Przegląd Urologiczny 2008/6 (52) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2008/6 (52) > Varia

Varia

Urology 2006; 68: 917?923

Inhibitory cyklooksygenazy 2 i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne w urologii: aktualne zagrożenie czy obiecująca perspektywa?

Cyclooxygenase-2 inhibitors and other NSAIDs in urology: current peril or future promise?

Pruthi RS, Kouba E, Carson CC, Wallen EM Division of Urologic Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA. rpruthi@med.unc.edu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stosowane są od dawna ze względu na właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne. Mechanizm ich działania polega na inhibicji izoform enzymu cyklooksygenazy (COX), COX-1 i COX-2, które katalizują przemianę kwasu arachidonowego do prostaglandyny (PG)G2 i następnie PGG2 do PGH2. Rodzaj tkanki, w której zachodzą te przemiany, determinuje powstanie produktu końcowego metabolizmu. COX-1 jest enzymem, którego ekspresja występuje prawie we wszystkich tkankach organizmu. Jego działanie jest istotne z punktu widzenia mediacji różnorodnych procesów fizjologicznych,wtymzapewnienia prawidłowego przepływu nerkowego, agregacji płytek krwi, cytoprotekcji błony śluzowej żołądka i jelit. Z kolei ekspresja COX-2 nie zachodzi stale, ale jest indukowana w odpowiedzi na hipoksję i uszkodzenie tkanek. COX-2 jest bowiem zaangażowany w enzymatyczną konwersję kwasu arachidonowego do prozapalnych prostanoidów, które funkcjonują jako mediatory w ostrej i przewlekłej odpowiedzi na zapalenie, ból oraz inne stany związane z odnową komórkową i proliferacją.

Typowe NLPZ (np. aspiryna, ibuprofen) wywierają wpływ na oba rodzaje COX. Działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe wywołane jest zahamowaniem aktywności COX-2. NLPZ poprzez zahamowanie aktywności COX-1 powodują wystąpienie działań niepożądanych, tj. podrażnienie błony śluzowej żołądka i jelit, upośledzenie przepływu nerkowego i hemostazy.

Odkrycie dwóch izoform COX rozpoczęło intensywne poszukiwania leków selektywnie blokujących COX-2 i pozbawionych toksycznych właściwości spowodowanych działaniem na COX-1. Działania niepożądane NLPZ i ich potencjalne zastosowanie w urologii są przedmiotem niniejszego opracowania.

Ostatnie doniesienia na temat inhibitorów COX 1 (koksybów) wskazały na zwiększony odsetek powikłań sercowo-naczyniowych przy długotrwałym stosowaniu. Rola COX-1 i COX-2 w powstawaniu blaszek miażdżycowych pozostaje niejasna, niemniej wiadomo, że COX-1 wywiera wpływ na formowanie płytkowego tromboksanu A2, który nasila agregację płytek i skurcz naczyń. Prostacyklina powstała dzięki COX-2 jest odpowiedzialna za ha-mowanie agregacji płytek i działa jako czynnik rozkurczający naczynia. Odwrotnie do stosowania leków działających selektywnie, użycie nieselektywnych NLPZ może skutkować bardziej wyważonym wpływem na układ krążenia poprzez inhibicję syntezy zarówno prozakrzepowego trombosanu A2, jak i mającej działanie przeciwne prostacykliny. Koksyby mogą działać prozakrzepowo poprzez inhibicję COX-2 odpowiedzialnej za syntezę prostacykliny, pozostając bez wpływu na powstawanie trombosanu A2. Selektywna inhibicja COX-2 może także tłumaczyć nasilenie różnego stopnia niekorzystnych epizodów sercowo- naczyniowych. Niekorzystny wpływ rofekoksybu na układ krążenia został wykryty już na wczesnym etapie badań klinicznych, a pod koniec 2004 r. Merck wycofał lek ze sprzedaży. Co więcej, wykazano, że celekoksyb ma podobne działanie prozakrzepowe. FDA podsumowała doniesienia kliniczne dotyczące ryzyka stosowania koksybów: ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych może wzrastać podczas przyjmowania koksybów i niektórych NLPZ. FDA zaleciła usunięcie z oferty leków waldekoksybu, głównie z powodu braku wystarczających danych na bez-pieczeństwo leku przy długotrwałym stosowaniu preparatu i doniesienia o występowaniu poważnych reakcji skórnych. Stosowanie celekoksybu zostało zakazane u chorych będących tuż po zabiegu kardiochirurgicznym. Wydaje się, że niepożądane skutki działania tych leków ujawniają się przy długoterminowym stosowaniu, a szczególnie podatni na ich wystąpienie są chorzy z chorobą wieńcową powyżej 65 r. ż. Koksyby są zatem alternatywą dla chorych o wysokim ryzyku rozwoju działań niepożądanych NLPZ (np. krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza w przypadku zalecanego krótkiego czasu przyjmowania (do 1 roku).

