Przegląd Urologiczny 2006/4 (38) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2006/4 (38) > Streszczenie rozprawy habilitacyjnej pt....

Streszczenie rozprawy habilitacyjnej pt. "Wartość diagnostyki i terapii fotodynamicznej w rozpoznawaniu i leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego"

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Wprowadzenie

Nowotwory złośliwe stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia i życia człowieka w obecnych czasach. Wczesne rozpoznanie jest ważnym problemem w praktyce lekarskiej, ponieważ pozwala na rozpoczęcie odpowiedniego postępowania leczniczego w początkowym stadium rozwoju choroby, kiedy istnieje jeszcze możliwość całkowitego wyleczenia.

Rak pęcherza moczowego stanowi ponad 3% wszystkich nowotworów i na świecie zajmuje szóste miejsce pod względem częstości występowania. Wśród nowych rozpoznań 75-80% stanowią guzy powierzchowne. U ponad 70% pacjentów z powierzchownym nowotworem pęcherza moczowego występuje jeden nawrót lub więcej, a u 30% obserwuje się nawroty i progresje nowotworu.

Możliwości śródoperacyjnego rozpoznania rakowych lub dysplastycznych zmian w powierzchownych nowotworach pęcherza moczowego w świetle białym są ograniczone, a wysoki odsetek przeoczonych guzów jest odpowiedzialny za wiele nawrotów. Współistnieje z tym duża liczba progresji zmian nowotworowych z drastycznie zmniejszającymi się odsetkami przeżyć. Od dawna poszukiwano sposobu na uwidocznienie zmian nowotworowych w błonie śluzowej pęcherza moczowego niewidocznych w świetle białym cystoskopu. Metoda fotodynamicznej diagnostyki nowotworów jest najdokładniejszym sposobem obrazowania tkanki nowotworowej pozwalającym, w odróżnieniu od zwykłej cystoskopii, na uwidocznienie wszelkich ognisk nowotworowych w najwcześniejszych fazach powstawania. Powinna zatem zostać uznana za metodę z wyboru w przypadku diagnostycznej cystoskopii, a w przyszłości także za jedyne pewne badanie przesiewowe. Natomiast połączenie diagnostyki i terapii fotodynamicznej po uprzednich elektroresekcjach przezcewkowych zmian nowotworowych w świetle pęcherza, a także po stosowaniu innych metod leczenia powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego (instylacje dopęcherzowe chemioterapeutyków oraz BCG terapia) może pozwolić na całkowite wyleczenie w powierzchownych nowotworach pęcherza moczowego o niskim stopniu zróżnicowania komórek (G - grading).

Kwas 5-ALA ma zdolność selektywnego gromadzenia się w komórkach nowotworowych. Umożliwia to uwidocznienie w świetle fluorescencyjnym małych albo płaskich, niewyrastających do światła pęcherza guzów, co zwiększa wykrywalność raka pęcherza do 95-100%, stanowiąc o 20-30% większą liczbę rozpoznań niż w normalnej cystoskopii w świetle białym.

Założenia i cel pracy

Założono, że cystoskopia w świetle ultrafioletowym w obecności fotouczulacza podanego bezpośrednio do światła pęcherza moczowego (5-ALA), czyli zastosowanie diagnostyki fotodynamicznej, powinno zwiększyć dokładność rozpoznania powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego w porównaniu ze standardową, stosowaną obecnie cystoskopią z wykorzystaniem światła białego. Zastosowanie 5-ALA w rozpoznawaniu powierzchownych nabłonkowych nowotworów pęcherza moczowego powinno przyczynić się do dokładniejszego zniszczenia w czasie zabiegu przezcewkowej elektroresekcji wszystkich zmian nowotworowych błony śluzowej pęcherza moczowego, widocznych zarówno w świetle białym, jak i ultrafioletowym. Założono również, że rozproszone światło lasera o odpowiedniej długości fali może doprowadzić do zniszczenia komórek nowotworowych wypełnionych fotouczulaczem.

Celem pracy było ustalenie rzeczywistej wartości fotouczulacza 5-ALA w rozpoznawaniu niewidocznych w świetle białym cystoskopu zmian nowotworowych w błonie śluzowej pęcherza moczowego oraz ocena wpływu zabiegów z użyciem fotosensytyzera na częstość wykrywanych "nawrotów" powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego. A także odpowiedź na pytania, czy rzeczywiście są to nawroty guza, czy też przeoczone w cystoskopii początkowe stadia rozwoju nowotworu (Tis, Ta).

Podjęto również próbę ustalenia zasad terapii fotodynamicznej (PDT) w powierzchownych nowotworach nabłonkowych pęcherza moczowego z wykorzystaniem energii rozproszonego światła lasera u chorych z nawrotowymi, opornymi na inne leczenie zmianami. Założono, że PDT może zniszczyć nie tylko zmiany nowotworowe widoczne w świetle ultrafioletowym podczas diagnostyki fotodynamicznej, ale również zmiany nowotworowe niewidoczne w świetle ultrafioletowym (skupiska kilku komórek zmienionych nowotworowo), co może spowodować lepsze wyniki leczenia powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego poprzez prawdopodobne zmniejszenie liczby nawrotów choroby.

