| ||||||||
VariaUrology 2006; 68: 917?923 Inhibitory cyklooksygenazy 2 i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne w urologii: aktualne zagrożenie czy obiecująca perspektywa?Cyclooxygenase-2 inhibitors and other NSAIDs in urology: current peril or future promise?Pruthi RS, Kouba E, Carson CC, Wallen EM Division of Urologic Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA. rpruthi@med.unc.edu Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stosowane są od dawna ze względu na właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne. Mechanizm ich działania polega na inhibicji izoform enzymu cyklooksygenazy (COX), COX-1 i COX-2, które katalizują przemianę kwasu arachidonowego do prostaglandyny (PG)G2 i następnie PGG2 do PGH2. Rodzaj tkanki, w której zachodzą te przemiany, determinuje powstanie produktu końcowego metabolizmu. COX-1 jest enzymem, którego ekspresja występuje prawie we wszystkich tkankach organizmu. Jego działanie jest istotne z punktu widzenia mediacji różnorodnych procesów fizjologicznych,wtymzapewnienia prawidłowego przepływu nerkowego, agregacji płytek krwi, cytoprotekcji błony śluzowej żołądka i jelit. Z kolei ekspresja COX-2 nie zachodzi stale, ale jest indukowana w odpowiedzi na hipoksję i uszkodzenie tkanek. COX-2 jest bowiem zaangażowany w enzymatyczną konwersję kwasu arachidonowego do prozapalnych prostanoidów, które funkcjonują jako mediatory w ostrej i przewlekłej odpowiedzi na zapalenie, ból oraz inne stany związane z odnową komórkową i proliferacją. Typowe NLPZ (np. aspiryna, ibuprofen) wywierają wpływ na oba rodzaje COX. Działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe wywołane jest zahamowaniem aktywności COX-2. NLPZ poprzez zahamowanie aktywności COX-1 powodują wystąpienie działań niepożądanych, tj. podrażnienie błony śluzowej żołądka i jelit, upośledzenie przepływu nerkowego i hemostazy. Odkrycie dwóch izoform COX rozpoczęło intensywne poszukiwania leków selektywnie blokujących COX-2 i pozbawionych toksycznych właściwości spowodowanych działaniem na COX-1. Działania niepożądane NLPZ i ich potencjalne zastosowanie w urologii są przedmiotem niniejszego opracowania. Ostatnie doniesienia na temat inhibitorów COX 1 (koksybów) wskazały na zwiększony odsetek powikłań sercowo-naczyniowych przy długotrwałym stosowaniu. Rola COX-1 i COX-2 w powstawaniu blaszek miażdżycowych pozostaje niejasna, niemniej wiadomo, że COX-1 wywiera wpływ na formowanie płytkowego tromboksanu A2, który nasila agregację płytek i skurcz naczyń. Prostacyklina powstała dzięki COX-2 jest odpowiedzialna za ha-mowanie agregacji płytek i działa jako czynnik rozkurczający naczynia. Odwrotnie do stosowania leków działających selektywnie, użycie nieselektywnych NLPZ może skutkować bardziej wyważonym wpływem na układ krążenia poprzez inhibicję syntezy zarówno prozakrzepowego trombosanu A2, jak i mającej działanie przeciwne prostacykliny. Koksyby mogą działać prozakrzepowo poprzez inhibicję COX-2 odpowiedzialnej za syntezę prostacykliny, pozostając bez wpływu na powstawanie trombosanu A2. Selektywna inhibicja COX-2 może także tłumaczyć nasilenie różnego stopnia niekorzystnych epizodów sercowo- naczyniowych. Niekorzystny wpływ rofekoksybu na układ krążenia został wykryty już na wczesnym etapie badań klinicznych, a pod koniec 2004 r. Merck wycofał lek ze sprzedaży. Co więcej, wykazano, że celekoksyb ma podobne działanie prozakrzepowe. FDA podsumowała doniesienia kliniczne dotyczące ryzyka stosowania koksybów: ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych może wzrastać podczas przyjmowania koksybów i niektórych NLPZ. FDA zaleciła usunięcie z oferty leków waldekoksybu, głównie z powodu braku wystarczających danych