| ||||||||
Przegląd literatury urologicznej na świecie 2007-2008. Część 2Część 2 Rak stercza Standardowa, obecnie co najmniej 12-wycinkowa biopsja stercza pod kontrolą ultrasonografiiprzezodbytniczej(TRUS)służynietylko histologicznemu rozpoznaniu raka, ale jest podstawą do rokowania, a także do podejmowania ważnych decyzji terapeutycznych. Na jej podstawie można kwalifikować choregodooperacjioszczędzającej pęczki naczyniowo-nerwowe po jednej lub obu stronach, można zakwalifikowaćchoregodoprogramuobserwacyjnego z intencją leczenia, można wreszcie zdyskwalifikować chorego do zabiegu. Jednym z elementów służących tym celom jest określanie maksymalnej długości zajętej przez nowotwór w pobranych wycinkach (maximum tumour length ? MTL). O ile PSA przed biopsją, jak i stopień złośliwości nowotworu w skali Gleasona pozwalają rokować co do wznowy biochemicznej, to MTL pozwala najdokładniej przewidzieć rozsiew nowotworu i śmierć związaną z nowotworem. MTL <1,7 mm związana jest zazwyczaj z korzystnym przebiegiem po leczeniu. Większa długość wycinka zajętego przez nowotwór jest zazwyczaj wyrazem bardziej agresywnego fenotypu guza [52]. Zwiększenie liczby pobieranych wycinków łączy się z większą liczbą powikłań. Jednym z nich, o którym dotychczas niewiele wspominano, jest niekorzystny wpływ biopsji na aktywność seksualną nie tylko mężczyzn, ale także ich partnerek, dotychczas niemających takich problemów. Zaburzenia te mogą być związane z bezpośrednim nakłuciem pęczka naczyniowo-nerwowego bądź jego uciskiem przez krwiak lub obrzęk. Znaczny odsetek z nich łączy się także ze skutkiem psychicznym, jaki może wywoływać utrzymująca się dłużej hematospermia. Zaburzenia te, od łagodnych do ciężkich, dotyczą około 70% mężczyzn po 1 miesiącu i utrzymują się u 60% w 6 miesięcy po biopsji. Co ciekawe, zaburzenia te występują także u 25?63% ich partnerek, dotyczą orgazmu, satysfakcji oraz bolesności stosunków i są związane z czynnikami psychogennymi. Mężczyźni kierowani na biopsję i ich partnerki muszą być informowani o dużym prawdopodobieństwie wystąpienia tego powikłania [53]. Innym dość częstym powikłaniem jest zakażenie, objawiające się ostrym zapaleniem stercza czy nawet posocznicą moczową. Aby zmniejszyć częstotliwość tego powikłania, stosuje się profilaktyczną antybiotykoterapię. Niestety nie wykonano żadnych randomizowanych, prospektywnych, kontrolowanych placebo badań mających na celu ustalenie najlepszego schematu stosowania leku i najlepszego antybiotyku. Jest to typowy przykład postępowania nieopartego na faktach (non evidence based). Autorzy artykułu redakcyjnego BJU Int sugerują, iż teoretycznie najlepszym postępowaniem, opartym na wiedzy co do częstości występowania florybakteryjnej i jej lekowrażliwości, jest podanie ciprofloksacynywdaw-ce 1000 mg na 30 minut przed biopsją. Wydaje się, iż przedłużanie antybiotykoterapii na okres po biopsji mogłoby się przyczynić do po-jawienia się szczepów opornych na leczenie, a także sprzyjać rozwojowi Clostridium difficile [54]. Jednym ze sposobów zmniejszenia odsetka powikłań zakaźnych może być używanie dołączanych do sondy transrektalnej jednorazowych prowadników do igieł (disponable needle guide). Prowadniki metalowe, będące w wielokrotnym użyciu, nie sprzyjają bowiem dokładnej sterylizacji ze względu na wąski kanał prowadzący igłę. Problem ten nabiera szczególnego znaczenia w pracowniach, które