Przegląd Urologiczny 2013/3 (79) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/3 (79) > Aktualne możliwości leczenia onkologicznego...

Aktualne możliwości leczenia onkologicznego pacjentów z przerzutowym rakiem jasnokomórkowym nerki

Opracowano na podstawie: „Current Treatment Options for Disseminated Renal Cell Carcinoma” S. Waalkes, A.J. Schrader, M.A. Kuczyk. European Urology Supplements, Volume 11, Issue 3, August 2012, Pages 73-78 Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up B. Escudier, T. Eisen, C. Porta, J.J. Patard, VS Khoo, F. Algaba, P. Mulders, VS Kataja, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group Ann Oncol 2012; 23 (suppl 7): VII65-VII71

Rak jasnokomórkowy (clear cell renal cell carcinoma - ccRCC) jest najczęściej występującym podtypem histopatologicznym raka nerki (RCC). Co roku jest diagnozowany u ponad 200 000 osób na świecie (w Polsce u 6000), z czego około połowa umiera. Jest to 10 co do częstości nowotwór występujący na świecie. Około jedna trzecia pacjentów ma rozpoznawane przerzuty odległe podczas pierwszej diagnostyki onkologicznej. Z pozostałych dwóch trzecich pacjentów jedna trzecia rozwinie chorobę przerzutową w ciągu swojego życia, pomimo postępowania pierwotnie nastawionego na całkowite wyleczenie (nefrektomia). Statystyki przeżywalności w dużej mierze wynikają z wysokiej oporności ccRCC na konwencjonalną chemioterapię i radioterapię. Pacjenci z przerzutowym rakiem nerki, którzy nie będą leczeni, przeżyją mniej niż 12 miesięcy, a mniej niż 10% przeżyje 5 lat. Do niedawna standardowe leczenie ccRCC obejmowało immunoterapię z użyciem cytokin: interleukiny 2 (IL-2 w USA) bądź interferonu α (INF-α w Europie). Leczenie takie pozwalało na uzyskanie jedynie niskiego poziomu obiektywnych odpowiedzi (overall response rate - ORR) w wysokości 5-20%. Kolejnym niekorzystnym parametrem leczenia była niska mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival - PFS), wynosząca 4 miesiące. Immunoterapia związana była także ze znaczną toksycznością.

Rak jasnokomórkowy nerki w 55-70% wykazuje obecność mutacji w genie supresorowym von Hippel-Lindau (VHL). Mutacja w genie VHL powoduje nadekspresję czynników indukowanych hipoksją (hipoxia inducible factor - HIF) typu 1a (HIF1a) i 2a (HIF2a) oraz między innymi czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor - VEGF) i płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor - PDGF). Wymienione czynniki mają kluczowe znaczenie dla rozwoju ccRCC i promowania procesu angiogenezy poprzez aktywację szlaków sygnałowych PI3K/AKT/mTOR oraz Raf/MEK/ERK. Ponadto, w większości przypadków ccRCC obserwuje się aktywację szlaku mTOR (mammalian target of rampamycin) związanego ze zwiększoną proliferacją i progresją nowotworu. Współcześnie opracowywane terapie celowane działają na zasadzie blokowania wyżej wymienionych ścieżek sygnałowych szlaku angiogenezy. Działanie leków prowadzi do zahamowania rozwoju guza poprzez zahamowanie rozwoju naczyń krwionośnych guza i pogłębianie niedotlenienia w guzie. Typowym zjawiskiem po leczeniu jest martwica w guzie.

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), najczęściej używane w farmakoterapii raka nerki, są małocząsteczkowymi czynnikami charakteryzującymi się relatywnie niską specyficznością, czyli zdolnością do interakcji z różnym typem receptorów kinaz białkowych. Do celów molekularnych TKI zalicza się receptory:

  • czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR),
  • płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR),
  • czynnik wzrostu komórek macierzystych (stem cell factor - c-Kit),
  • trzeci receptor dla kinazy tyrozynowej podobnej do Fms (FMS-like tyrosine kinase-3 - FLT3),
  • kinazę tyrozynową RET (rearranged during transfection),
  • czynnika stymulującego kolonię 1 (Colony-stimulating factor 1 receptor - CSFR1),
  • kinazę c-Raf i jej homolog B-Raf.

Mechanizmy inhibicji różnią się dla każdego TKI między innymi siłą wiązania interakcji, spektrum receptorów podlegających interakcji oraz stopniem powinowactwa do tych receptorów. Właściwości te wpływają na aktywność przeciwnowotworową poszczególnych leków, ale również na ich toksyczność określaną według kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria - NCI CTC).

W ciągu ostatnich 5 lat aż siedem leków antyangiogennych zostało zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) do leczenia ccRCC w USA oraz EMEA (European Medicines Agency) w Europie. Obecnie dostępne leki możemy podzielić na 3 grupy zależnie od mechanizmu działania:

  • TKI: sunitinib, sorafenib, pazopanib i aksitynib;
  • inhibitory kinazy seryno-treoninowej mTOR: temsirolimus i everolimus;
  • przeciwciało monoklinalne przeciwko VEGF: bevacizumab, stosowane w skojarzeniu z INF-α.

Obecnie stosowane inhibitory kinazy tyrozynowej

Sunitinib (komercyjnie - Sutent)

W pierwszym badaniu sunitinib był badany na dużej grupie obejmującej ponad 750 pacjentów. Badanie kliniczne III fazy z randomizacją porównujące skuteczność sunitinibu i INF-α w leczeniu I linii chorych na ccRCC z przerzutami wykazało zdecydowaną różnicę skuteczności na korzyść sunitinibu (PFS - 11 vs 5 miesięcy; ORR - 31% vs 6%), jednakże użycie sunitinibu wiązało się z częstszym niż w przypadku INF-α występowaniem działań niepożądanych (adverse effects - AEs) w trzecim stopniu toksyczności - biegunką (5% vs 0%), wymiotami (4% vs 1%), nadciśnieniem (8% vs 1%) i zespołem ręka-stopa (5% vs 0%). Użycie sunitinibu powodowało również częstsze występowanie neutropenii (12% vs 7%) i trombocytopenii (8% vs 0%) trzeciego stopnia. Ponadto 38% pacjentów wymagało redukcji dawki, a 32% zaprzestania terapii. Odsetek obiektywnych odpowiedzi w badaniach sunitinibu wyniósł 47% w porównaniu z 12% odpowiedzi na leczenie interferonem. Aktualizacje badań nad tym lekiem wskazują na wydłużony czas całkowitego przeżycia po leczeniu sunitinibem (26,4 vs 21,8 miesiąca) w porównaniu z chorymi leczonymi IFN-α. W obliczu korzystnego PSF i OS lek ten stał się standardem w I linii leczenia. Lek ten jest obecnie standardowo stosowany w Polsce w I linii leczenia ccRCC w ramach programu terapeutycznego NFZ.