na bez-pieczeństwo leku przy długotrwałym stosowaniu preparatu i doniesienia o występowaniu poważnych reakcji skórnych. Stosowanie celekoksybu zostało zakazane u chorych będących tuż po zabiegu kardiochirurgicznym. Wydaje się, że niepożądane skutki działania tych leków ujawniają się przy długoterminowym stosowaniu, a szczególnie podatni na ich wystąpienie są chorzy z chorobą wieńcową powyżej 65 r. ż. Koksyby są zatem alternatywą dla chorych o wysokim ryzyku rozwoju działań niepożądanych NLPZ (np. krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza w przypadku zalecanego krótkiego czasu przyjmowania (do 1 roku). Rola COX-2 w urologiiZapalenie nabłonka przejściowego dróg moczowych zwiększa ekspresję COX-2 i stężenie prostaglandyn, które wywierają wpływ na kapsainowe zakończenia nerwowe, wywołując hyperrefleksjęodruchu mikcji. Efekt ten był obserwowany przy popromiennym zapaleniu pęcherza moczowego, zapaleniu pęcherza wywołanego terapią cyklofosfamidami i obrażeniach dolnych dróg moczowych spowodowanych próbą wprowadzenia cewnika do pę-cherza moczowego. Nadreaktywność wypieracza spowodowana czynnikami neurologicznymi i/lub niedokrwiennymi może być również związana z aktywnością COX-2. Przewlekła rozstrzeń pęcherza zwiększa ekspresję COX-2 z powodów mechanicznych i może prowadzić do zwłóknień i zaburzeń komunikacji międzykomórkowej. COX-2 może także odgrywać rolę w przewlekłym zapaleniu stercza i przewlekłym zespole bólowym miednicy, głównie z powodu korzystnego działania w zmniejszaniu stopnia nasilenia dolegliwości u młodych chorych. Łagodny rozrost stercza Zmiany histologiczne w łagodnym rozroście stercza obejmują zależny od wieku naciek limfocytarny i przewlekłe zapalenie, które korelują z ekspresją COX-2. Doniesienia przedkliniczne wskazały na zahamowanie wzrostu linii komórkowej BPH-1 in vitro w obecności NLPZ. W badaniach klinicznych odnotowano szybki wzrost wskaźników przepływów i zmniejszenie nasilenia objawów z dolnych dróg moczowych przy stosowaniu kombinacji rofekoksyb i finasterydwporównaniuzmonoterapiąfinasterydem. W łagodnym rozroście stercza NLPZ powodowały zmniej szenie częstości nokturii poprzez zmniejszone wytwarzanie moczu i modyfikacjęalternatywnychsiecineuronalnychpomiędzyośrodkowym układem nerwowym a pęcherzem moczowym. Koksyby mogą także zmniejszać objawy podrażnieniowe u mężczyzn z łagodnym rozrostem stercza. Wydaje się to szczególnie istotne, dlatego że współistnienie zapalenia stercza u mężczyzn dotkniętych BPH zwiększa ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu. Kolka nerkowa Zatrzymanie odpływu moczu z powodu kamicy moczowodowej zwiększa ekspresję COX-2, syntezę prostaglandyn, kurczliwość moczowodu i sensytyzację nocyceptorów. Efekt analgetyczny NLPZ jest wywołany zmniejszoną kurczliwością moczowodu i zmniejszonym GFR. Koksyby mogą być zatem skuteczne w lecze-niu kolki nerkowej. Ostry ból Produkty COX-2, przyłączając się do nocyceptorów rejestrujących bodziec bólowy, reagują wydzielaniem peptydów, które nasilają następnie produkcję prostaglandyn. Ekspresja COX-2 ma miejsce także w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie skutkuje sensytyzacją i hiperalgezją. Zdolność koksybów do zmniejszania bólu okołooperacyjnego znana jest z doniesień z dziedziny chirurgii szczękowo-twarzowej, ortopedii i kardiochirurgii. Użycie koksybów w leczeniu bólu okołooperacyjnego po operacjach brzusznych ujawniło, że pojedyncze dożylne podanie parekoksybu ma wpływ analgetyczny porównywalny z ketorolakiem i wyrażony silniej od podanej dożylnie morfiny.ZastosowanieNLPZ do opanowania bólu po zabiegach urologicznych skutkuje ograniczeniem podawania opiatów, krótszą hospitalizacją, wcześniejszym powrotem do