wykonują kilka zabiegów dziennie [55]. Fakt, iż coraz więcej mężczyzn po 50. roku życia, dzięki licznym programom badań przesiewowych i informacjom zamieszczanym w mediach, oznacza PSA, doprowadził do wykrywania raków bez znaczenia klinicznego. Ocenia się, że u 80% mężczyzn tak wykryty nowotwór nie będzie przyczyną śmierci chorego. W środowisku urologicznym narasta zrozumienie, że chorzy ci są więc niepotrzebnie leczeni (overtreatment). Proponuje się obecnie 2 sposoby rozwiązania tego problemu. Pierwszy z nich to aktywna obserwacja z intencją leczenia (active surveillance with intention to treat). Programy takie, o czym donosiliśmy w uprzednich latach, zaczynają być coraz bardziej popularne. Grupa z Amsterdamu prowadząca olbrzymi projekt mający na celu sprawdzenie zasadności badań przesiewowych stworzyła program ?Prospective validation of active surveillance in prostate cancer? ? PRIAS study, zamieszczony w internecie pod adresem www.prias-project.org. Urolodzy, którzy opiekują się chorymi w pełni świado-mymi celów takiego postępowania, wyrażającymi chęć przystąpienia do programu i spełniającymi kryteria raka bez znaczenia klinicznego (stadium zaawansowania T1c?T2, PSA <10 ng/ml, suma punktów Gleasona <3+3, obecność komórek nowotworowych w co najwyżej 2 wycinkach z biopsji wykonanej wg zasad: stercz <40 ml ? 8 wycinków, 40?60 ml ? 10 wycinków i stercz >60 ml ? 12 wycinków), wprowadzają dane chorego do bazy systemu. Przy każdej następnej wizycie, podczas której wykonywane jest badanie per rectum, oznaczanie PSA co 3 miesiące oraz wykonanie biopsji po 1, 4, 7 i 10 latach obserwacji, dane wprowadzane są ponownie do systemu, który automatycznie oznacza czas podwajania się PSA i informuje, czy chory może być nadal obserwowany, czy też powinien przejść do grupy aktywnie leczonych. Celem projektu jest dostarczenie opartych na faktach podstaw do prowadzenia aktywnej obserwacji [56]. Jeden z zarzutów dotyczących aktywnej obserwacji dotyczy wątpliwości, czy biopsja stercza, nawet wielowycinkowa, określa dokładnie wielkość i stopień histologicznego zróżnicowania guza. W badaniu wieloośrodkowym w USA na podstawie oznaczania genu raka stercza 3 (PCA3) w moczu po masażu stercza i porównania wyników z rezultatami badań histologicznych wyciętego stercza po prostatektomii radykalnej udowodniono, że oznaczanie tego genu dokładniej określa niską masę guza i niski stopień zróżnicowania histologicznego niż biopsja stercza. Autorzy uważają, że wyniki ich badań wzmocnią wiarygodność programów aktywnej obserwacji poprzez lepsze kwalifikowaniechorychdoprogramuorazokreślenie momentu przejścia do leczenia [57]. Drugi z pomysłów uniknięcia overtreatment polega na ogniskowym zniszczeniu guza (focal ablative therapy) za pomocą wysokoenergetycznej zogniskowanej wiązki ultradźwięków (high-intensity focused ultrasound ? HIFU) lub krioablacji. Warunkiem jest pewność, iż zmiany nowotworowe dotyczą jedynie jednego z płatów stercza. W dwóch dedykowanych temu problemowi badaniach, opartych na ocenie histologicznej stercza po prostatektomii radykalnej, stwierdzono, że jednostronne występowanie zmian dotyczy jedynie 19,2?35,1% chorych i nie ma danych klinicznych, danych z biopsji czy jakichkolwiek innych, które pozwalałyby przewidzieć jednostronność zmian. Tak więc, ogniskowe programy ablacyjne wymagają dalszych badań przed możliwością użycia ich w codziennej praktyce [58, 