Materiał i metody

U 115 chorych na powierzchowny nawrotowy nowotwór pęcherza moczowego potwierdzony histopatologicznie w okresie realizacji projektu przeprowadzono 427 zabiegów diagnostyki fotodynamicznej (PDD). Wśród obserwowanych chorych było 28 kobiet i 87 mężczyzn, w wieku od 19 do 87 lat. U 17 chorych wykonano pojedynczą diagnostykę fotodynamiczną, u 21 chorych wykonano PDD dwukrotnie, a u 77 trzy i więcej razy (od 3 do 7). 97 chorych było poddanych PDD po uprzedniej przezcewkowej elektroresekcji zmian nowotworowych w świetle białym (TURBT).

Rycina 1
Procentowy rozkład rodzaju stwierdzanych zmian nowotworowych w PDD u chorych, u których nie stwierdzono zmian w cystoskopii z użyciem światła białego (n = 54)
Rycina 2
Porównanie częstości wznowy nowotworu pęcherza moczowego w zaleźności od stosowanej metody diagnostycznej

Zabiegi PDD wykonywano po uprzedniej instylacji przygotowanego na bieżąco roztworu 5-ALA do światła pęcherza moczowego. Zakwalifikowani do badania chorzy byli poddani 18-miesięcznej obserwacji zarówno przed stosowaniem diagnostyki fotodynamicznej, jak po jej zastosowaniu i wdrożeniu leczenia, w celu porównania częstości występowania wznowy choroby w zależności od stosowanej metody diagnostycznej, a także w celu oceny skuteczności przezcewkowej elektroresekcji zmian nowotworowych w błonie śluzowej pęcherza moczowego, kontrolowanej metodą fotodynamiczną.

W okresie realizacji projektu u 91 chorych (25 kobiet i 66 mężczyzn) z potwierdzonym histopatologicznie nawrotowym powierzchownym nowotworem pęcherza moczowego wykonano 141 zabiegów terapii fotodynamicznej z wykorzystaniem energii lasera generującego światło o długości fali 647,1 nm. Wszyscy objęci postępowaniem chorzy byli uprzednio leczeni przezcewkową elektroresekcją zmian nowotworowych, a także u wszystkich wykonano PDD pęcherza moczowego.

Zabiegi PDT wykonywano po uprzedniej instylacji do światła pęcherza moczowego przygotowanego na bieżąco roztworu 5-ALA, używając od 3 do 4,5 g suchej substancji 5-ALA zbuforowanej 50 ml 1,4% roztworu NaHCO3.

Wyniki

W cystoskopii w świetle białym u 75 spośród 115 chorych nie stwierdzono zmian nowotworowych. Natomiast w momencie porównywania obrazów cystoskopii w świetle białym (SB) i ultrafioletowym (UV) zmian podejrzanych zarówno zmiany nowotworowe w obu rodzajach świateł nie stwierdzono u 21 (18,3%).

U 54 chorych w SB nie stwierdzono zmian, natomiast w UV stwierdzono obecność miejsc fluorescencji, a pobrane wycinki potwierdziły obecność nowotworu. U 25 (46%) potwierdzono obecność nowotworu w stadium TaG1, u 22 (41%) występowały zmiany Tis, u 6 (11%) były to zmiany TaG2, a u 1 (2%) T1G1 (ryc. 1). Zmiany o charakterze Tis potwierdzono tylko w UV u 22 chorych. Ogółem zmiany Ta (G1 i G2) potwierdzono w badaniu u 37 chorych, w SB u 6, a w UV dodatkowo u 31. Zmiany o charakterze T1 zostały potwierdzone w UV u 32 chorych, natomiast w SB u 31 chorych. U 3 chorych stwierdzono zarówno w SB, jak i UV zmiany o charakterze T2.

Rycina 3
Odsetek występowania wznowy nowotworu po 3 miesiącach dla różnych metod diagnostycznych (cystoskopii w świetle białym oraz diagnostyki fotodynamicznej)

U analizowanych chorych przy stosowaniu tylko światła białego w rozpoznawaniu i leczeniu zmian nowotworowych odsetek występowania wznowy nowotworu w obserwowanym okresie 18 miesięcy został przedstawiony na ryc. 2 w przedziałach 3-miesięcznych i wahał się od 42,9 do 52,4%. Przy zastosowaniu PDD jako metody diagnostycznej połączonej z TURBT odsetek wznów w okresach 3-miesięcznych był niższy i wahał się od 9,1 do 22% (ryc. 2). Porównano również odsetek występowania wznowy nowotworu po 3 miesiącach w zależności od stosowanej metody diagnostycznej. Jeżeli jako metodę diagnostyczną nowotworu przed leczeniem stosowano cystoskopię z użyciem światła białego, to wznowa po 3 miesiącach występowała w 47,9%, natomiast gdy stosowano diagnostykę fotodynamiczną połączoną z TURBT lub koagulacją, to analogicznie wznowa występowała w 18,9%. Jest to zależność statystycznie znamienna przy p=0,001 (ryc. 3).

