Wpływ przeciwciał na receptor FGFR3 w raku pęcherza moczowego i t(4;14) - szpiczaku mnogim u myszy

Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14) - positive multiple myeloma in mice

Jing Qing ¹, Xiangnan Du ¹, Yongmei Chen ², Pamela Chan ³, Hao Li ⁴, Ping Wu ⁵, Scot Marsters ¹, Scott Stawicki ², Janet Tien ⁴, Klara Totpal ⁴, Sarajane Ross ⁴, Susanna Stinson ⁶, David Dornan ⁶, Dorothy French ⁷, Qian-Rena Wang ¹, Jean-Philippe Stephan ³, Yan Wu ², Christian Wiesmann ⁵, Avi Ashkenazi ^1
1Department of Molecular Oncology, ²Department of Antibody Engineering, ³Department of Assay Automation and Technology, ⁴Department of Cancer Signaling and Translational Oncology, ⁵Department of Protein Engineering,
⁶Department of Oncology Research Diagnostics, ⁷Department of Pathology, Genentech Inc., South San Francisco, California, USA

Czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor - FGF) oraz jego receptory (fibroblast growth factor receptor - FGFR) odgrywają istotną rolę w rozwoju embrionalnym, metabolizmie i procesach komórkowych (proliferacji, różnicowaniu, migracji, przeżywalności). U 15-20% pacjentów ze szpiczakiem mnogim stwierdza się translokację chromosomalną t(4;14) (p16.3;q32) prowadzącą do nad-ekspresji receptora FGFR3, co koreluje ze skróceniem okresu przeżycia u tych chorych. Dotychczasowe badania wykazały cytotoksyczny wpływ inhibitorów receptora dla FGF na komórki szpiczaka w hodowlach komórkowych oraz w modelach zwierzęcych. Nadekspresję receptora FGFR3 i/lub aktywację FGFR3 obserwuje się również w znacznym odsetku raków pęcherza moczowego. Somatyczne mutacje FGFR3 zidentyfikowano w 60-70% przypadków raka brodawczakowatego i 16-20% przypadków raka naciekającego pęcherza moczowego.
Dotychczasowe badania wykazały, iż przeciwciała swoiste dla receptora FGFR3 zmniejszają wzrost komórek nowotworowych w hodowlach komórkowych raka pęcherza moczowego. Mimo to nadal nie wyjaśniono, czy FGFR3 jest składową szlaku onkogenezy raka pęcherza.
Autorzy pracy podjęli próbę oceny roli receptora FGFR3 w procesie karcynogenezy oraz jego istotności jako potencjalnego, specyficznego "celu terapeutycznego" w raku pęcherza moczowego. Eksperyment przeprowadzono na szeregu linii komórkowych (szpiczaka mnogiego i raka pęcherza moczowego) oraz w grupach zmodyfikowanych genetycznie myszy, którym wszczepiano pod skórnie komórki nowotworowe szpiczaka lub raka pęcherza. Wyniki ich eksperymentu wskazują, iż zahamowanie aktywności FGFR3 w ludzkich komórkach raka pęcherza moczowego zatrzymuje cykle komórkowe komórek nowotworowych (w fazie G1) w hodowli komórkowej oraz znacząco osłabia wzrost guza w warunkach in vivo. Dodatkowo autorzy wytworzyli specyficzne przeciwciała monoklonalne (R3 Monoclonal Antibody - R3Mab), które hamują aktywność receptora FGFR3 oraz jego liczne odmiany. Analiza biochemiczna i krystalograficzna wykazała, iż przeciwciała R3Mab wiążą się ze specyficznym epitopem receptora FGFR3, prowadząc różnoczasowo do blokady miejsca wiążącego dla FGF (w konsekwencji zapobiegając dimeryzacji receptora) oraz indukcji istotnych zmian konformacyjnych receptora, w konsekwencji prowadząc do utraty funkcji receptora FGFR3. Ponadto wykazali, że przeciwciała monoklonalne R3Mab wykazują silną przeciwnowotworową aktywność przeciwko komórkom raka pęcherza moczowego i komórkom szpiczaka mnogiego t(4;14) u myszy, dzięki antagonistycznym działaniu w stosunku do receptorów FGFR3, jak również poprzez wywołanie komórkowej reakcji cytotoksycznej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). Wyniki te wskazują na istotną rolę receptora FGFR3 w patogenezie wzrostu guza pęcherza moczowego i stanowią istotne przesłanki o celowości terapii przy użyciu przeciwciał monoklonalnych swoistych dla receptora FGFR3 w leczeniu raka pęcherza moczowego i szpiczaka mnogiego.