59]. Prostatektomia radykalna u chorych z rakiem ograniczonym do stercza (w pooperacyjnych badaniach histologicznych), z sumą punktów Gleasona <7 zapewnia doskonałe wyniki odległe. W John Hopkins Institution w Baltimore, w którym oddział urologii prowadzi twórca prostatektomii radykalnej oszczędzającej pęczki (nerve sparing prostatectomy), przebadano odległe losy 2500 takich chorych, średnio w 5 lat po operacji (2 do 22 lat). U żadnego chorego nie stwierdzono przerzutów odległych, żaden też nie zmarł z powodu nowotworu. Wznowy biochemiczne były nadzwyczaj rzadkie (0,5%), a ich prawdopodobieństwo wynosi 0,3%, 0,9% i 1,3% odpowiednio po 5, 10 i 15 latach. Równie rzadkie były wznowy miejscowe (0,2%) z powodzeniem leczone napromienianiem [60]. W leczeniu chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem stercza (T3a ? naciek poza torebkę, T3b ? naciek pęcherzyków nasiennych) coraz większą rolę zaczyna odgrywać radioterapia, zwłaszcza techniką modulującą dawkę (intensity modulated radiotherapy ? IMR), pozwalającą na napromienianie dawką do 81 Gy, a na sam guz nawet o 10% większą. Radioterapeuci z Memorial Hospital w Nowym Jorku, lecząc w ten sposób prawie 300 chorych (56% T3b), odnotowali 5- i 10-letnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej dla guzów T3a odpowiednio u 69% i 44% chorych, a dla guzów T3b odpowiednio 49% i 32%. Dodanie terapii hormonalnej do radioterapii aż 7-krotnie zmniejszało ryzyko wznowy miejscowej. Wyniki te nie ustępują współczesnym seriom prostatektomii radykalnej w guzach miejscowo zaawansowanych [61]. Pojawiła się nowa technika radioterapii oparta na zastosowaniu wiązki protonowej (Proton Beam Therapy ? PBT). Jej użycie u chorych z rakiem stercza pozwala zwiększyć dawkę napromieniania z 81 Gy (w przypadku najskuteczniejszej obecnie techniki IMRT ? intensity modulated radiation therapy) do 91,8 Gy (w przypadku PBT). Jej wadą jest wysoka cena, prawie 2 razy wyższa niż dla IMRT (w warunkach amerykańskich 63 tys. USD i 36 tys. USD). Z analiz przedstawionych rezultatów wynika, że PBT mogłaby poprawić wyniki leczenia w stosunku do IMRT jedynie w grupie chorych młodych, z pośrednim ryzykiem progresji. U osób starszych lub chorych z niskim bądź wysokim ryzykiem progresji, bez względu na grupę wiekową, ewentualna poprawa przeżycia wolnego od wznowy w stosunku do IMRT byłaby tak minimalna, że nie uzasadniałaby 2-krotnego zwiększenia kosztów leczenia. Użycie PBT u chorych z rakiem stercza mogłoby być także uzasadnione poprawą jakości życia w stosunku do metod tradycyjnych. Takich badań jak na razie brakuje. Jeżeli więc koszty leczenia nie zostaną znacznie obniżone lub nie wykaże się znacznego ograniczenia odsetka niekorzystnych objawów ubocznych, PBT powinna być stosowana w leczeniu innych nowotworów, gdzie sprawdza się lepiej, a wskazania do jej stosowania u chorych z rakiem stercza pozostają na razie ograniczone [62, 63]. Mimo rozpoznawania raka stercza w coraz wcześniejszym stadium zaawansowania, u wielu chorych po operacji stwierdza się naciekanie torebki (ECE ? extracapsular tumor extension), obecność komórek nowotworowych w linii cięcia chirurgicznego (SM+? positive surgical margin) czy naciekanie pęcherzyków nasiennych (SVI ? seminal vesicle invasion). Od lat toczą się spory miedzy radioterapeutami a częścią urologów, czy u takich chorych należy wdrożyć radioterapię bezpośrednio po prostatektomii