Rola COX-2 w urologii

Zapalenie nabłonka przejściowego dróg moczowych zwiększa ekspresję COX-2 i stężenie prostaglandyn, które wywierają wpływ na kapsainowe zakończenia nerwowe, wywołując hyperrefleksjęodruchu mikcji. Efekt ten był obserwowany przy popromiennym zapaleniu pęcherza moczowego, zapaleniu pęcherza wywołanego terapią cyklofosfamidami i obrażeniach dolnych dróg moczowych spowodowanych próbą wprowadzenia cewnika do pę-cherza moczowego. Nadreaktywność wypieracza spowodowana czynnikami neurologicznymi i/lub niedokrwiennymi może być również związana z aktywnością COX-2. Przewlekła rozstrzeń pęcherza zwiększa ekspresję COX-2 z powodów mechanicznych i może prowadzić do zwłóknień i zaburzeń komunikacji międzykomórkowej. COX-2 może także odgrywać rolę w przewlekłym zapaleniu stercza i przewlekłym zespole bólowym miednicy, głównie z powodu korzystnego działania w zmniejszaniu stopnia nasilenia dolegliwości u młodych chorych.

Łagodny rozrost stercza

Zmiany histologiczne w łagodnym rozroście stercza obejmują zależny od wieku naciek limfocytarny i przewlekłe zapalenie, które korelują z ekspresją COX-2. Doniesienia przedkliniczne wskazały na zahamowanie wzrostu linii komórkowej BPH-1 in vitro w obecności NLPZ. W badaniach klinicznych odnotowano szybki wzrost wskaźników przepływów i zmniejszenie nasilenia objawów z dolnych dróg moczowych przy stosowaniu kombinacji rofekoksyb i finasterydwporównaniuzmonoterapiąfinasterydem. W łagodnym rozroście stercza NLPZ powodowały zmniej szenie częstości nokturii poprzez zmniejszone wytwarzanie moczu i modyfikacjęalternatywnychsiecineuronalnychpomiędzyośrodkowym układem nerwowym a pęcherzem moczowym. Koksyby mogą także zmniejszać objawy podrażnieniowe u mężczyzn z łagodnym rozrostem stercza. Wydaje się to szczególnie istotne, dlatego że współistnienie zapalenia stercza u mężczyzn dotkniętych BPH zwiększa ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.

Kolka nerkowa

Zatrzymanie odpływu moczu z powodu kamicy moczowodowej zwiększa ekspresję COX-2, syntezę prostaglandyn, kurczliwość moczowodu i sensytyzację nocyceptorów. Efekt analgetyczny NLPZ jest wywołany zmniejszoną kurczliwością moczowodu i zmniejszonym GFR. Koksyby mogą być zatem skuteczne w lecze-niu kolki nerkowej.

Ostry ból

Produkty COX-2, przyłączając się do nocyceptorów rejestrujących bodziec bólowy, reagują wydzielaniem peptydów, które nasilają następnie produkcję prostaglandyn. Ekspresja COX-2 ma miejsce także w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie skutkuje sensytyzacją i hiperalgezją. Zdolność koksybów do zmniejszania bólu okołooperacyjnego znana jest z doniesień z dziedziny chirurgii szczękowo-twarzowej, ortopedii i kardiochirurgii. Użycie koksybów w leczeniu bólu okołooperacyjnego po operacjach brzusznych ujawniło, że pojedyncze dożylne podanie parekoksybu ma wpływ analgetyczny porównywalny z ketorolakiem i wyrażony silniej od podanej dożylnie morfiny.ZastosowanieNLPZ do opanowania bólu po zabiegach urologicznych skutkuje ograniczeniem podawania opiatów, krótszą hospitalizacją, wcześniejszym powrotem do posiłków stałych i zmniejszonym odsetkiem zatrzymań moczu. Rofekoksyb wykazał się wyższą skutecznością niż ketoprofen wśród chorych poddanych elektroresekcji przezcewkowej z powodu zaawansowanego łagodnego rozrostu stercza. Podawanie celekoksybu przed załonową prostatektomią radykalną umożliwiło zmniejszenie ilości podawanych w okresie pooperacyjnym leków o działaniu narkotycznym, a u 40% chorych nie zaistniała konieczność stosowania analgezji opioidowej w trybie ambulatoryjnym. Koksyby podawane w okresie okołooperacyjnym mogą działać poprzez zapobieganie sensytyzacji ośrodkowgo układu nerwowego i hiperalgezji, prowadząc do mniejszego bólu pooperacyjnego.