posiłków stałych i zmniejszonym odsetkiem zatrzymań moczu. Rofekoksyb wykazał się wyższą skutecznością niż ketoprofen wśród chorych poddanych elektroresekcji przezcewkowej z powodu zaawansowanego łagodnego rozrostu stercza. Podawanie celekoksybu przed załonową prostatektomią radykalną umożliwiło zmniejszenie ilości podawanych w okresie pooperacyjnym leków o działaniu narkotycznym, a u 40% chorych nie zaistniała konieczność stosowania analgezji opioidowej w trybie ambulatoryjnym. Koksyby podawane w okresie okołooperacyjnym mogą działać poprzez zapobieganie sensytyzacji ośrodkowgo układu nerwowego i hiperalgezji, prowadząc do mniejszego bólu pooperacyjnego. Suplementacja diety w łagodnym rozroście stercza a aktywność COX-2 Składnik zielonej herbaty ? epigallokatechina-3-gallat ? selektywnie hamuje COX-2 w liniach komórkowych raka stercza LNCaP i PC-3. Wyciąg z owocu palmy sabałowej ma także właściwości antyproliferacyjne; ogranicza przyłączanie dehydrotestosteronu do swojego receptora. Saponiny modulują aktywność COX-2 poprzez interakcje z błoną komórkową; hamują szlak aktywacji procesu zapalnego związany z COX-2 i dzięki temu hamują również proliferację komórkową i wzrost nowotworu. Sprzężone kwasy linolowe (CLA) mają właściwości inhibicji ekspresji COX-2 i ograniczenia proliferacji linii PC-3 in vitro. Suplementacja diety CLA może zatem odgrywać korzystną rolę u chorych na raka gruczołu krokowego. Rola COX-2 w procesie nowotworzenia Zwiększona ekspresja COX-2 wiąże się z patogenezą wielu chorób, w tym chorób nowotworowych. Dokładny mechanizm COX-2 w nowotworzeniu pozostaje nieznany. Nadekspresja COX-2 obserwowana jest w nowotworach takich narządów, jak okrężnica, płuca, sutek, gruczoł krokowy i pęcherz moczowy. Konsekwencjami molekularnymi i klinicznymi nadekspresji COX-2 są m.in.: nasilona angiogeneza, zmniejszenie apoptozy, zwiększona inwazyjność nowotworu, immunosupresja w niektórych nowotworach. Koksyby są obecnie przedmiotem badań w uzupełnianiu leczenia przeciwnowotworowego chorych na raka okrężnicy, sutka, stercza i pęcherza moczowego. Rak gruczołu krokowego. Doniesienia przedkliniczne Zainteresowanie rolą COX-2 w patogenezie raka gruczołu krokowego wzrosło w związku z doniesieniami epidemiologicznymi. W metaanalizie 12 opublikowanych serii oceniających zastosowanie NLPZ i ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego Mahmud i inni donosili, że mężczyźni otrzymujący NLPZ osiągali niższe ryzyko względne rozwoju raka stercza w porównaniu z mężczyznami nieotrzymującymi NLPZ. Norrish i inni podali, że chorzy z rozpoznanym rakiem stercza przyjmujący NLPZ wykazali niższe ryzyko rozwoju raka zaawansowanego miejscowo. Eksperymenty immunohistochemiczne oparte o segregację białek i RNA wykazały, że rak stercza stale wykazuje nadekspresję COX-2. Zwiększona ekspresja COX-2 jest także widoczna w prze-rzutach do węzłów chłonnych, co sugeruje, że sterczowy COX-2 działa na wczesnym etapie progresji choroby. Ekspresja sterczowej COX-2 wykazuje ścisłą zależność z zaawansowaniem miejscowym i stopniem złośliwości histopatologicznej nowotworu. Mimo iż zwiększona ekspresja COX-2 jest obecna w nabłonku stercza, niektórzy badacze przypisują nadekspresję COX-2 do oko-licznych komórek objętych procesem zapalnym, które znajdują się w tkance nowotworowej. Ekspresja COX-2 występuje zarówno w liniach komórkowych hormonozależnych (LNCaP), jak i hormonoopornych (PC-3). Ekspozycja tych linii na działanie koksybów skutkuje indukcją apoptozy w sposób zależny od czasu i dawki. Badania in vivo na nagich myszach nastrzykiwanych PC-3 wykazały, że selektywna inhibicja COX-2 ma silne działanie przeciwnowotworowe poprzez indukcję apoptozy i zmniejsze-nie angiogenezy. W