Tabela 1
Częstość nawrotów nowotworu u 97 chorych po TURBT przed stosowaniem PDD i po stosowaniu PDD do kontrolowania TURBT

Analizowano również częstość występowania nawrotów nowotworu u chorych po TURBT zarówno przed stosowaniem PDD, jak i po stosowaniu PDD do kontrolowania zmian nowotworowych w trakcie TURBT. W badanej grupie TURBT był wykonany u 97 chorych. Gdy nie kontrolowano doszczętności TURBT w PDD, to nawroty po 12 miesiącach występowały u 48 chorych, natomiast jeśli TURBT kontrolowano PDD, wówczas nawroty po 12 miesiącach występowały u 21 chorych (tab. 1, ryc. 4).

Rycina 4
Częstość nawrotów nowotworu u 97 chorych po TURBT przed stosowaniem PDD i po stosowaniu PDD do kontrolowania TURBT

W części dotyczącej terapii fotodynamicznej (PDT) powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego analizie statystycznej poddano 43 chorych (14 kobiet i 29 mężczyzn), u których okres obserwacji wynosił co najmniej 12 miesięcy (12-28 miesięcy) po pierwszym zastosowaniu PDT. Rycina 5 przedstawia ilościowo stopień zaawansowania choroby oraz zróżnicowania nowotworu przed PDT.

Rycina 5
Stopień zaawansowania choroby oraz zróżnicowania nowotworu przed leczeniem PDT (ilościowo) w analizowanej grupie 43 chorych
Rycina 6
Występowanie wznowy nowotworu po PDT w analizowanej grupie 43 chorych

U 32 chorych nie stwierdzono wznowy nowotworu po 12 miesiącach od stosowania PDT. U pozostałych 11 chorych wznowa wystąpiła: po 3 miesiącach u 3 chorych, po 6 miesiącach u 6 chorych oraz po 9 miesiącach u 2 chorych (ryc. 6). Jedna chora, u której wznowa wystąpiła po 3 miesiącach (wyjściowo T1 G3), zmarła 12 miesięcy po PDT z powodu rozwoju choroby nowotworowej (wieloogniskowość zmian i progresja do T4) oraz niewydolności wątroby występującej jeszcze przed podjęciem leczenia PDT, niepozwalającej na usunięcie pęcherza moczowego. U 3 chorych (wyjściowo pT1 G3 u 2 oraz pTaG3 u 1) usunięto pęcherz moczowy oraz węzły chłonne, a do odprowadzenia moczu zastosowano metodę Brickera (u 1 po 3 miesiącach, a u 2 po 6 miesiącach od PDT). U pozostałych 7 chorych jako metodę leczenia wznowy zastosowano TURBT kontrolowany PDD. Rycina 7 ilustruje odsetek wznowy nowotworu po 6 miesiącach od zastosowanego leczenia w obserwowanej grupie 43 chorych przed stosowaniem PDT oraz po stosowaniu PDT jako metody leczenia.

Rycina 7
Odsetek występowania wznowy nowotworu w analizowanej grupie 43 chorych po 6 miesiącach od zastosowanego leczenia przed stosowaniem oraz po stosowaniu PDT

Wnioski

Na podstawie przeprowadzonych badań diagnostyki fotodynamicznej oraz terapii fotodynamicznej i po analizie statystycznej uzyskanych wyników można wysnuć następujące wnioski będące odpowiedzią na założenia pracy:

  1. Cystoskopia w świetle ultrafioletowym (diagnostyka fotodynamiczna - PDD) z użyciem kwasu 5-aminolewulinowego umożliwia rozpoznanie powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego z dokładnością większą niż w standardowej cystoskopii z użyciem światła białego.
  2. Wykonywanie cystoskopii w celu rozpoznania powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego oraz wczesnej oceny powstawania wznowy i nowych ognisk nowotworu bez użycia PDD jest mniej skuteczne.
  3. Przezcewkowa elektroresekcja powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego (TURBT) w świetle ultrafioletowym i po zastosowaniu kwasu 5-aminolewulinowego zmniejsza statystycznie znamiennie tzw. nawroty nowotworu, czyli przeoczone w świetle białym guzy pęcherza moczowego w stadiach Tis i Ta.
  4. Zastosowanie terapii fotodynamicznej z użyciem rozproszonego światła lasera kryptonowego w leczeniu powierzchownych, nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego spowodowało niewystępowanie wznowy nowotworu w okresie ponad 12-miesięcznej obserwacji (kontrolne PDD, badania cytologiczne, BTAstat-BARD) u 32 (74,4%) z 43 leczonych chorych.
  5. Zastosowanie terapii fotodynamicznej laserem kryptonowym w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego po instalacji 5-ALA nie powodowało wystąpienia skórnych objawów fitotoksycznych oraz znaczącego zmniejszenia pojemności pęcherza w 12-miesięcznej obserwacji.
  6. Ze względu na krótki czas obserwacji chorych po PDT wysnucie dalszych wniosków byłoby możliwe, gdyby inne ośrodki podjęły się współpracy w fotodynamicznej laseroterapii powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego.