| ||||||||
Aktualne zalecenia dotyczące rozpoznawania i leczenia późno ujawniającego się hipogonadyzmu u mężczyznDane demograficzne jednoznacznie wskazują, że wzrasta populacja mężczyzn w starszym wieku. Zwiększa się także zainteresowanie problemami zdrowotnymi mężczyzn po 50. roku życia. Badania przekrojowe i obserwacyjne wskazują, że stężenie testosteronu obniża się wraz z wiekiem i znaczny odsetek mężczyzn po 60. roku życia ma stężenie testosteronu poniżej normy dla zdrowych, młodych mężczyzn. Powstaje zatem pytanie, czy mężczyźni z hipogonadyzmem w starszym wieku odniosą korzyści z leczenia testosteronem i jakie jest ryzyko związane z takim postępowaniem. Obserwacje ostatnich 10 lat, oparte na krótkookresowych badaniach, przyniosły wiele danych na temat korzystnego wpływu stosowania testosteronu na wiele narządów i funkcji życiowych, podobnych do obserwowanych podczas leczenia hipogonadyzmu u młodych męż-czyzn. Obserwacje długofalowe dotyczą tylko efektów stosowania testosteronu na skład ciała i gęstość mineralną kości. Nadal pozostaje niejasny wpływ testosteronu na jakość życia i sferę psychiki. Potrzebne są również prospektywne, długofalowe badania oceniające wpływ testosteronu na gruczoł krokowy oraz ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Obserwowane od dawna zainteresowanie problemami niedoboru testosteronu u mężczyzn w starszym wieku przyczyniło się do opra-cowania w 2002 roku rekomendacji dotyczących rozpoznawania i leczenia późno ujawniającego się hipogonadyzmu u mężczyzn. Powstały one pod auspicjami International Society for the Study of the Aging Men (ISSAM), European Association of Urology (EAU) oraz International Society of Andrology (ISA). W latach późniejszych toczyła się ożywiona dyskusja w środowisku zainteresowanym tymi problemami, a włączyły się do niej także European Academy of Andrology (EAA) i American Society of Andrology (ASA). W latach 2007-2008 podczas międzynarodowych zjazdów ISSAM (Berlin 2007, Toronto 2007 i Tampa 2008) odbyły się panele ekspertów w formie sesji interaktywnych z udziałem szerokiej rzeszy specjalistów. W dniu 1 września 2008 roku ukazały się on-line (www.issam.ch) najnowsze zalecenia dotyczące rozpoznawania i le-czenia późno ujawniającego się hipogonadyzmu u mężczyzn (Late-onset hypogonadism - LOH). W najbliższym czasie zostaną one opublikowane na łamach „Aging Male”, „European Urology” i „European Journal of Endocrinology”. Zalecenia to zostały opracowane zgodnie z międzynarodowymi standardami i na podstawie odpowiedniego piśmiennictwa poddanego ocenie wiarygodności według zasad Evidence Based Medicine. W niniejszym artykule przedstawiono najnowsze rekomendacje z uwzględnieniem istotnych różnic w stosunku do wcześniejszych zaleceń, wraz z komentarzem. Rekomendacja 1 - definicja Późno ujawniający się hipogonadyzm (nazywany także zespołem nie-doboru testosteronu związanym z wiekiem) jest to zespół kliniczny i biochemiczny związany ze starzeniem się, charakteryzujący się typowymi objawami klinicznymi oraz obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy krwi (poniżej dolnej granicy normy dla młodych, zdrowych mężczyzn). Może on powodować znaczne pogorszenie jakości życia oraz negatywnie wpływać na czynność wielu narządów i układów. Do definicjiwprowadzonouwagę, jak należy rozumieć sformułowanie „...obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy krwi”. Rekomendacja 2 - objawy kliniczne i zastosowanie kwestionariuszy
Żaden z tych objawów nie jest patognomoniczny dla hipogonadyzmu, ale pozwalają one sugerować rozpoznanie. Jeden lub kilka z objawów muszą współistnieć z obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy. Ze względu na małą specyficznośćniezalecasięstosowania kwestionariuszy (Aging Male Symptom Score oraz Androgen DeficiencyinAgingMale)służącychwcześniejdoocenyobjawów klinicznych hipogonadyzmu. Uznano, że libido jest najczulszym wykładnikiem hipogonadyzmu. Podkreślono znaczenie objawów metabolicznych niedoboru testosteronu, natomiast znacznie mniejszą rolę przypisuje się obecnie subiektywnym objawom pogorszenia jakości życia, nastroju lub sprawności intelektualnej. Rekomendacja 3 - diagnostyka laboratoryjna U pacjentów z podejrzeniem LOH wymagana jest diagnostyka kliniczna i biochemiczna. Należy wykluczyć przejściowe przyczyny hipogonadyzmu (ciężkie choroby oraz pierwotny i wtórny hipogonadyzm). Czynnikami ryzyka zespołu LOH są choroby przewlekłe (cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie stawów, choroby nerek oraz zakażenie wirusem HIV), otyłość, zespół metaboliczny i hemochromatoza. Badanie testosteronu całkowitego we krwi przeprowadza się w godzinach 7.00-11.00. Nie ma powszechnie akceptowanej dolnej normy stężenia testosteronu. Stężenie testosteronu całkowitego >12 nmol/l (>3,5 ng/dl) nie wymaga leczenia. Stężenie testosteronu całkowitego <8 nmol/l (<2,5 ng/dl) wymaga substytucji testosteronem. W przypadku stwierdzenia stężenia testosteronu całkowitego pomiędzy 8 a 12 nmol/l (2,5-3,5 ng/dl) należy powtórzyć oznaczenie, można też oznaczyć stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), aby wyliczyć stężenie wolnego testosteronu lub oznaczyć stężenie wolnego testosteronu metodą dializy ekwilibracyjnej. Oznaczenia te mogą ułatwić podjęcie decyzji o leczeniu. Oznaczenie stężenia LH pomoże zróżnicować hipogonadyzm pierwotny i wtórny, natomiast stężenie prolaktyny (PRL) należy oznaczyć przy stężeniach testosteronu całkowitego poniżej 5,2 nmol/l (150 ng/dl) lub jeżeli podejrzewa się wtórny hipogonadyzm. Stosowane obecnie metody immunometryczne oznaczania testosteronu charakteryzują się wystarczającą precyzją. Oznaczenie wolnego lub biodostępnego testosteronu jest wskazane w przypadku wątpliwości, np. u otyłych mężczyzn. Stężenia wolnego testosteronu <225 pmol/l (65 pg/ml) wymagają leczenia testosteronem. Złotym standardem oznaczania wolnego testosteronu jest metoda dializy ekwilibracyjnej. Powszechnie dostępne zestawy do oznaczania stężeń wolnego testosteronu charakteryzują się niską precyzją i nie powinny być stosowane. Oznaczając stężenie SHBG i testosteronu całkowitego, można wyliczyć stężenie wolnego testosteronu, które dobrze koreluje z wartościami uzyskiwanymi metodą dializy ekwilibracyjnej. Oznaczanie testosteronu w ślinie nie jest obecnie rekomendowane. Wraz z wiekiem stwierdza się zaburzenia wydzielania innych hormonów u mężczyzn (DHEA, estradiolu i hormonu wzrostu), ale znaczenie tych niedoborów nie jest jeszcze dostatecznie poznane. Nie zaleca się oznaczania stężeń DHEA, DHEAS, hormonów tarczycy, hormonu wzrostu, kortyzolu, melatoniny i IGF-1, jeżeli nie ma podejrzeń co do ich niedoborów na podstawie objawów klinicznych. Doprecyzowano wskazania do leczenia testosteronem, podkreślając, że w większości przypadków wystarczy posługiwać się oznaczeniami całkowitego testosteronu we krwi. Nie zaleca się stosowania komercyjnych zestawów do oznaczeń stężeń wolnego testosteronu. Inne metody oznaczeń (biodostępny testosteron) i oznaczenia w ślinie nie są w Polsce w powszechnym użyciu. Zwrócono uwagę, że pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi (cukrzyca, zespół metaboliczny) często mają obniżone stężenie testosteronu wymagające leczenia. Rekomendacja 4 - określenie czasu leczenia i decyzja o jego kontynuowaniu Należy spodziewać się ustąpienia lub zmniejszenia objawów niedoboru testosteronu. Brak efektów leczenia po odpowiednim czasie powinien być wskazaniem do zaprzestania leczenia. Należy pamiętać, że poprawy libido i aktywności seksualnej oraz wpływu na tkankę mięśniową i skład ciała należy spodziewać się już po 3-6 miesiącach leczenia. Natomiast wpływ na gęstość mineralną kości wymaga dłuższego okresu. Nadal nie określono, jak długo może być stosowane leczenie zastępcze testosteronem. Powszechnie uważa się, że tak długo, jak pacjent odnosi korzyści z leczenia i nie pojawią się objawy uboczne lub niepożądane. Rekomendacja 5 - skład ciała Wyrównywanie niedoboru testosteronu wpływa korzystnie na skład ciała (zmniejsza masę tkanki tłuszczowej, zwiększa beztłuszczową masę ciała). Sugeruje się także inne, wtórne korzyści z wpływu testosteronu na skład ciała, takie jak poprawa masy i siły tkanki mięśniowej, korzystny wpływ na metabolizm oraz ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, jednak wymagają on potwierdzenia w badaniach klinicznych. 3Rekomendacja 6 - gęstość mineralna kości i częstość złamań U mężczyzn z hipogonadyzmem częściej obserwuje się osteopenię, osteoporozę i złamania patologiczne. Gęstość mineralna kości u męż-czyzn z hipogonadyzmem wzrasta w każdym wieku w czasie leczenia substytucyjnego testosteronem. Obecnie nie są dostępne dane dotyczące wpływu długoterminowego leczenia testosteronem na czę-stość złamań. Zaleca się co 2 lata badania densytometryczne kości (DXA) u mężczyzn leczonych testosteronem oraz oznaczanie jego stężenia u wszystkich pacjentów z osteopenią. Obecnie niedobór testosteronu uważany jest za istotną przyczynę osteoporozy starczej u mężczyzn, a nie - jak dotychczas - za jedną z licznych przyczyn wtórnej osteoporozy. Rekomendacja 7 - testosteron a funkcje seksualne Należy oznaczyć stężenia testosteronu u wszystkich pacjentów z za-burzeniami wzwodu i obniżonym libido. Te zaburzenia, niezależnie od stężenia testosteronu, mogą być związane z cukrzycą, hiperprolaktynemią, zespołem metabolicznym, objawami rozrostu gruczołu krokowego, zmianami naczyniowymi lub przyjmowanymi lekami. Mężczyźni z zaburzeniami wzwodu i obniżonym libido oraz niedoborem testosteronu są kandydatami do leczenia zastępczego. Niewystarczająca reakcja na leczenie testosteronem wymaga ponownej oceny przyczyn zaburzeń wzwodu. Obecność objawów klinicznych niedoboru testosteronu i graniczne stężenia testosteronu w surowicy są wskazaniem do krótkiego (3 mie-siące) próbnego leczenia testosteronem. Brak poprawy po tym czasie wymaga odstawienia leczenia. Poprawa może być efektem placebo, dlatego należy dokładnie oszacować korzyści takiego postępowania przed zalecaniem długotrwałej terapii. Obserwuje się działanie synergistyczne testosteronu i inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5-I) u mężczyzn z hipogonadyzmem i granicznymi stężeniami testosteronu. Leczenie skojarzone powin-no być rozważone u pacjentów niereagujących na monoterapię. W tej chwili nie wiadomo, czy mężczyźni z hipogonadyzmem i zaburzeniami wzwodu powinni zaczynać leczenie od testosteronu, PDE5-I czy leczenia skojarzonego. Wydaje się, że w przypadkach współistniejącego hipogonadyzmu i zaburzeń wzwodu lekiem pierwszego rzutu jest testosteron. Jego niedobór istotnie zmniejsza skuteczność PDE5-I, zmniejszona jest bowiem aktywność syntazy tlenku azotu (NO) w śródbłonku ciał jamistych. Rekomendacja 8 - testosteron a otyłość, zespół metaboliczny i cukrzyca typu 2 Wiele z zaburzeń składających się na zespół metaboliczny (otyłość, nadciśnienie, dyslipidemia, nieprawidłowa tolerancja glukozy i opor-ność insulinowa) obserwowanych jest u mężczyzn z hipogonadyzmem. Badania epidemiologiczne wskazują, że niskie stężenie testosteronu obserwowane jest u 20-65% mężczyzn z otyłością. Również zespół metaboliczny i cukrzyca typu 2 związane są z niedoborem testosteronu. Należy oznaczać stężenie testosteronu u mężczyzn z cu-krzycą typu 2 oraz objawami sugerującymi niedobór testosteronu. Obecnie nie dysponujemy wystarczającymi danymi oceniającymi wpływ testosteronu na kontrolę glikemii u mężczyzn z cukrzycą typu 2. Jest jeszcze za wcześnie rekomendować stosowanie testosteronu u mężczyzn z cukrzycą i zespołem metabolicznym bez klinicznych i biochemicznych objawów hipogonadyzmu. U mężczyzn praktykaz hipogonadyzmem i cukrzycą typu 2 lub zespołem metabolicznym leczenie testosteronem, poza wpływem na klasyczne objawy hipogonadyzmu, może wywierać korzystny wpływ na metabolizm. Po raz pierwszy zwrócono uwagę na istotną rolę hipogonadyzmu w rozwoju cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego. Podkreślono również związek niedoboru testosteronu z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Rekomendacja 9 - rak i łagodny rozrost gruczołu krokowego W chwili obecnej nie ma dowodów, że leczenie testosteronem zwiększa ryzyko raka gruczołu krokowego i BPH. Nie ma również dowodów, że testosteron powoduje przekształcenie subklinicznej postaci raka do formy jawnej klinicznie. Jednakże są niezbite dowody, że testosteron może stymulować wzrost i pogarszać objawy u pacjentów z miejscowo zaawansowanym oraz przerzutowym rakiem stercza. Nie ma jeszcze odpowiednich badań klinicznych, aby jednoznacznie ocenić, czy leczenie testosteronem przynosi dodatkowe ryzyko w odniesieniu do chorób stercza. Mężczyźni powyżej 45. roku życia powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku i korzyściach stosowania testosteronu przed jego wdrożeniem oraz skrupulatnie monitorowani w jego trakcie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać, jako minimum, badanie palpacyjne stercza (DRE) oraz oznaczyć stężenie specyficznego antygenu sterczowego (PSA). Ocena ryzyka musi uwzględniać inne czynniki, takie jak wiek, rasę oraz wywiady rodzinne. Jeżeli pacjent i lekarz oceniają ryzyko jako istotne, należy podjąć dalszą diagnostykę, jednakże nie zaleca się rutynowo diagnostyki ultrasonograficznejorazbiopsjisterczaprzedwdrożeniemleczeniatestosteronem. Po rozpoczęciu leczenia pacjent musi być monitorowany początkowo co 3-6, a następnie co 12 miesięcy. Jeżeli ryzyko raka stercza jest odpowiednio wysokie (w oparciu o badanie DRE, wzrost stężenia PSA lub opisaną wyżej ocenę ryzyka), wskazane jest wykonanie transrektalnej biopsji gruczołu krokowego (TRUS). Ciężkie objawy z dolnych dróg moczowych (LUTS) potwierdzone przez wysoką punktację (>21) według International Prostate Symptoms Score (IPSS) związane z rozrostem gruczołu krokowego są względnym przeciwwskazaniem do stosowania testosteronu. Nie ma jednakże dowodów, że testosteron nasila objawy LUTS lub zwiększa ryzyko nagłego zatrzymania moczu. Po skutecznym lecze-niu obstrukcji nie ma dalszych przeciwwskazań do leczenia testosteronem. Mężczyźni wyleczeni z raka gruczołu krokowego i cierpiący na objawowy hipogonadyzm są potencjalnymi kandydatami do leczenia testosteronem po upływie odpowiedniego czasu, jeżeli nie ma klinicznych i i laboratoryjnych dowodów na istnienie rezydualnych ognisk raka stercza. Do chwili pozyskania wystarczających dowodów klinicznych ta decyzja musi być szczególnie rozważnie podjęta, uwzględniając potencjalne korzyści oraz ryzyko leczenia. Należy te kwestie szczegółowo przedstawić choremu, a obserwacja kliniczna musi być niezwykle dokładna. W ostatnich latach znacznie zmienił się pogląd na rolę testosteronu w patogenezie raka gruczołu krokowego. Według licznych autorów zespół LOH u chorych na raka stercza po prostatekto mii radykalnej nie jest przeciwwskazaniem do wdrożenia substytucji androgenowej po zastosowaniu się do kryteriów klinicznych i biochemicznych braku wznowy raka oraz co najmniej jednorocznego odstępu czasu od prostatektomii radykalnej, natomiast radykalna radioterapia raka stercza jest przeciwwskazaniem do substytucji testosteronu. Obecnie do względnych przeciwwskazań do stosowania testosteronu zaliczą się wysokie ryzyko raka stercza oraz nasilone objawy obstrukcji dolnych dróg moczowych. Należy przy tym podkreślić, że nie ma żadnych dowodów na zwiększanie ryzyka BPH i zatrzymania moczu w czasie leczenia substytucyjnego testosteronem. Rekomendacja 10 - leczenie i drogi podania leku W trakcie substytucji testosteronu zaleca się preparaty naturalnego testosteronu. Dostępne są preparaty domięśniowe, podskórne, przezskórne, doustne i podjęzykowe. Są one bezpieczne i skuteczne. Wybór preparatu powinna poprzedzać rozmowa informacyjna z pacjentem. Rozpoczynając leczenie chorych z zespołem LOH, z powodu potencjalnych objawów ubocznych, szczególnie wzrostu hematokrytu i ryzyka raka stercza wymagających natychmiastowego przerwania leczenia, preferowane są leki krótko działające. Ze względu na brak odpowiednich badań nie można w chwili obecnej określić optymalnego docelowego stężenia testosteronu w surowicy wystarczającego do optymalnego i korzystnego działania, unikając przy tym działań niepożądanych. Uważa się, że należy dążyć do uzyskania stężeń testosteronu w surowicy w zakresie wartości średnich i niskich, charakterystycznych dla młodych mężczyzn. Należy unikać stężeń suprafizjologicznych. Niemadowodównacelowość odtwarzania rytmu dobowego stężenia testosteronu. Większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań ubocznych istnieje u mężczyzn otyłych. Preparaty doustnych androgenów alkilowanych, np. 17? metyltestosteron, nie powinny być stosowane ze względu na toksyczny wpływ na wątrobę. Brak jest wiarygodnych informacji o substytucji z zastosowaniem dihydrotestosteronu (DHT) i innych prekursorów androgenów (DHEA, DHEA-S, androstendiol, androstendion). Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu w mniejszym stopniu u mężczyzn starszych w porównaniu z mężczyznami w młodym wieku. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania hCG u starszych mężczyzn oraz z uwagi na wysokie koszty nie zaleca się tego sposobu postępowania u mężczyzn z zespołem LOH z wyjątkiem przypadków, w których celem leczenia jest płodność. Leki antyestrogenowe i blokery aromatazy zwiększają stężenie testosteronu w surowicy. Z uwagi na brak danych nie są one rekomendowane. Selektywne modulatory receptorów androgenowych są obecnie w fazie badań i nie są dostępne w sprzedaży. Preparaty podskórne i podjęzykowe nie są obecnie dostępne w Polsce. Rekomendacja 11 - działania uboczne i monitorowanie leczenia Testosteron jest przeciwwskazany u mężczyzn z rakiem stercza i ra-kiem piersi. Testosteron jest natomiast względnie przeciwwskazany u mężczyzn z wysokim ryzykiem raka stercza. Nie jest jeszcze jasne, czy rak stercza o niskim stadium zaawansowania (Gleason <7) jest względnym czy bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia. U pacjentów z istotną poliglobulią (hematokryt >52%), nieleczonym zespołem obturacyjnego bezdechu sennego oraz nieleczoną niewydolnością krążenia nie należy rozpoczynać leczenia testosteronem bez uprzedniego leczenia tych chorób. Policytemia może rozwinąć się w trakcie leczenia testosteronem, zwłaszcza u starszych mężczyzn i przyjmujących domięśniowo pre-paraty testosteronu. Z tego powodu konieczna jest kontrola morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia, po 3-4 miesiącach, a następnie corocznie. Konieczna jest weryfikacja dawki lubupustkrwitak, aby wartości hematokrytu wynosiły poniżej 52-55%. Wielu autorów uważa, że poziom hematokrytu może być parametrem pozwalającym ocenić skuteczność leczenia i dobrać odpowiednią dawkę testosteronu. Pobudzenie erytropoezy poprzez stymulację komórek macierzystych szpiku i syntezy erytropoetyny obserwowane jest szczególnie często u starszych mężczyzn, ale jest to efekt odwracalny po czasowym przerwaniu leczenia. Po normalizacji poziomu hematokrytu można powrócić do leczenia testosteronem w mniejszej dawce. Rekomendacja 12 - podsumowanie Wiek pacjenta nie jest przeciwwskazaniem do rozpoczęcia leczenia testosteronem. Należy uwzględnić schorzenia współistniejące i w mia-rę możliwości podjąć ich leczenie oraz indywidualnie rozważyć bilans korzyści i potencjalnych strat wynikających z leczenia substytucyjnego testosteronem. Wnioski końcowe Rozpoznanie późno ujawniającego się hipogonadyzmu oparte jest na stwierdzeniu objawów klinicznych oraz niskiego stężenia testoste-ronu w surowicy. Korzyści i potencjalne ryzyko leczenia testostero-nem muszą być indywidualnie omówione z pacjentem przed rozpoczęciem leczenia, dotyczy to szczególnie gruczołu krokowego. Należy spodziewać się poprawy klinicznej w trakcie leczenia, a jeżeli ona nie następuje, należy je odstawić i kontynuować diagnostykę. dr n. med. Michał Rabijewski |