badaniu in vivo celekoksyb hamował progresję transgenicznego gruczolakoraka w mysim modelu raka stercza. Następcze podawanie celekoksybu powodowało wydłużenie przeżycia myszy, a guzy znajdowane u tych myszy były bardziej zróżnicowane w porównaniu z grupą kontrolną. Potencjalne zastosowanie kliniczne inhibitorów COX-2 Koksyby stosowane u chorych ze wznową biochemiczną występującą po leczeniu radykalnym z powodu raka stercza wykazały hamujący wpływ na progresję raka niezależny od mechanizmu androgenowego. Obserwacja kliniczna w tej grupie wykazała, że osiągnięcie korzystnego efektu leczniczego jest możliwe nawet do 18 miesięcy. Uzyskane wyniki sugerują, że koksyby mogą is-totnie opóźnić czas konieczny do włączenia leczenia hormonalnego. Być może najbardziej pożądanym działaniem koksyb będzie ich zastosowanie w leczeniu chorych na hormonoopornego raka stercza. Badania przedkliniczne sugerują, że w przeciwnowotworowym działaniu koksybów na PCa ma miejsce mechanizm niezależny od androgenów. Inhibicja COX-2 może także działać synergistycznie z pewnymi chemioterapeutykami (np. docetakselem) w hamowaniu hormonoopornych ksenograftów.Koksyby mogą także pełnić rolę radiouczulacza w raku stercza. Wen i inni donieśli, że inhibitory COX-2 nasilają efekt przeciwnowotworowy radioterapii zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ekspresja COX-2 jest potęgowana poprzez napromienia-nie. Koksyby można również potencjalnie stosować w przerzutach raka stercza do kości. Nadekspresja COX-2 była obecna w mysim modelu przerzutowego raka sutka i mogła się przyczyniać do osteolizy kości. Podawanie NLPZ hamowało osteolizę z powodu wpływu na przerzuty do kości. W modelu mięsaka selektywna inhibicja COX-2 zmniejszała ból nowotworowy, zniszczenie kości, a nawet wzrost guza. Rak przejściowokomórkowy. Doniesienia przedkliniczne Gwałtowny wzrost liczby badań nad rolą COX-2 w raku przejściowonabłonkowym doprowadził do odkrycia, że koksyby hamują wzrost linii komórkowych TCC. Ekspresja COX-2 jest zwiększona zarówno w przypadku obecności raka inwazyjnego (muscle invasive), jak i nieinwazyjnego. Wykazano wprost proporcjonalną zależność między zwiększoną ekspresją COX a występowaniem CIS, stopniem klinicznego zaawansowania, stopniem złośliwości raka, progresją kliniczną i przeżyciem zależnym od choroby. Co więcej, potwierdzono, że u osób palących stwierdza się podwyższone poziomy ekspresji urotelialnej COX-2, a aktywność COX-2 zależy również wprost proporcjonalnie od liczby wypalonych papierosów. Rak nerkowokomórkowy Rak nerkowokomórkowy (RCC) wydaje się być wyjątkowo podatny na leczenie oparte o procesy antyangiogenne, w tym inhibitory COX-2. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro i in vivo wykazują, że przeciwciała skierowane przeciw naczyniowemu czynnikowi wzrostu śródbłonka (VEGF) blokują aktywność angiogenną komórek nowotworowych i hamują tym samym ich proliferację. Ponieważ COX-2 ma właściwość indukcji VEGF, nadekspresja COX-2 odgrywa zapewne rolę w nowotworzeniu. Wstępne dane dotyczące roli koksybów w RCC wskazują, że nadekspresja COX-2 jest obecna w niektórych rodzajach linii komórkowych RCC. IdentyfikacjaroliCOX-2wszlakachprostaglandynzwiększyłaszansę poznania procesów zapalnych, bólowych i nowotworowych. Wyniki badań przedklinicznych i pilotowych badań klinicznych dotyczących zastosowania NLPZ w terapii nowotworów są obiecujące. Potencjalna wartość kliniczna NLPZ jest duża, niemniej odległe wyniki badań opartych na analizie materiału o istotnej liczebności umożliwią ostateczną ocenę wartości terapeutycznych i ryzyka działań niepożądanych NLPZ. Oprac. Łukasz Zapała (Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii AM w Warszawie) |