Suplementacja diety w łagodnym rozroście stercza a aktywność COX-2

Składnik zielonej herbaty ? epigallokatechina-3-gallat ? selektywnie hamuje COX-2 w liniach komórkowych raka stercza LNCaP i PC-3. Wyciąg z owocu palmy sabałowej ma także właściwości antyproliferacyjne; ogranicza przyłączanie dehydrotestosteronu do swojego receptora. Saponiny modulują aktywność COX-2 poprzez interakcje z błoną komórkową; hamują szlak aktywacji procesu zapalnego związany z COX-2 i dzięki temu hamują również proliferację komórkową i wzrost nowotworu. Sprzężone kwasy linolowe (CLA) mają właściwości inhibicji ekspresji COX-2 i ograniczenia proliferacji linii PC-3 in vitro. Suplementacja diety CLA może zatem odgrywać korzystną rolę u chorych na raka gruczołu krokowego.

Rola COX-2 w procesie nowotworzenia

Zwiększona ekspresja COX-2 wiąże się z patogenezą wielu chorób, w tym chorób nowotworowych. Dokładny mechanizm COX-2 w nowotworzeniu pozostaje nieznany. Nadekspresja COX-2 obserwowana jest w nowotworach takich narządów, jak okrężnica, płuca, sutek, gruczoł krokowy i pęcherz moczowy. Konsekwencjami molekularnymi i klinicznymi nadekspresji COX-2 są m.in.: nasilona angiogeneza, zmniejszenie apoptozy, zwiększona inwazyjność nowotworu, immunosupresja w niektórych nowotworach. Koksyby są obecnie przedmiotem badań w uzupełnianiu leczenia przeciwnowotworowego chorych na raka okrężnicy, sutka, stercza i pęcherza moczowego.

Rak gruczołu krokowego. Doniesienia przedkliniczne

Zainteresowanie rolą COX-2 w patogenezie raka gruczołu krokowego wzrosło w związku z doniesieniami epidemiologicznymi. W metaanalizie 12 opublikowanych serii oceniających zastosowanie NLPZ i ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego Mahmud i inni donosili, że mężczyźni otrzymujący NLPZ osiągali niższe ryzyko względne rozwoju raka stercza w porównaniu z mężczyznami nieotrzymującymi NLPZ. Norrish i inni podali, że chorzy z rozpoznanym rakiem stercza przyjmujący NLPZ wykazali niższe ryzyko rozwoju raka zaawansowanego miejscowo. Eksperymenty immunohistochemiczne oparte o segregację białek i RNA wykazały, że rak stercza stale wykazuje nadekspresję COX-2. Zwiększona ekspresja COX-2 jest także widoczna w prze-rzutach do węzłów chłonnych, co sugeruje, że sterczowy COX-2 działa na wczesnym etapie progresji choroby. Ekspresja sterczowej COX-2 wykazuje ścisłą zależność z zaawansowaniem miejscowym i stopniem złośliwości histopatologicznej nowotworu. Mimo iż zwiększona ekspresja COX-2 jest obecna w nabłonku stercza, niektórzy badacze przypisują nadekspresję COX-2 do oko-licznych komórek objętych procesem zapalnym, które znajdują się w tkance nowotworowej. Ekspresja COX-2 występuje zarówno w liniach komórkowych hormonozależnych (LNCaP), jak i hormonoopornych (PC-3). Ekspozycja tych linii na działanie koksybów skutkuje indukcją apoptozy w sposób zależny od czasu i dawki. Badania in vivo na nagich myszach nastrzykiwanych PC-3 wykazały, że selektywna inhibicja COX-2 ma silne działanie przeciwnowotworowe poprzez indukcję apoptozy i zmniejsze-nie angiogenezy.

W badaniu in vivo celekoksyb hamował progresję transgenicznego gruczolakoraka w mysim modelu raka stercza. Następcze podawanie celekoksybu powodowało wydłużenie przeżycia myszy, a guzy znajdowane u tych myszy były bardziej zróżnicowane w porównaniu z grupą kontrolną.

Potencjalne zastosowanie kliniczne inhibitorów COX-2

Koksyby stosowane u chorych ze wznową biochemiczną występującą po leczeniu radykalnym z powodu raka stercza wykazały hamujący wpływ na progresję raka niezależny od mechanizmu androgenowego. Obserwacja kliniczna w tej grupie wykazała, że osiągnięcie korzystnego efektu leczniczego jest możliwe nawet do 18 miesięcy. Uzyskane wyniki sugerują, że koksyby mogą is-totnie opóźnić czas konieczny do włączenia leczenia hormonalnego. Być może najbardziej pożądanym działaniem koksyb będzie ich zastosowanie w leczeniu chorych na hormonoopornego raka stercza. Badania przedkliniczne sugerują, że w przeciwnowotworowym działaniu koksybów na PCa ma miejsce mechanizm niezależny od androgenów. Inhibicja COX-2 może także działać synergistycznie z pewnymi chemioterapeutykami (np. docetakselem) w hamowaniu hormonoopornych ksenograftów.Koksyby mogą także pełnić rolę radiouczulacza w raku stercza. Wen i inni donieśli, że inhibitory COX-2 nasilają efekt przeciwnowotworowy radioterapii zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ekspresja COX-2 jest potęgowana poprzez napromienia-nie. Koksyby można również potencjalnie stosować w przerzutach raka stercza do kości. Nadekspresja COX-2 była obecna w mysim modelu przerzutowego raka sutka i mogła się przyczyniać do osteolizy kości. Podawanie NLPZ hamowało osteolizę z powodu wpływu na przerzuty do kości. W modelu mięsaka selektywna inhibicja COX-2 zmniejszała ból nowotworowy, zniszczenie kości, a nawet wzrost guza.

Rak przejściowokomórkowy.

Doniesienia przedkliniczne Gwałtowny wzrost liczby badań nad rolą COX-2 w raku przejściowonabłonkowym doprowadził do odkrycia, że koksyby hamują wzrost linii komórkowych TCC. Ekspresja COX-2 jest zwiększona zarówno w przypadku obecności raka inwazyjnego (muscle invasive), jak i nieinwazyjnego. Wykazano wprost proporcjonalną zależność między zwiększoną ekspresją COX a występowaniem CIS, stopniem klinicznego zaawansowania, stopniem złośliwości raka, progresją kliniczną i przeżyciem zależnym od choroby. Co więcej, potwierdzono, że u osób palących stwierdza się podwyższone poziomy ekspresji urotelialnej COX-2, a aktywność COX-2 zależy również wprost proporcjonalnie od liczby wypalonych papierosów.

Rak nerkowokomórkowy

Rak nerkowokomórkowy (RCC) wydaje się być wyjątkowo podatny na leczenie oparte o procesy antyangiogenne, w tym inhibitory COX-2. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro i in vivo wykazują, że przeciwciała skierowane przeciw naczyniowemu czynnikowi wzrostu śródbłonka (VEGF) blokują aktywność angiogenną komórek nowotworowych i hamują tym samym ich proliferację. Ponieważ COX-2 ma właściwość indukcji VEGF, nadekspresja COX-2 odgrywa zapewne rolę w nowotworzeniu. Wstępne dane dotyczące roli koksybów w RCC wskazują, że nadekspresja COX-2 jest obecna w niektórych rodzajach linii komórkowych RCC.

IdentyfikacjaroliCOX-2wszlakachprostaglandynzwiększyłaszansę poznania procesów zapalnych, bólowych i nowotworowych. Wyniki badań przedklinicznych i pilotowych badań klinicznych dotyczących zastosowania NLPZ w terapii nowotworów są obiecujące. Potencjalna wartość kliniczna NLPZ jest duża, niemniej odległe wyniki badań opartych na analizie materiału o istotnej liczebności umożliwią ostateczną ocenę wartości terapeutycznych i ryzyka działań niepożądanych NLPZ.

Oprac. Łukasz Zapała (Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii AM w Warszawie)