Sorafenib (komercyjnie - Nexavar)

Sorafenib należy do najczęściej badanych leków z grupy TKI. W wielu badaniach został wykorzystany jako komparator, co wynika z faktu, iż był to pierwszy z opracowanych TKI. W randomizowanym badaniu III fazy (TARGET) porównującym skuteczność sorafenibu z placebo użycie TKI w znacznym stopniu poprawiło wskaźnik PFS (5,5 vs 2,8 miesiąca), jednak wiązało się z występowaniem wysokiego odsetka AEs pierwszego i drugiego stopnia. Znamienne statystycznie różnice względem placebo zauważono w przypadku: nadciśnienia tętniczego (17% vs 8%), zmian skórnych (wysypka 40% vs 16%), zespołu ręka- stopa (30% vs 7%) i biegunki (43% vs 13%). AEs trzeciego i czwartego stopnia obejmowały: zespół ręka- stopa (6%), zmęczenie (5%), duszność (4%) i biegunkę (2%), a także częstsze występowanie nadciśnienia i niedokrwienie mięśnia sercowego w przypadku użycia sorafenibu (odpowiednio 4% i 3%) w porównaniu do placebo (>1% dla obu). W badaniu tym sorafenib znamiennie przedłużył całkowite przeżycia chorych (17,8 vs 1,3 miesiąca) w porównaniu do chorych leczonych cytokinami. Obecnie toczy się dyskusja nad zastosowaniem sorafenibu jako leku w I linii leczenia, a dane dotyczące jego skuteczności pochodzące z różnych badań klinicznych nie są jednoznaczne. Lek ten oczekuje na aktualną opinię ekspertów po podsumowaniu badań III fazy, w tym badań nowych TKI, takich jak aksitynib. Lek ten nie jest obecnie standardowo dostępny w Polsce, stosowany jest jedynie za zgodą NFZ jako leczenie niestandardowe.

Pazopanib (komercyjnie - Votrient)

Skuteczność pazopanibu oceniana została w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy dla rozsianego ccRCC. W badaniu uzyskano bardzo obiecujące wyniki, szczególnie dla mediany PFS (9,2 vs 4,2 miesiąca dla populacji ogólnej; 11,1 vs 2,8 miesiąca u pacjentów nieleczonych uprzednio cytokinami i 7,4 vs 4,2 miesiąca u pacjentów po uprzednim leczeniu cytokinami) oraz ORR (30% vs 3%, na korzyść pazopanibu). Podobnie jak w przypadku użycia innych TKIs pojawiły się AEs trzeciego i czwartego stopnia, takie jak: biegunka (4%), nadciśnienie (4%), limfocytopenia (4%) oraz astenia (3%). Co więcej, zaobserwowano również nieprawidłowości w funkcji wątroby (ocenione na podstawie stężenia transaminazy alaninowej ≥3 razy przewyższającej jej stężenie fizjologiczne u 18% pacjentów) znacznie częściej występujące w ramieniu z pazopanibem, które przyczyniły się do dwóch zgonów. Komitet doradczy FDA (FDA Oncology Drug Advisory Comittee) określił hepatotoksyczność zaobserwowaną przy użycia pazopanibu jako podobną to tej zaobserwowanej w przypadku leczenia sunitinibem w III fazie badań klinicznych. Obecnie prowadzone były badania porównujące preferencje pacjentów do leku pazopanib w porównaniu z lekiem sunitinib oraz jakość życia pacjentów (COMPARTZ, PISCES). Badania te prowadzono z założeniem wykazania równej skuteczności tych leków w leczeniu I linii. Cel badania został osiągnięty, a preferencja pacjentów wskazywała na lepszy profil tolerancji pazopanibu w porównaniu z sunitinibem. Lek ten oczekuje na wprowadzenie do programu terapeutycznego NFZ.

Aksitynib (komercyjnie - Inlyta)

Jak dotąd jedynym TKI II generacji zaaprobowanym przez FDA do leczenia rozsianego raka nerki jest aksitynib, charakteryzujący się zwiększoną specyficznością względem wszystkim znanym receptorów VEGF, a zarazem obniżonym powinowactwem względem receptorów PDGF i c-Kit. Aksitynib wykazuje również znaczną przewagę nad TKI I I generacji w kwestii wydajności. W II fazie badań klinicznych przeprowadzonej na 52 pacjentach z rozsianym ccRCC (w tym 94% po przejściu nefrektomii) aksitynib okazał się skuteczny już przy dawce 5 mg dwa razy dziennie. Podwyższenie dawki było możliwe u 6 pacjentów (12%), a redukcja dawki była niezbędna u 42% pacjentów z powodu występowanie działań niepożądanych stopnia drugiego (13%) i trzeciego (29%). Terapia aksitynibem wiązała się z osiągnięciem wysokiego współczynnika ORR, rzędu 44% (w tym 2 całkowite i 21 częściowych odpowiedzi), przy medianie trwania odpowiedzi równej 23 miesiące. Terapia wykazała również imponującą wartość mediany czasu do wystąpienia progresji równą 15,7 miesiąca oraz medianę OS równą 29,9 miesiąca. W innym badaniu klinicznym II fazy przeprowadzonym na grupie 62 pacjentów z opornym na sorafenib rozsianym ccRCC terapia dawką 5 mg dwa razy dziennie uzyskała wartości ORR równe 23%, przy medianie trwania odpowiedzi równej 17,5 miesiąca, medianie PFS równej 7,4 miesiąca i medianie OS wynoszącej 13,6 miesiąca. Natomiast w III fazie badań u 723 pacjentów z zaawansowanym ccRCC aksitynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie wykazał znaczną poprawę PFS w porównaniu do sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy dziennie (6,7 vs 4,7 miesiąca), jak również ORR (19,4 vs 9,4%). Najczęściej występującymi AEs trzeciego i czwartego stopnia w terapii aksitynibem były nadciśnienie (15%), biegunka (5%) oraz zmęczenie (4%). Wymienione AEs były oczekiwane, zważywszy na mechanizm działania leku, przy czym modyfikacja dawki i/lub stosowanie standardowych leków na nadciśnienie umożliwiały znaczną redukcję działań niepożądanych terapii aksitynibem. Korzystny efekt terapeutyczny aksitynibu stanowi o jego potencjalnym zastosowaniu w II linii leczenia pacjentów z ccRCC. Lek ten oczekuje na rejestrację w Polsce. Obecnie jest dostępny w USA.

Tiwozanib

TKI II generacji będącym obecnie w fazie badań klinicznych jest tiwozanib (AV-951), wykazujący wysoką skuteczność już w pikomolarnych koncentracjach i charakteryzujący się wysoką selektywnością względem wszystkich trzech receptorów VEGF (VEGFR-1, 0.21 nM; VEGFR-2, 0.16 nM; VEGFR-3, 0.24 nM) w porównaniu z innymi receptorami kinaz. W II fazie randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego na grupie 273 pacjentów z zaawansowanym i rozsianym ccRCC (83% pacjentów ze zdiagnozowanym ccRCC i 73% pacjentów po zabiegu nefrektomii) zastosowanie tiwozanibu pozwoliło osiągnąć ORR wysokości 27% oraz medianę PFS równą 11,8 miesiąca (wśród pacjentów z ccRCC po zabiegu nefrektomii (n=176) odpowiednio: ORR - 32%; PFS - 14,8 miesiąca). Po 16-miesięcznej terapii tiwozanibem w dawce 1,5 mg/dzień u pacjentów wykazujących ≥25% redukcję guza (n=111) zastosowano randomizację do 12-miesięcznej terapii tiwozanibem vs placebo. Wśród pacjentów poddanych randomizowanej, podwójnie ślepej terapii mediana PFS była dłuższa dla tiwozanibu (n=53; 12,1 miesiąca) w porównaniu z placebo, z istotnie większą proporcją pacjentów z 12-miesięcznym czasem wolnym od progresji dla ramienia z tiwozanibem. Pierwsze doniesienia z III fazy badań klinicznych porównujących skuteczność tiwozanibu (1,5 mg/dzień w trybie 3/1) i sorafenibu (400 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie) na grupie 517 pacjentów wykazały istotną poprawę PFS (11,9 vs 9,1 miesiąca w całej populacji oraz 12,7 vs 9,1 u pacjentów niepoddawanych terapii cytokinami), a także ORR (33% vs 23% w całej populacji) na korzyść tiwozanibu. Wśród AEs (wszystkich stopni) najczęściej występującymi były nadciśnienie (50%) i dysfonia (22%), przy czym częstość występowania działań niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym, zmęczenia i zespołu ręka-stopa była niska. Terapia tiwozanibem związana była z niską frekwencją AEs trzeciego stopnia, takich jak nadciśnienie (8%), astenia (2%) oraz dodatkowo u 1% pacjentów nadciśnienia czwartego stopnia. W badaniu porównawczym tiwozanibu i sorafenibu również stwierdzono mniejszą ogólną toksyczność przy zastosowaniu tiwozanibu, bazując na mniejszej częstości występowania działań niepożądanych trzeciego stopnia; zespołu ręka-stopa (2% vs 17%), biegunki (2% vs 6%), zmęczenia (5% vs 4%) i neutropenii (2% vs 2%). Zaobserwowano, że zarówno w przypadku aksytinibu, jak i tiwozanibu wysokie wartości PFS były skorelowane z wyższą częstością występowania nadciśnienia (26% vs 18% dla tiwozanibu) w porównaniu z sorafenibem. Okazuje się, że ograniczenie częstości występowania nadciśnienia w terapii TKI II generacji wydaje się mniej skuteczne niż w przypadku innych AEs. Mechanizm warunkujący powstawanie nadciśnienia wywoływanego inhibicją VEGFR pozostaje nieznany, jednakże podwyższone ciśnienie krwi proporcjonalne do dawki stosowanego inhibitora może stanowić marker predykcyjny określający skuteczność antynowotworową tego leku. TKI II generacji dzięki swojej wyższej specyficzności gwarantują znacznie niższą toksyczność w porównaniu z obecnie stosowanymi TKI I generacji, co ilustruje tabela 2. Czyni to te leki obiecującą alternatywą dla II linii leczenia zaawansowanego ccRCC. Tiwozanib jest obecnie oceniany przez FDA i wydaje się, iż ocena ta może być negatywna. Lek nie jest obecnie dostępny poza badaniem klinicznym.

Leczenie sekwencyjne

Konieczność sekwencyjnego leczenia podyktowana jest występowaniem oporności komórek nowotworu na dany lek, powstającej podczas terapii, a co za tym idzie utratą skuteczności terapii danym lekiem. Na świecie algorytm leczenia chorych na raka nerki jest rozbudowany i określa właściwy dobór terapii między innymi na podstawie wskaźnika efektywności/toksyczności danego leku w odniesieniu do rokowania pacjenta i uprzednio stosowanej terapii. Określenie stadium zaawansowania i rokowanie pacjenta określane jest na podstawie klasyfikacji według Memorial Sloan- Kettering Cancer Center (MSKCC), uwzględniającej pięć niekorzystnych czynników. W zależności od ich liczby wyróżnia się 3 kategorie prognostyczne (rokowanie korzystne, pośrednie i niekorzystne). Wybór danej terapii zależy także od tego, czy dotyczą chorego dotychczas niepoddanego farmakoterapii (I linia leczenia) i czy był on uprzednio leczony immunoterapią. Uznaje się, że w I linii leczenia o optymalnym wyborze decyduje rokowanie w skali MSKCC, natomiast w II - dobór leku w linii I. Optymalna strategia leczenia raka nerki oparta na opinii ESMO przedstawiona po metaanalizie dostępnych badań klinicznych i retrospektywnych oraz poddana ocenie ekspertów zaprezentowana jest w tabeli 1. Tabela uwzględnia polskie programy lekowe zatwierdzone przez NFZ.

Tabela 1
Zalecenia grupy ekspertów dotyczące wyboru terapii u chorych z zaawansowanym rakiem nerki wraz z poziomem rekomendacji.

Podsumowanie

Wprowadzenie do praktyki klinicznej terapii celowanej antyangiogennej zdecydowanie poprawiło rokowanie pacjentów z zaawansowaną postacią ccRCC, zwiększając wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) do 26-46% oraz wydłużając czas wolny od progresji do co najmniej 6, a nawet 11 miesięcy u pacjentów w I linii leczenia i do 5 miesięcy u leczonych w II linii. Leczenie celowane pozwoliło również na wydłużenie mediany przeżycia całkowitego (overall survival - OS) do 18 miesięcy u pacjentów leczonych cytokinami, a następnie lekami typu TKI oraz nawet do 2 lat w przypadku stosowania sunitinibu, a potem kolejnego TKI lub inhibitora mTOR. Poprawa przeżyć nastąpiła także w grupie pacjentów o złych czynnikach rokowniczych (upośledzony stan ogólnej sprawności, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, podwyższenie aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego, zwiększenie stężenia wapnia skorygowanego i krótki czas od rozpoznania nowotworu do wystąpienia nawrotu choroby), gdzie leczenie inhibitorem mTOR - (temsirolimus) przynosi wydłużenie OS o 49%. Powodzenie terapii i OS pacjenta poddanego terapii celowanej z użyciem leków antyangiogennych w znacznym stopniu zależy od leczenia sekwencyjnego.

Pomimo wykazanej skuteczności sunitinibu, sorafenibu i pazopanibu w leczeniu ccRCC, ich niespecyficzność względem receptora VEGFR (kluczowego przekaźnika w szlaku angiogenezy) jest związana z istotnie często obserwowanymi AEs. Obecnie dostępne TKIs charakteryzują się również stosunkowo niską siłą wiązania, co powoduje konieczność ich podawania w wysokich dawkach w celu zapewnienia optymalnej skuteczności blokowania VEGFR, co z kolei w połączeniu z niską specyficznością TKIs prowadzi do niepożądanej blokady receptorów kinaz niezwiązanych z czynnikiem VEGF. Niespecyficzne wiązanie się z receptorami kinaz niebędących bezpośrednio związanymi ze szlakiem angiogenezy wiąże się ze wzmożoną toksycznością i w konsekwencji koniecznością obniżenia dawki TKI bądź nawet zaprzestania terapii. Podobny zakres działań związanych ze stosowaniem TKIs dodatkowo ogranicza ich stosowanie w uzupełniających się kombinacjach. Poszukiwanie leków opartych na bardziej specyficznej i silniejszej inhibicji VEGFR oraz charakteryzujących się większym potencjałem antyangiogennym i obniżoną toksycznością doprowadziło do rozwoju TKIs II generacji, do której należy aksitynib i tiwozanib.

Tabela 2
Porównanie toksyczności na bazie najczęściej występujących AEs w terapiach RCC przy użyciu VEGFR TKI I i II generacji

Ostatnie 5 lat badań klinicznych nad inhibitorami szlaku angiogenezy przyniosły znaczną poprawę wyników leczenia pacjentów z ccRCC. Obserwowana toksyczność związana z użyciem pierwszych TKIs wymusza kontynuację prac nad identyfikacją nowych leków o wyższej specyficzności, powodujących mniej działań niepożądanych u pacjentów z RCC. Wciąż trwa wiele badań klinicznych w zakresie poprawy długości i jakości życia pacjentów z ccRCC (jak PISCES czy COMPARZ). Postęp w identyfikacji skuteczniejszych leków powiązany z wdrażaniem leczenia spersonalizowanego stwarza obiecujące możliwości. Obecnie badane są również kolejne sekwencje leczenia chorych na raka nerki, z uwzględnieniem leczenia I linii everolimusem (badanie Everest), II linii leczenia po pazopanibie (badanie CATChEz) oraz badane są nowe leki, jak vandetanib, AMG 172, a także IL-15, czy immunoterapia oparta na szczepionkach.


Oprac.: dr n. med. Anna M. Czarnecka
mgr Magdalena Buczek
Laboratorium Onkologii Molekularnej, Klinika Onkologii Wojskowy Instytut
Medyczny, Warszawa

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Cezary Szczylik



komentarze

Coombes <tony.coombes85@gmail.com> sobota, 23 lutego 2019, godzina 0850
Hi again I have tried sending you a message on your site but I got an email saying it was not delivered so here goes again. It would be great if you could let me know if you have received my email and article. I would like to contribute an article to your blog on how cryptocurrencies are reshaping the cannabis and CBD industry. I have used a couple of CBD sites in the UK to buy CBD oil using cryptocurrency. I realised just how much of an impact cryptocurrencies will have on the cannabis industry (which is heavily regulated) and I therefore decided to write this article. Hopefully, your readers will find it useful. I have saved the article in a word document on my G-Drive which you can access from here: https://drive.google.com/drive/folders/1KDnahFgKRGeio0gPiJ61GcftlAyhZvZT?usp=sharing I am very sorry but I did not have the time to collect some images so please feel free to add some of your own. If you like my article, I can write a couple more once I get some free time (it is crazy busy at work right now after the new year). Have an awesome day! Regards Tony
Coombes <tony.coombes85@gmail.com> niedziela, 24 lutego 2019, godzina 1009
Hi again I have tried sending you a message on your site but I got an email saying it was not delivered so here goes again. It would be great if you could let me know if you have received my email and article. I would like to contribute an article to your blog on how cryptocurrencies are reshaping the cannabis and CBD industry. I have used a couple of CBD sites in the UK to buy CBD oil using cryptocurrency. I realised just how much of an impact cryptocurrencies will have on the cannabis industry (which is heavily regulated) and I therefore decided to write this article. Hopefully, your readers will find it useful. I have saved the article in a word document on my G-Drive which you can access from here: https://drive.google.com/drive/folders/1KDnahFgKRGeio0gPiJ61GcftlAyhZvZT?usp=sharing I am very sorry but I did not have the time to collect some images so please feel free to add some of your own. If you like my article, I can write a couple more once I get some free time (it is crazy busy at work right now after the new year). Have an awesome day! Regards Tony
Riley <riley.stephanie56@gmail.com> środa, 6 marca 2019, godzina 0232
I have access to a massive network of around 10,000 CBD and Hemp related blogs. I have been using these blogs to rank vape shops and CBD sites on top of the search engines. With this gig, you will receive a guest post on each blog (I will create unique content). These links is literally all that you need to rank at the top of the search engines as far as link building goes. Here are the key features of the links: Insanely strong domain metrics: domain authority from 50 to 80!!! Do Follow and contextual links 100% permanent and indexable with the search engines 100% CBD and hemp niche related. To get started, please send me your website and up to 50 keywords you would like to rank for (one key word per line). https://www.fiverr.com/alecmonopoly/create-backlinks-on-hemp-and-cbd-blogs
Ranking <leonor.ranking56@hotmail.com> wtorek, 12 marca 2019, godzina 1903
I am currently working with some of the biggest vape wholesalers, MOD makers, e-juice brands and vape shops. I am sure that you have heard of them all or seen them at most vape expos. To put it bluntly, I know what works and what doesn't. I now know the vape industry like the back of my hand. I have taken all the most effective elements of my vape seo equation and lumped them into these incredibly cheap packages, which I would sell for about 10 times the amount I am selling them for here. I have divided the packages on the basis of the amount of competition you are facing. So here is the breakdown of what exactly you will get with each package: Mouse (ideal for small local vape shops located in the suburbs): 100 links inside my vape and ejuice blogs 50 bookmarks and social signals Indexing Cat (mid-sized vape companies) 500 backlinks inside vape blogs 250 social bookmarks promotion on 5,000 forums Around 10,000 mixed blog comment, PBN and other links to increase your domain authority Bear (ideal for companies based in large cities) 1500 vapor blog links 500 social bookmarks Promotion on 10,000 forums 20,000 mixed links Indexing Guest Posts on 5 strong sites Lots of Extras To learn more, please visit https://www.fiverr.com/ghosttownseo/create-a-full-vape-backlinks-package
Palmore <palmore.ashly@gmail.com> środa, 13 marca 2019, godzina 1708
GLOBAL VAPE COMPANY EMAIL LIST OF VAPE SHOPS AND VAPE WHOLESALERS AND E-LIQUID DISTRIBUTORS Global Vape Company Email List of Vape Shops and Vape Wholesalers and E-Liquid Distributors Did you know that there are over 38,000 vape companies around the world that you can contact today? Whether you run an e-liquid line or a vape wholesale business, these vape company emails can help you to reach practically all vape companies with your message. Are you tired from not making enough B2B sales to vape shops and vape wholesalers? Do you find most of your marketing to be unproductive? Do you want to take your vape business to the next level and start exploding your sales? Here is the secret sauce that has helped over 500 e-liquid brands and wholesalers from around the world since 2012! Some ejuice companies have even tried to buy us out because they felt that the accessibility of this list was putting them against a lot of competition from smaller vape companies and e-liquid brands! This hopefully helps to illustrate just how powerful this vape company email list is! HERE IS WHAT THE VAPE COMPANY EMAIL LIST CONTAINS: Vape Shops (brick-and-mortar and online) Vape Wholesalers and distributors E-Liquid Companies Vape Event Organisers Vape magazines Vape reviewers HERE ARE THE WAYS IN WHICH YOU CAN USE THIS VAPE COMPANY EMAIL LIST Promotional messages Introductory emails Guest post outreach for backlink building Much more Buy and learn more at https://bit.ly/2zcDKeX
Copeland <vernon.copeland@gmail.com> środa, 13 marca 2019, godzina 2332
GLOBAL VAPE COMPANY EMAIL LIST OF VAPE SHOPS AND VAPE WHOLESALERS AND E-LIQUID DISTRIBUTORS Global Vape Company Email List of Vape Shops and Vape Wholesalers and E-Liquid Distributors Did you know that there are over 38,000 vape companies around the world that you can contact today? Whether you run an e-liquid line or a vape wholesale business, these vape company emails can help you to reach practically all vape companies with your message. Are you tired from not making enough B2B sales to vape shops and vape wholesalers? Do you find most of your marketing to be unproductive? Do you want to take your vape business to the next level and start exploding your sales? Here is the secret sauce that has helped over 500 e-liquid brands and wholesalers from around the world since 2012! Some ejuice companies have even tried to buy us out because they felt that the accessibility of this list was putting them against a lot of competition from smaller vape companies and e-liquid brands! This hopefully helps to illustrate just how powerful this vape company email list is! HERE IS WHAT THE VAPE COMPANY EMAIL LIST CONTAINS: Vape Shops (brick-and-mortar and online) Vape Wholesalers and distributors E-Liquid Companies Vape Event Organisers Vape magazines Vape reviewers HERE ARE THE WAYS IN WHICH YOU CAN USE THIS VAPE COMPANY EMAIL LIST Promotional messages Introductory emails Guest post outreach for backlink building Much more Buy and learn more at https://bit.ly/2zcDKeX
Worrell <worrell.nona@yahoo.com> czwartek, 14 marca 2019, godzina 0532
GLOBAL VAPE SHOP DATABASE AND VAPE STORE EMAIL LIST Do you run an e-liquid company or a vape wholesale or distribution business? Are you tired of hitting the wall with your marketing efforts? Would you like to start exploding your sales with a click of a button? Let us now share with you the secret sauce that has powered some of the biggest e-juice brands from around the world: The Global Vape Shop Email List! Global Vape Shop Database and Vape Store Email List WHAT IS THE GLOBAL VAPE SHOP EMAIL LIST AND WHAT DOES IT CONTAIN The Global Vape Shop Email List is an Excel spreadsheet containing vape shop contact details. The spreadsheet comes with many tabs for different countries and each tab contains the vape shop contact details for that respective country. The Global Vape Shop Database contains vape shop names, emails, websites, telephone numbers, locations and store addresses, social media links and much more! Our database has around 15,000 vape shops but this number is approximate because the vape shop numbers fluctuate following updates. Learn more at https://bit.ly/2MKByUq
Darrington <darrington.bernardo25@gmail.com> piątek, 15 marca 2019, godzina 0748
I am currently working with some of the biggest vape wholesalers, MOD makers, e-juice brands and vape shops. I am sure that you have heard of them all or seen them at most vape expos. To put it bluntly, I know what works and what doesn't. I now know the vape industry like the back of my hand. I have taken all the most effective elements of my vape seo equation and lumped them into these incredibly cheap packages, which I would sell for about 10 times the amount I am selling them for here. I have divided the packages on the basis of the amount of competition you are facing. So here is the breakdown of what exactly you will get with each package: Mouse (ideal for small local vape shops located in the suburbs): 100 links inside my vape and ejuice blogs 50 bookmarks and social signals Indexing Cat (mid-sized vape companies) 500 backlinks inside vape blogs 250 social bookmarks promotion on 5,000 forums Around 10,000 mixed blog comment, PBN and other links to increase your domain authority Bear (ideal for companies based in large cities) 1500 vapor blog links 500 social bookmarks Promotion on 10,000 forums 20,000 mixed links Indexing Guest Posts on 5 strong sites Lots of Extras To learn more, please visit https://www.fiverr.com/ghosttownseo/create-a-full-vape-backlinks-package
Papathanasopoulos <jana.papathanasopoulos@yahoo.com> piątek, 15 marca 2019, godzina 1017
GLOBAL VAPE COMPANY EMAIL LIST OF VAPE SHOPS AND VAPE WHOLESALERS AND E-LIQUID DISTRIBUTORS Global Vape Company Email List of Vape Shops and Vape Wholesalers and E-Liquid Distributors Did you know that there are over 38,000 vape companies around the world that you can contact today? Whether you run an e-liquid line or a vape wholesale business, these vape company emails can help you to reach practically all vape companies with your message. Are you tired from not making enough B2B sales to vape shops and vape wholesalers? Do you find most of your marketing to be unproductive? Do you want to take your vape business to the next level and start exploding your sales? Here is the secret sauce that has helped over 500 e-liquid brands and wholesalers from around the world since 2012! Some ejuice companies have even tried to buy us out because they felt that the accessibility of this list was putting them against a lot of competition from smaller vape companies and e-liquid brands! This hopefully helps to illustrate just how powerful this vape company email list is! HERE IS WHAT THE VAPE COMPANY EMAIL LIST CONTAINS: Vape Shops (brick-and-mortar and online) Vape Wholesalers and distributors E-Liquid Companies Vape Event Organisers Vape magazines Vape reviewers HERE ARE THE WAYS IN WHICH YOU CAN USE THIS VAPE COMPANY EMAIL LIST Promotional messages Introductory emails Guest post outreach for backlink building Much more Buy and learn more at https://bit.ly/2zcDKeX
McBrien <anneliese.mcbrien@hotmail.com> sobota, 16 marca 2019, godzina 2303
WHAT IS A VAPE PBN BACKLINK, AND HOW CAN IT HELP YOU MARKET YOUR E-CIGARETTE BUSINESS ONLINE? Backlinks are similar to citations found in non-fiction books. They are references to your website, made by other websites that drive traffic to your online content. The more substantive and qualitative backlinks a website has the better search results your site will receive. However, finding reputable backlinks from e-cigarette sites can be very difficult. Without qualitative references by well-respected websites your online business will suffer. Our E-Cigarette Backlink Package contains substantive, reputable backlinks that can help you improve your websites search-ability. MUST WATCH: COMPLETE GUIDE TO VAPE SEO, VAPE MARKETING & VAPE BACKLINKS https://wowitloveithaveit.com/products/extra-powerful-vape-backlinks-for-shops-seo
Tier <tier.jayden69@msn.com> niedziela, 17 marca 2019, godzina 1421
Hello I am writing to let you know that the vape company e-mail list has most recently gone through an update. The entire list has been cleaned to get rid of all the abandoned and non resolving domains and inboxes. Additionally, brand-new e-mails were brought in for recently launched vape companies and vape wholesalers and ejuice distribution businesses. The entire list now has around 39,000 e-mails of basically all varieties of vape companies from around the world consisting of vape stores (online and brick-and-mortar), e-juice companies, vape wholesalers and vendors and more. If you have previously bought the vape business e mail list, you should have gotten the download url to your e mail address with which you have bought the vape company e-mail list. To read more about the vape company e mail list, feel free to click here. (or as an alternative, use this hyperlink: https://bit.ly/2zcDKeX or just google "The Eliquid Boutique vape company email list") This vape company list is perfect for e-mail and newsletter ad campaigns and has assisted more than 300 e-liquid brand names and vape wholesalers!
Blyth <blyth.pearl@hotmail.com> środa, 20 marca 2019, godzina 0608
GLOBAL VAPE SHOP DATABASE AND VAPE STORE EMAIL LIST Do you run an e-liquid company or a vape wholesale or distribution business? Are you tired of hitting the wall with your marketing efforts? Would you like to start exploding your sales with a click of a button? Let us now share with you the secret sauce that has powered some of the biggest e-juice brands from around the world: The Global Vape Shop Email List! Global Vape Shop Database and Vape Store Email List WHAT IS THE GLOBAL VAPE SHOP EMAIL LIST AND WHAT DOES IT CONTAIN The Global Vape Shop Email List is an Excel spreadsheet containing vape shop contact details. The spreadsheet comes with many tabs for different countries and each tab contains the vape shop contact details for that respective country. The Global Vape Shop Database contains vape shop names, emails, websites, telephone numbers, locations and store addresses, social media links and much more! Our database has around 15,000 vape shops but this number is approximate because the vape shop numbers fluctuate following updates. Learn more at https://bit.ly/2MKByUq
Eden <britt.eden@yahoo.com> środa, 20 marca 2019, godzina 2134
Download your vape company emails The latest version of the vape company and vape store email list has been released. If you are already subscribed to the service, you should have received your download link. To view the latest changelog, please head over to https://theeliquidboutique.co.uk/products/vape-company-e-mail-mailing-list
Hoss <hoss.nelly@gmail.com> czwartek, 21 marca 2019, godzina 2042
Hi guys I am writing to quickly introduce you to my cool vape SEO packages that are aimed at helping vape shops, e-liquid brands and other related sites rank on Google and Bing! I have been working with 30 online vape shops since 2012 when they all started very small and I have helped them all to grow to 7 figure businesses! Unlike other freelancers who churn out volume without much regard for the long-term success of their clients, I prefer to join my clients for the long haul. I currently have a bit more capacity which is why I am reaching out to see whether you would be interested in any of my packages. In essence, I can promote your vape site on 10,000 quality forums, build mega powerful vape blog backlinks and do a bit of guest posting, blog commenting and much more. It would be easier if you could view my profile at https://www.fiverr.com/mayfairvaper. Everything is there and it will save me the time from duplicating. If you like what you see, feel free to order and watch your site grow to the next level! Have a good one! I am going back to my Asmodus and Marina Vape e-liquid for a chillout session :) Regards Mayfair Vaper https://www.fiverr.com/mayfairvaper P.S. yup, thanks to the success of my 30 clients, I bought a house in Mayfair!
Aubry <aubry.kandis@gmail.com> czwartek, 21 marca 2019, godzina 2353
GLOBAL VAPE SHOP DATABASE AND VAPE STORE EMAIL LIST Do you run an e-liquid company or a vape wholesale or distribution business? Are you tired of hitting the wall with your marketing efforts? Would you like to start exploding your sales with a click of a button? Let us now share with you the secret sauce that has powered some of the biggest e-juice brands from around the world: The Global Vape Shop Email List! Global Vape Shop Database and Vape Store Email List - https://bit.ly/2V3ZKAU WHAT IS THE GLOBAL VAPE SHOP EMAIL LIST AND WHAT DOES IT CONTAIN The Global Vape Shop Email List is an Excel spreadsheet containing vape shop contact details. The spreadsheet comes with many tabs for different countries and each tab contains the vape shop contact details for that respective country. The Global Vape Shop Database contains vape shop names, emails, websites, telephone numbers, locations and store addresses, social media links and much more! Our database has around 15,000 vape shops but this number is approximate because the vape shop numbers fluctuate following updates. Click here to learn more and purchase the database: https://bit.ly/2V3ZKAU
Chauvel <violet.chauvel@gmail.com> piątek, 22 marca 2019, godzina 1525
Hello I am writing to let you know that the vape company e-mail list has most recently gone through an update. The entire list has been cleaned to get rid of all the abandoned and non resolving domains and inboxes. Additionally, brand-new e-mails were brought in for recently launched vape companies and vape wholesalers and ejuice distribution businesses. The entire list now has around 39,000 e-mails of basically all varieties of vape companies from around the world consisting of vape stores (online and brick-and-mortar), e-juice companies, vape wholesalers and vendors and more. If you have previously bought the vape business e mail list, you should have gotten the download url to your e mail address with which you have bought the vape company e-mail list. To read more about the vape company e mail list, feel free to click here. (or as an alternative, use this hyperlink: https://bit.ly/2zcDKeX or just google "The Eliquid Boutique vape company email list") This vape company list is perfect for e-mail and newsletter ad campaigns and has assisted more than 300 e-liquid brand names and vape wholesalers!
Musgrave <regan.musgrave@hotmail.com> sobota, 23 marca 2019, godzina 1450
Hey guys! I am an SEO freelancer based out of Wapping in London. There is nothing better that I enjoy than working away at Cinnamon cafe shop and watching the lazy clouds drift by. Over the past 5 years, I have ranked over 500 websites who turned out to be my long-term clients simply because I deliver on my promise. I have found SEO to be a trial and error exercise and henceforth, I have put together a blueprint for ranking almost any type of a site. My main specialisation is content and backlinking. I have very solid experience in vape, cbd, cryptocurrency areas You can view all of my packages here: https://www.fiverr.com/summerinwapping Have an awesome day vape fam! Time to get back to my Dinner Lady eliquid and Minikin mod :D
Gearhart <gearhart.olga@yahoo.com> poniedziałek, 25 marca 2019, godzina 1430
WHAT IS A VAPE PBN BACKLINK, AND HOW CAN IT HELP YOU MARKET YOUR E-CIGARETTE BUSINESS ONLINE? Backlinks are similar to citations found in non-fiction books. They are references to your website, made by other websites that drive traffic to your online content. The more substantive and qualitative backlinks a website has the better search results your site will receive. However, finding reputable backlinks from e-cigarette sites can be very difficult. Without qualitative references by well-respected websites your online business will suffer. Our E-Cigarette Backlink Package contains substantive, reputable backlinks that can help you improve your websites search-ability. MUST WATCH: COMPLETE GUIDE TO VAPE SEO, VAPE MARKETING & VAPE BACKLINKS https://wowitloveithaveit.com/products/extra-powerful-vape-backlinks-for-shops-seo
Kemper <kemper.prince48@outlook.com> poniedziałek, 25 marca 2019, godzina 1758
Hi! I wanted to ask you if you have heard of this vape seo package (https://wowitloveithaveit.com/products/extra-powerful-vape-backlinks-for-shops-seo)? I was told that many leading companies in the industry are using it with the likes of vapor dna, vape ranger, element eliquids, ie vapor, ejuices.co, marina vape and other big players. I just wanted to check whether you have used them before as I can see that you have a backlink from https://wowitloveithaveit.com so my natural assumption is that you are working with these guys. Would you recommend them? Cheers
Mattocks <taylor.mattocks@gmail.com> piątek, 29 marca 2019, godzina 0505
Are you looking to make your e-liquid or vape brand a global success? Do you want to see your e-liquid or vape brand inside every shop around the world? Our global vape shop database will connect your vape brand with thousands of vape shops around the world and subsequently, increase your revenues and profit. Our global vape shop database has been compiled manually by our internal team over a long period of time through contacts gained at vape exhibitions and publicly available resources. Do you ever wonder, how today's big e-juice brands became big? They did what mattered the most- approached vape stores and established a rapport with vape store owners. We see many excellent e-juice brands that still fail or do not do as well as they should, simply because they do not do what matters- SELL THEIR E-JUICE TO VAPE SHOPS! (this should be the ultimate goal of any vape-related business). Our Global Vape Shop Database connects the dots between e-juice brands and the vape shops! DOWNLOAD A SAMPLE OF OUR VAPE SHOP DATABASE https://theeliquidboutique.co.uk/products/global-vape-shop-database
Fine <alethea.fine68@gmail.com> piątek, 29 marca 2019, godzina 1128
Hi! I wanted to ask you if you have heard of this vape seo package (https://wowitloveithaveit.com/products/extra-powerful-vape-backlinks-for-shops-seo)? I was told that many leading companies in the industry are using it with the likes of vapor dna, vape ranger, element eliquids, ie vapor, ejuices.co, marina vape and other big players. I just wanted to check whether you have used them before as I can see that you have a backlink from https://wowitloveithaveit.com so my natural assumption is that you are working with these guys. Would you recommend them? Cheers
Titheradge <titheradge.sherrill@googlemail.com> sobota, 30 marca 2019, godzina 0841
I am currently working with some of the biggest vape wholesalers, MOD makers, e-juice brands and vape shops. I am sure that you have heard of them all or seen them at most vape expos. To put it bluntly, I know what works and what doesn't. I now know the vape industry like the back of my hand. I have taken all the most effective elements of my vape seo equation and lumped them into these incredibly cheap packages, which I would sell for about 10 times the amount I am selling them for here. I have divided the packages on the basis of the amount of competition you are facing. So here is the breakdown of what exactly you will get with each package: Mouse (ideal for small local vape shops located in the suburbs): 100 links inside my vape and ejuice blogs 50 bookmarks and social signals Indexing Cat (mid-sized vape companies) 500 backlinks inside vape blogs 250 social bookmarks promotion on 5,000 forums Around 10,000 mixed blog comment, PBN and other links to increase your domain authority Bear (ideal for companies based in large cities) 1500 vapor blog links 500 social bookmarks Promotion on 10,000 forums 20,000 mixed links Indexing Guest Posts on 5 strong sites Lots of Extras To learn more, please visit https://www.fiverr.com/ghosttownseo/create-a-full-vape-backlinks-package
Fauchery <carlo.fauchery18@gmail.com> poniedziałek, 29 kwietnia 2019, godzina 0854
Hi guys I can scrape all the vape shops in your country using my very powerful servers, thousands of dedicated proxies and my custom built software. I will scrape the likes of Google maps, Yellow Pages, Search Engines and other places. Scraping your own leads is by far the best way to get fresh and up-to-date leads than buying pre-made vape shop databases and email lists. If your country is not listed, please order the UK gig if you are based in Europe. For other places, please order the Canada gig. You will receive an Excel spreadsheet with: vape shop names addresses e-mails telephone numbers social media links websites *provided vape shops contain this data. Just to let you know, the software that I will be using is Yoggy's Money Vault Search Engine Scraper and E-Mail Extractor. This is literally the most powerful web scraper in the world that can produce insanely accurate and comprehensive leads! You can learn more and order at https://www.fiverr.com/natalycox/scrape-vape-shop-emails-and-leads-for-you Cheers
Horowitz <horowitz.rhea@gmail.com> środa, 1 maja 2019, godzina 0932
Content marketing is extremely important for increasing your website traffic as well as your SEO rankings. Right now, the major search engines are looking at how long visitors are spending on your site to decide how to rank your site. It is extremely important to have QUALITY blog posts that are interesting to read and add value to your site. As my experience has shown, poor quality spun articles will get you nowhere. I have been involved in the vape market for the past 7 years and know pretty much everything about it, including all the major vape companies, e-juice brands, vape mods, nicotine salts, vape laws and more. With this service, I will write up articles for your blog. I recommend that you keep your article titles relatively broad instead of focusing too much on individual products. Each piece will be conversational, well-researched and fun to read. Simply send me your article titles and leave everything else to me. Frequently Asked Questions I need more than 10 articles. You can order multiple packages or I could send you a custom offer, whichever works best for you. What makes you a good writer? My knowledge of the vape industry is what gives me an unparalleled advantage over other writers who have no experience in this field. Instead of writing the bare basics about the vape market, I can also write very critical and in-depth pieces. Can you help me to come up with the topics? Absolutely. Just send me your site and tell me a bit more about your business and I will put together some prospective titles. How do I choose my blog titles? I would recommend that you do not choose very broad article titles such as what is vaping because it will be very difficult to rank this article on the search engines due to the high keyword competition. Try to stick to more specialised titles such as nicotine salts guide. Why is content important for my blog? Each piece of content or each article translates into more visitors. More quality content equals to more visitors. https://peachesandscreams.co.uk/community/peaches/forums/881-vape-forum-new/topics/5405-i-will-write-10-quality-vape-articles-for-your-blog
Brazenor <milagro.brazenor@msn.com> środa, 1 maja 2019, godzina 0942
Hi! I wanted to ask you if you have heard of this vape seo package (https://wowitloveithaveit.com/products/extra-powerful-vape-backlinks-for-shops-seo)? I was told that many leading companies in the industry are using it with the likes of vapor dna, vape ranger, element eliquids, ie vapor, ejuices.co, marina vape and other big players. I just wanted to check whether you have used them before as I can see that you have a backlink from https://wowitloveithaveit.com so my natural assumption is that you are working with these guys. Would you recommend them? Cheers
Tarenorerer <angel.tarenorerer@gmail.com> środa, 1 maja 2019, godzina 1003
GLOBAL VAPE COMPANY EMAIL LIST OF VAPE SHOPS AND VAPE WHOLESALERS AND E-LIQUID DISTRIBUTORS Global Vape Company Email List of Vape Shops and Vape Wholesalers and E-Liquid Distributors Did you know that there are over 38,000 vape companies around the world that you can contact today? Whether you run an e-liquid line or a vape wholesale business, these vape company emails can help you to reach practically all vape companies with your message. Are you tired from not making enough B2B sales to vape shops and vape wholesalers? Do you find most of your marketing to be unproductive? Do you want to take your vape business to the next level and start exploding your sales? Here is the secret sauce that has helped over 500 e-liquid brands and wholesalers from around the world since 2012! Some ejuice companies have even tried to buy us out because they felt that the accessibility of this list was putting them against a lot of competition from smaller vape companies and e-liquid brands! This hopefully helps to illustrate just how powerful this vape company email list is! HERE IS WHAT THE VAPE COMPANY EMAIL LIST CONTAINS: Vape Shops (brick-and-mortar and online) Vape Wholesalers and distributors E-Liquid Companies Vape Event Organisers Vape magazines Vape reviewers HERE ARE THE WAYS IN WHICH YOU CAN USE THIS VAPE COMPANY EMAIL LIST Promotional messages Introductory emails Guest post outreach for backlink building Much more Buy and learn more at https://bit.ly/2zcDKeX
Layden <layden.landon@msn.com> sobota, 4 maja 2019, godzina 0035
Version 4.0.6 is the major update to our vape company email list. As part of this update, we have added over 7,000 CBD and hemp company email addresses in the light of the growing popularity of hemp and CBD product shops. We have also added new online and brick-and-mortar vape shops from around the world. There is now a grand total of over 47,000 vape company emails in our B2B marketing list. We have also performed a three-level data cleansing to remove all abandoned email inboxes as well as non-resolving domains (expired domains and closed businesses). You should have received the latest update to your email with which you made the payment. Please ensure to check your spam folders. https://theeliquidboutique.co.uk/products/vape-company-e-mail-mailing-list
Hargreaves <bernard.hargreaves@hotmail.com> wtorek, 7 maja 2019, godzina 0152
After many requests from my clients, I have created this monthly backlinks SEO package for CBD and Hemp businesses. Essentially, the premium package contains everything that you will need to rank higher on the search engines, get more visitors and make more sales. I am working with 50 different CBD and Hemp companies and during my digital marketing journey, I have tried and tested almost every strategy under the sun and picked out the bits that work real magic and chucked them all into a dirt cheap package. Depending on the package that you order, here is what you will receive: Posts and links on CBD and Hemp blog: these will provide you with contextual and extremely powerful links that will tell the search engines that your site is very popular in this niche which will force the search engines to rank you up! Promotion of your brand/site on over 10,000 most popular forums in the world: you will receive links, direct traffic to your site and generate brand awareness. Guest posts: I will post articles on popular sites and add links to your site. Paid promotions on popular sites. Social media signals. Many more extras! https://peachesandscreams.co.uk/community/peaches/forums/881-vape-forum-new/topics/5344-i-will-create-a-tailored-monthly-vape-seo-backlinks-package
Trego <trego.theresa@gmail.com> wtorek, 7 maja 2019, godzina 2149
Hey guys! I just wanted to check in with you whether you need any SEO / lead generation services at the moment? I have a pretty good working knowledge of the vape and CBD niches as I have been in this game for 7 years and have helped to rank some of today's leading sites. I can do all sorts of things such as monthly backlink packages, writing blog articles, scraping leads for your business, doing an outreach, promoting you on leading vape and cbd publications and so on! You can buy my links / chat to me here https://www.fiverr.com/ghosttownseo (this is a freelance site). Cheers guys!
Greenfields <vapeshopseo@gmail.com> środa, 8 maja 2019, godzina 0201
Good Afternoon I am writing to you to introduce my freelance vape seo services. I specialise in creating quality vape-related links to rank vape-related sites on search engines such as Google. I work with 50 of the leading vape shops, e-juice brands and wholesalers and now I have decided to take the same package that we provide to clients via an agency and offer it ten times cheaper on Fiverr. Please take a look at the package and if it is of interest, please feel free to order it from https://www.fiverr.com/cryptovaper Thank you for your time. Kind regards Sergey
Crawford <crawford.dieter@googlemail.com> sobota, 18 maja 2019, godzina 2329
The vape industry has grown exponentially since 2012. It all started off with the ego starter kits, then progressed to dripping and subohming and now we seem to have reached the heights of nicotine salts, shortfill e-liquids, CBD and Juul devices. Thousands of brick-and-mortar vape shops have opened all around the world. New online vape shop start-ups are emerging on a daily basis. The competition in the vape industry has become cut throat! Back in 2012, it was a breeze to rank for competitive vape keywords on most search engines whilst today, it is even becoming difficult to rank for local area post codes as every corner of every city seems to have a growing vape shop demographic. We were the first vape SEO company in the world and we know the vape industry inside out. We have ranked some of the biggest e-juice brands since when they were starting out, vape shops that were to become some of the biggest chains in the country, vape wholesalers, event organisers and many other different types of vape sites. Our deep knowledge of the SEO and the vape industries allows us to understand the unique business models of our clients and exactly what it takes to rank a vape shop to the very top of the search engines. WHAT YOU WILL RECEIVE WITH OUR VAPE SEO PACKAGE As we have mentioned above, since working with many vape businesses, we have created a blueprint for ranking a site. We have gone through numerous trial and errors and know what works and what does not work. In the current SEO climate, major search engines are putting a greater emphasis on the overall domain authority and metrics of a site as well as brand and onsite visitor behaviour (browsing, click-throughs and bounces). We are constantly adjusting our package to ensure that all of our practices are closely attuned to the latest SEO best-practices and search engine algorithms. HERE IS WHAT YOU WILL RECEIVE WITH OUR VAPE SEO PACKAGE AND WHY IT IS IMPORTANT FOR YOUR SITE: 1,000 backlinks on vape and e-liquid blogs: all of the links are do follow, permanent and 100% related to the vaping niche. This helps the search engines to classify your site and rank it higher on the basis of the fact that it has a lot of links coming from designated vape blogs. Moreover, each vape blog has a very high domain authority which will pass on a lot of link equity to you site. 5,000+ forum posts: we will post out a unique message about your website or brand on the most popular forums in the world. Not only will this help to generate awareness about your brand but will also give you a lot of backlinks and direct visitors to your site. Guest posts on very powerful sites: we have exclusive access to some very popular and powerful sites on which we can place guests posts with links to your site. Mixed backlinks: in addition to the above work, we will also create some mixed backlinks for some diversity. This would include some blog comments, video comments and more. Indexing: we will index your links with the major searhc engines at a very natural and steady pace to keep the search engine red flags at bay! Learn more and buy at https://wowitloveithaveit.com/products/extra-powerful-vape-backlinks-seo-package-for-shops
Provost <lindsey.provost@yahoo.com> środa, 14 sierpnia 2019, godzina 0339
Hello My name is Cibas, I work for an SEO agency in Lithuania and right now, I have decided to freelance in my spare time. I am presently working with several dozen vape and CBD companies and understand the SEO formula to achieve the perfect search engine rankings. My main area of work is backlink building via vape and cbd blogs and guest posts, branding, forum marketing, lead generation and more. I have listed all of my services on my page on Fiverr. You can view and purchase my vape and CBD SEO services there: https://www.fiverr.com/cibukas If you have any questions, please feel free to drop me a line. I look forward to working with you and taking your website to the very top of the search engines! Best wishes Cibas Baltrusaitis
Millard <curt.millard41@gmail.com> czwartek, 3 października 2019, godzina 0110
Hello I used to freelance on several sites but after having a bad run with a couple of sites, I have taken all of my freelance CBD and vape SEO work to an independent site. Whilst freelancing on Fiverr, I worked with over 50 awesome CBD brands and 20 vape shops! I would like to invite you to take a look at my brand new bespoke CBD SEO backlinks package that can be a real game changer for your business: https://creativebeartech.com/product/monthly-seo-backlinks-package-for-hemp-and-cbd-shops-and-brands/ The purpose of this package is to get your site to rank for your chosen set of keywords and increase your organic site traffic and subsequently, sales. Thanks ever so much for taking your time to review my package and I look forward to working with you!