Oprac.: lek. med. Kajetan Juszczak
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie

Wyniki leczenia Denosumabem chorych na raka stercza z przerzutami do kości i podwyższonym stężeniem N-telopeptydu w moczu po wcześniejszym leczeniu dożylnym bifosfonianami. Wynik II fazy badań randomizowanych

Denosumab Teatment of Prostate Cancer with bone Metastases and Inceased Urine N-Telopeptride Levels After Therapy With Inravenous Bisphoshonates: Resultes of a Randomized Phase II Trial

Fizazi K, Bosserman L, Gao G, Skacel T, Markus R
Instytut Gustave Roussy i Uniwersytet Paryż XI

Rozsiew krwiopochodny do kości występuje w 75% przypadków zaawansowanego raka stercza. Hormonoterapia wstrzymuje rozwój choroby przez kilka lat, lecz w fazie hormonoopornej postęp choroby powoduje obniżenie jakości życia, bóle kostne i patologiczne złamania. Przerzuty raka stercza do kości, osteosklerotyczne na zdjęciach RTG, indukują produkcję receptorowego aktywatora jądrowego komórki tzw. NF kappa B ligand (RANKL) - kluczowego mediatora powstawania i funkcji osteoklastów odpowiedzialnych za resorpcję kości. Markerem biochemicznym nasilenia resorpcji kości jest N-telopeptyd, którego stężenie oznaczamy w moczu. Podwyższenie jego stężenia powyżej 50 nanomoli (nM) równoważnika kostnego kolagenu na mikromol (mM) kreatyniny świadczy o nadmiernej resorpcji kości i rosnącym ryzyku złamań patologicznych. Obecnie leczymy przerzuty do kości miejscową radioterapią lub wlewkami dożylnymi bifosfonianów. Bifosfoniany dożylne, jak kwas zoledronowy, powodują zahamowanie resorpcji kości, jednak tylko u niektórych chorych. Denosumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem aktywatora jądrowego komórki NF kappa B (RANK), tym samym hamując rozwój i funkcje osteoklastów. Jest to celowana terapia w chorobach kości przebiegających z ich resorpcją.
Autorzy prezentują wyniki leczenia Denosumabem chorych z hormonoopornym rakiem stercza z przerzutami do kości (badanie II fazy). Do tego badania zostali włączeni tylko chorzy z biochemicznymi objawami podwyższonej resorpcji kości (stężenie N-telopeptydu w moczu) pomimo leczenia dożylnym bifosfonianami. W grupie 111 chorych nowotworowych z przerzutami do kości 50 było z hormonoopornym rakiem stercza. Stężenie N-telopeptydu w moczu było większe niż 50 nM równoważnika kostnego kolagenu na mM kreatyniny, pomimo wcześniejszego leczenia dożylnego kwasem zoledronowym. Chorych podzielono na grupy według typu nowotworu i badano stężenie N-telopeptydu w moczu w grupach leczonych: 1) nadal kwasem zoledronowym co 4 tygodnie, 2) 180 mg podskórnie Denosumabem co 4 tygodnie i 3)180 mg Denosumabu podskórnie co 12 tygodni. Pierwszym celem badania było określenie odsetka chorych w tych grupach ze stężeniem w moczu N-telopeptydu poniżej 50 nM równoważnika kostnego kolagenu na Mm kreatyniny. W 13 tygodniu leczenia w podgrupie raka stercza 69% chorych leczonych Denosumabem miało stężenie N-telopeptydu poniżej 50 nM w porównaniu do 19% leczonych dożylnie bifosfonianem. W 25 tygodniu leczenia nadal 69% chorych miało stężenie N-telopeptydu w moczu poniżej 50 nM w grupie Denosumabu w porównaniu do 31% w grupie leczonych dożylnym bifosfonianem. We wnioskach tego badania autorzy stwierdzili, że u chorych z przerzutami do kości w przebiegu raka stercza i podwyższonym stężeniem w moczu N-telopeptydu pomimo leczenia dożylnymi bifosfonianami Denosumab normalizuje stężenia N-telopeptydu, redukując częstość złamań patologicznych. Dane sugerują, że Denosumab może być nowym sposobem zapobiegania resorpcji kości, powodując zmniejszenie powikłań kostnych u chorych na raka stercza. Jedynie u jednego chorego leczonego Denosumabem stwierdzono odwracalną hypofosfatemię. Obecnie planowana jest III faza badań nad Denosumabem, z udziałem około 3000 chorych na raka stercza z przerzutami do kości.

Oprac.: dr med. Tomasz Drewniak
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie

Perspektywy leczenia zlokalizowanego raka stercza: możliwości radioterapii

Perspective on the Management of Localized Prostate Cancer: Focus on Radiotherapy

Badanie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) wykazało, że nie ma dolnej wartości PSA w wykrywaniu bardzo złośliwego raka. Jego wysoki poziom w młodym wieku oraz PSA velocity (zmiana PSA w czasie, minimum 3 badania w okresie 12-18 miesięcy) są bardziej miarodajne w rozpoznawaniu raka stercza niż specyficzne poziomy odcięcia. A ponieważ PSA w raku rośnie szybciej niż w BPH (Benign Prostatic Hyperplasia), określono wartości PSA velocity na 0,7 ng/ml/rok dla PSA >4 ng/ml i 0,35 ng/ml/rok dla PSA <4 ng/ml. Około 30% mężczyzn, u których rozpoznano raka stercza w wieku powyżej 70 lat, jest leczonych nieadekwatnie do potrzeb, a badania przesiewowe PSA w grupie 75-latków i starszej nie tylko nie zapobiegną śmierci z powodu raka stercza, ale też nie przyniosą żadnych potencjalnych korzyści. Wczesna biopsja stercza z następowym leczeniem jest pomocna u 20-30% pacjentów potencjalnie niskiego ryzyka (PSA<10, Gleason 6, T1c lub T2 oraz mniej niż 3 pozytywne bioptaty), u których po prostatektomii stwierdzono wyższą złośliwość lub większą masę nowotworu. Uboczne efekty leczenia raka stercza, a więc zaburzenia funkcji układu moczowego, układu pokarmowego, hormonalne i seksualne po leczeniu chirurgicznym, RTG terapii z pól zewnętrznych czy też brachyterapii zmuszają lekarzy praktyków do przedefiniowania wskazań do leczenia. Naświetlanie z pól zewnętrznych. W leczeniu raka stercza, 3D tomografia komputerowa oraz zaawansowane techniki naświetlania IMRT (radioterapia wiązką intensywnie modulowaną) to obecnie standard w celu maksymalizacji dawki i jak najdokładniejszym namierzeniu guza w celu ograniczenia powikłań radioterapii. Użycie 5 do 8 źródeł zewnętrznych naświetlających pod różnymi kątami zapewnia dystrybucję maksymalnej dawki promieniowania na stercz i pęcherzyki nasienne, minimalizując dawkę na organy sąsiednie: pęcherz moczowy i odbytnicę. Margines naświetlania jest mały, od 5-10 mm, i zależy od właściwego pozycjonowania narządu w czasie emisji. Na podstawie serii badań stwierdzono, że złe pozycjonowanie narządu przed rozpoczęciem naświetlania, jak również wielkość marginesu w kontekście ruchomości narządu w trakcie całej kuracji może pozostawiać gruczoł krokowy przez 75% czasu leczenia poza polem naświetlania.

Badania ostatnich 20 lat wykazują korzyść w przeżywalności wolnej od wznowy biochemicznej u pacjentów przyjmujących maksymalne dawki promieniowania 74-79 Gy w porównaniu do leczonych dawką 60-70 Gy. Liczne obserwacje po naświetlaniach sugerują wzrost przeżywalności wolnej od wznowy biochemicznej w grupie pacjentów z wyjściowym PSA >10 ng/ml oraz w grupie wysokiego ryzyka Gleason >7, u których zastosowano maksymalne dawki promieniowania, jakkolwiek konieczne są randomizowane badania z długą obserwacją po leczeniu. Obecny trend to eskalacja dawki promieniowania w czasie każdej sesji, z tendencją do zmniejszenia liczby naświetleń.

Powikłania. Zaawansowane techniki naświetleń pozwalają na zwiększenie dawki i zmniejszenie liczby powikłań, głównie jelitowych, których jest od 2-9% przy dawce 75-81 Gy z dominującymi objawami krwawień z odbytnicy wymagających koagulacji, transfuzji lub sterydowych wlewek doodbytniczych. Powikłania z zakresu dróg moczowych to w 12-18% przypadków częstomocz, parcia naglące, nokturia oraz zwężenia cewki występujące w 1-3% przypadków. Powikłania brachyterapii w zależności od użytego izotopu przedstawiają się podobnie jak powyżej przytoczone. Liczne randomizowane badania wykazały lepsze efekty leczenia w zakresie przeżywalności wolnej od wznowy biochemicznej oraz poprawy klinicznej u pacjentów ze średnio i wysoce złośliwym rakiem stercza po zastosowaniu terapii hormonalnej i RTG terapii. Obecny trend to radioterapia połączona z 4-6-miesięczną terapią hormonalną dla pacjentów średniego i 2-3-letnia terapia dla pacjentów wysokiego ryzyka.

Terapia protonowa jest formą naświetlania z pól zewnętrznych o innej charakterystyce. Z niższą energią otwarcia w momencie wejścia do tkanek, z następowym skokiem energii w tkance docelowej i gwałtownym spadkiem emisji poza tkanką docelową w porównaniu do bardziej rozproszonej i większej dawki w przypadku radioterapii. Terapia protonowa wymaga mniejszej liczby źródeł promieniowania i jest łagodniejsza dla tkanek otaczających guz. Dotychczasowe badania Slatera i wsp. pokazują, że wyniki biochemiczne są podobne w grupie RTG terapii i terapii protonowej, jakkolwiek randomizowane badania nie są dostępne. Implantacja radioizotopów jest standardowym leczeniem u pacjentów z rakiem stercza z relatywnie małym gruczołem krokowym z niskim ryzykiem. Efekty leczenia z użyciem jodu 125 i palladu 103 są podobne jak w przypadku wysoko dawkowej RTG terapii i prostatektomii radykalnej. Obecnie prowadzone są randomizowane badania efektów implantacji radioizotopów w porównaniu do terapii łączonej implantacji radioizotopów z naświetlaniem z pól zewnętrznych. Badania z implantacją irydu wykazały występowanie licznych powikłań cewkowych. Wszystkie typy terapii w ograniczonym do narządu raku stercza, a więc prostatektomia otwarta, laparoskopowa lub z użyciem robota są bardzo efektywne, a nowe techniki radioterapii dla miejscowo zaawansowanych raków stercza są nadal testowane w badaniach klinicznych.

Oprac.: lek. med. Włodzimierz Klima
Oddział Urologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie