomii radykalnej oraz z agresywnością nowotworu w skali Gleasona (ryc. 3) [6]. Co ważne, badanie potwierdziło, że PCA3 score jest znacznie niższy w nowotworach o objętości <0,5 cm3, Gleason ≤6 niż w guzach >0,5 cm3, Gleason ≥7 ; (p= 0,004). W niedawno opublikowanym badaniu wieloośrodkowym Haese i wsp. wykazali, że PCA3 score koreluje ze stopniem zaawansowania klinicznego guza oraz wynikiem biopsji, sugerując, że PCA3 score może być bardzo pomocnym biomarkerem w identyfikowaniu nowotworów stercza, które wymagają szybkiej i agresywnej terapii [7].

PCA3 jest obecnie najbardziej czułym i swoistym biomarkerem PCa i tym samym stwarza duże nadzieje na istotną poprawę w diagnostyce i leczeniu nowotworów stercza [8, 9]. W wielu krajach europejskich test PCA3 został już wprowadzony do praktyki klinicznej [9]. W Polsce powszechność oraz dostępność testu jest niska. Związane jest to przede wszystkim z wysokim kosztem badania (ok. 330 euro).

Rycina 3
Różnicowanie guzów istotnych od nieistotnych klinicznie na podstawie PCA3 score wykazało, że PCA3 score jest wyższy w guzach istotnych kliicznie (Gleason ≥7 i/lub >0,5 cm3) niż w nowotworach klinicznie nieistotnych (Gleason score ≤6 i <0,5 cm3) (p=0,007). Adapted from Nakanishi et al., J Urol 2008; 179: 1804-1809

Wskazania do wykonania testu PCA3

Sugeruje się, że test PCA3 ma istotną wartość diagnostyczną:

  • w określeniu prawdopodobieństwa wykrycia PCa w kolejnej biopsji gruczołu u chorych z ujemnym wynikiem ≥1 biopsji;
  • w ustaleniu prawdopodobieństwa wykrycia PCa w pierwszej biopsji u chorych z niskim PSA, ale z podejrzeniem guza w badaniu per rectum;
  • w rozróżnieniu nowotworów agresywnych od nieistotnych klinicznie;
  • w kwalifikowaniu chorych do bacznej obserwacji.

PCA3 w skojarzeniu z nowymi markerami raka stercza, m.in. TMPRSS2-ERG

Obecnie najwyższą skuteczność diagnostyczną: 75-procentową czułość, 83-procentową swoistość, wartość predykcyjną dodatnią (PPV) >70% można osiągnąć stosując PCA3 w połączeniu z wykrywaniem wysoce specyficznejdlarakasterczatranslokacjiTMPRSS2-ERG [10]. Test genetyczny pozwalający zidentyfikowaćfuzjęTMPRSS2-ERG znajduje się w ostatniej fazie badań klinicznych.

Podsumowanie

Markery biologiczne stwarzają nowe możliwości w diagnostyce PCa. Podstawową zaletą opisanych biomarkerów, w odróżnieniu od PSA, jest zdolność bezpośredniego wykrywania w moczu komórek rakowych uwalnianych z tkanki nowotworowej stercza po masażu gruczołu. Biorąc pod uwagę, że około 70% nowotworów gruczołu krokowego ma przebieg łagodny i nie prowadzi do zgonu chorych, możliwość rozróżnienia guzów agresywnych od nieistotnych klinicznie ma ogromne znaczenie kliniczne. Wstępne dane kliniczne sugerujące, że PCA3 score jest wyższy w bardziej inwazyjnych guzach pozwalają mieć nadzieję, iż dzięki PCA3 możliwe będzie dokładne wskazanie chorych wymagających szybkiej interwencji radykalnej oraz tych, których bezpiecznie będzie można poddać bacznej obserwacji.

Należy podkreślić, że konieczne są dalsze badania oceniające skuteczność biomarkerów, w tym PCA3 i TMPRSS2-ERG. Nadrzędny cel to opracowanie precyzyjnego testu o dużej wartości diagnostycznej i rokowniczej, który w jednoznaczny sposób pozwalałby na selekcję chorych wymagających leczenia. Sugeruje się, że w przyszłości skuteczne wykrywanie raka gruczołu krokowego będzie możliwe dzięki równoczesnemu skojarzeniu kilku wysoce swoistych markerów nowotworowych. Jest to związane z dużą heterogennością guzów stercza.

dr n. med. Maciej Salagierski
I Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Marek Sosnowski
I Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Daphne Hessels
Noviogendix, Nijmegen, Holandia

Jack A. Schalken
Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Holandia