radykalnej (ART ? adjuvant radiotherapy), czy też odłożyć ją do czasu wystąpienia wznowy biochemicznej (SRT ? salvage radiotherapy). Wszystkie 3 prospektywne doświadczenia kliniczne mające wyjaśnić ten problem (EORTC 22911, SWOG 8794 i ARO 96-/AUO AP 09/95) wykazały niezbicie, że po SRT odsetek wznów biochemicznych po 5 latach jest znamiennie wyższy niż po ART odpowiednio dla 3 kolejnych badań 74% do 52,6%, 73% do 44% i 72% do 54%. Jednak znamienności tej nie odnaleziono, jeżeli chodzi o czas do wystąpienia przerzutów i całkowite przeżycie [64, 65]. Stosując ART, narażamy jednak sporą grupę chorych na niepotrzebne napromienienie oraz powikłania związane głównie z napromienianiem zwieracza. Dlatego SRT ma wielu zwolenników. W grupie 959 chorych po prostatektomii radykalnej z SM+, ECE i SVI, leczonych w najlepszych ośrodkach w USA, progresja biochemiczna w 7 lat po operacji wystąpiła jedynie u 192 z nich i tylko ci leczeni byli SRT. W tej grupie 56% chorych z SM+/ECE i 26% z SVI miało nieoznaczalne PSA w 5 lat po napromienianiu. W grupie pozosta-łych 716 mężczyzn wznowa biochemiczna w późnych obserwacjach wystąpiła jedynie u 9% chorych z SM+/ECE i 25% z SVI [65]. Poszukuje się rozwiązań pośrednich, które uzależnią ART i SRT od kinetyki PSA przed operacją (PSADT ? PSA doubling time), stopnia histologicznego zróżnicowania raka i obecności komórek nowotworowych w naczyniach włosowatych i limfatycznych. Wolny czas podwajania PSA, brak trzeciorzędowej cechy Gleasona 4 lub 5, SM+ i obecność komórek nowotworowych w naczyniach mogą przepowiadać wznowę lokalną i stanowić dodatkowy argument na korzyść ART. Szybki czas podwajania PSA przed operacją, ale także po zabiegu (w oznaczeniach po kilku tygodniach, 6 i 12 mie-siącach po prostatektomii), obecność trzeciorzędowej cechy Gleasona 4 lub 5 wróżą chorobę systemową i mogą kierować wyborem między SRT a hormonoterapią [komentarz redakcyjny do 65]. Niektórzy zwracają również uwagę, że SM+ w lokalizacji bocznotylnej w odróżnieniu od innych lokalizacji SM+ jest niekorzystnym czynni-kiem rokowniczym i może być argumentem na korzyść ART [67]. Jeszcze większe problemy stwarzają chorzy z przetrwałym (residual) rakiem stercza lub wznową miejscową po napromienianiu. Trudności rozpoczynają się już w momencie zdefiniowaniawznowy biochemicznej. Według definicjiASCO(American Society of Clinical Oncology) z 1966 roku za wznowę biochemiczną uważa się 3-krotny wzrost PSA powyżej osiągniętego nadiru, a za moment nawrotu połowę okresu między nadirem PSA a pierwszym wzrostem. Definicjatazostałazmodyfikowanaw 2005rokui znanajestjako Phoenix definition. Według tej poprawki wznowa biochemiczna może być rozpoznana przy wzroście PSA>2 ng/ml powyżej nadiru, a jako moment wznowy przyjmuje się pierwszy wzrost PSA. Problem w tym, że PSA jest niedoskonałym narzędziem pomiaru aktywności choroby po napromienianiu, ze względu na obecność gruczolaka stercza. O ograniczeniach PSA w monitorowaniu chorych po napromienianiu piszą urolodzy z Filadelfii,oceniającswojedoświadczenia po ratującej cystoprostatektomii (salvage cystoprostatectomy) u 21 chorych operowanych przeciętnie w 60 miesięcy po napromienianiu, przy średnim PSA 0,8 ng/ml. Tylko 50% chorych wykazywało komórki aktywnego nowotworu w preparacie histologicznym stercza po operacji, mimo iż 90% z nich spełniało wymogi wznowy według definicjizPhoenix.Takżeu50%chorychstwierdzano histologicznie komórki nowotworowe (w biopsji), mimo braku wznowy biochemicznej. Średni poziom PSA nie różnił się pomiędzy chorymi, u których stwierdzano lub nie stwierdzano raka [68]. Chorzy, u których po radioterapii z powodu raka stercza rozpoznajemy wznowę biochemiczną i których spodziewane przeżycie przekracza 10 lat, są kandydatami do terapii ratującej (salvage therapy), jeżeli stwierdzamy u nich wznowę miejscową, którą rozpoznaje się na ogół wtedy, jeżeli do wzrostu PSA dochodzi w 2 lata po leczeniu pierwotnym, PSA jest niższe od 10 ng/ml, czas podwojenia PSA przekracza 6 miesięcy, a suma punktów Gleasona nie przekracza 3+4. Tradycyjnymi sposobami leczenia były dotychczas prostatektomia radykalna lub cystoprostatektomia oraz krioterapia. Coraz częściej zaczyna być stosowana ratująca brachyterapia (salvage brachytherapy). Jak dotychczas opisano w literaturze 110 chorych leczonych tą metodą. Radioterapeuci z Wisconsin przedstawiają swoje doświadczenia w leczeniu 11 chorych. Średnia dawka w czasie brachyterapii wynosiła 97 Gy (90?113), wszyscy chorzy poddani byli jednoczasowej hormonoterapii, którą rozpoczynano na 3 miesiące przed brachyterapią. Po średnim okresie obserwacji 45 miesięcy u 63% chorych nie stwierdzano wznowy biochemicznej [69]. Hormonoterapia jest jak na razie jedyną opcją leczenia u chorych z zaawansowanym rakiem stercza, a także u chorych leczonych radykalnie, u których stwierdza się progresję biochemiczną związaną nie ze wznową miejscową, ale z wystąpieniem przerzutów odległych. Punktem spornym pozostaje pytanie, czy powinna być to hormonoterapia wczesna, czy odroczona. Wiele w tym względzie wyjaśnia duże badanie EORTC 30891 pod kierunkiem prof. Studera z Berna, przeprowadzone na 939 chorych. Badanie wykazało małą, ale znamienną różnicę na korzyść leczenia wczesnego, pojawiającą się dopiero po 3?5 latach leczenia. Bardziej wnikliwa analiza wyodrębniła 3 grupy chorych: chorzy ze zbyt zaawansowaną chorobą w momencie rozpoznania, aby wczesna hormonoterapia mogła im przynieść korzyść; chorzy z dużym ryzykiem progresji, przewidywanym czasem przeżycia 3?5 lat, którzy mogą odnieść korzyść z wczesnej hormonoterapii i chorzy z niskim ryzykiem progresji, u których hormonoterapia może być odroczona lub w ogóle niepotrzebna. U chorych z PSA>50 ng/ml ryzyko śmierci z powodu raka stercza jest 3,5 razy większe niż u chorych z PSA<8 ng/ml. U chorych z PSA pomiędzy 8 a 50 ng/ml ryzyko śmierci z powodu raka stercza jest 7,5 razy większe, jeżeli czas podwajania PSA jest niższy od 12 miesięcy. Tak więc chorzy z PSA>50 ng/ml i czasem podwajania PSA<12 miesięcy mają zwiększone ryzyko śmierci z powodu raka stercza i mogą skorzystać z wczesnej hormonoterapii. Natomiast chorzy z PSA<50 ng/ml i czasem podwajania PSA>12 miesięcy najprawdopodobniej umrą z innych przyczyn niż rak stercza, powinni więc uniknąć wczesnej hormonoterapii i powikłań z nią związanych [70]. U chorych z rakiem stercza, którzy wymknęli się kontroli hormonalnej (HRPC ? Hormone Resistant Prostate Cancer), jedynym skutecznym leczeniem pozostaje chemioterapia oparta na taksanach, głównie docetakselu, pozwalająca przedłużyć przeżycie o kilka miesięcy. Odnotowujemy coraz więcej sygnałów, że w przyszłości chemioterapia oparta będzie o analizę genetyczną, pozwalającą ustalić korzystny dla chemioterapii genotyp, co pozwoli uniknąć leczenia chorych, u których będzie ono nieskuteczne, a wywoła jedynie objawy uboczne związane z leczeniem. Autorzy włoscy opisali przypadek całkowitej remisji u chorego z zaawansowanym rakiem stercza z korzystnym dla chemioterapii genotypem CYP1B1 [71]. Łagodny rozrost stercza (BPH) Jednym z najbardziej dokuczliwych objawów u chorych z BPH jest nokturia, czasami bardzo oporna na leczenie. Skojarzenie inhibitorów 5?-reduktazy i ?1-blokerów jest skuteczne w tym zakresie tylko u 29?39% chorych. W prospektywnym badaniu kontrolowanym placebo udowodniono skuteczność celecoxibu (inhibitora COX-2) podawanego przez miesiąc o godzinie 21.00 w dawce 100 mg. W grupie chorych leczonych celecoxibem średnia liczba mikcji w nocy spadła z 5,17 do 2,5, a indeks IPSS obniżył się z 18,2 do 15,5 punktów, bez względu na wiek chorego czy wielkość stercza. Leczenie pozostawało bez wpływu na średni przepływ cewkowy. Wyniki te sugerują możliwość nowej opcji w leczeniu nokturii, bardziej skutecznej niż wszystkie dotychczasowe formy terapii. Nie pokuszono się o wy-jaśnienie mechanizmu działania leku, cytując jedynie anegdotyczne doniesienia o wpływie leków przeciwzapalnych na nokturię [72]. W Bawarii podsumowano współczesne doświadczenia na temat resekcji przezcewkowej stercza, oparte na danych uzyskanych w 2003 roku z 54 oddziałów urologicznych (w tym 44 nieakademickich), na podstawie operacji 10 654 chorych. Śmiertelność po zabiegu wynosiła 0,1%, odsetek bezpośrednich powikłań 11,1%. Były to głównie zatrzymania moczu (5,8%), powtórne zabiegi (5,6%), zakażenia (3,6%), krwawienia wymagające transfuzji (2,9%), zespół poresekcyjny (1,4%). Przeciętna objętość resekowanej tkanki wynosiła 28,4g, a u 9,8 % chorych wykryto incydentalnego raka ster-cza. Maksymalny przepływ cewkowy wzrósł z 10,4 ml/s do 21,6 ml/s, a zaleganie moczu po mikcji obniżyło się ze 180 ml do 31,1 ml. Te najnowsze dane stanowią doskonały materiał mogący posłużyć podczas rozmowy z chorym co do wyboru opcji leczenia BPH [73]. 
Zapalenie stercza Zapalenie stercza typu III jest najczęstszym typem przewlekłego stanu zapalnego powodującego przewlekły zespół bólowy miednicy o nieznanej dotychczas etiologii i nadzwyczaj trudny w leczeniu. Badacze chińscy postanowili zbadać, czy za stan ten nie może być odpowiedzialne zakażenie wywołane nanobakteriami, które ostatnio coraz częściej rozpoznaje się w zakażeniach wielonarządowych, a szczególnie w zakażeniach dróg moczowych. Przyczyną dotychczasowych trudności diagnostycznych był fakt, iż do rozpoznania bakterie te wymagają specjalnych podłoży do wzrostu oraz specjalnych technik mikroskopowych, jak i technik wykorzystujących sekwencje genowe dotychczas niestosowane. Po 3-miesięcznym leczeniu tetracykliną w dawce 500 mg/dzień, witaminą C w dawce 0,4 g/dzień i witaminą B w dawce 0,2 g/ dzień, wykrywalność nanobakterii spadła z 67% do 16,7% w gramie wydzieliny stercza i z 12,5% do 0% w moczu po masażu stercza, a pozostała niezmieniona w grupie otrzymującej placebo. Odnotowano również znaczne obniżenie wskaźnika bólu w skali Chronic Prostate Symptom Index w grupie leczonej, a brak zmian w grupie chorych otrzymujących placebo. Leczenie przeciw zakażeniom nanobakteriami może być skuteczną formą farmakoterapii u chorych z przewlekłym zapaleniem stercza opornych na konwencjonalne terapie i stanowiących prawdziwe wyzwanie w codziennej praktyce urologicznej [74]. Małgorzata Mazur Piśmiennictwo:
|
