Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) > Pojedyncze ogniska raka w biopsji stercza

Pojedyncze ogniska raka w biopsji stercza

Opracowano na podstawie: Single prostatic cancer foci on prostate biopsy. Van der Kwast TH, Wolters T, Evans A, Roobol M. European Urology Supplements 2008; 7: 549-556.

Patologia małych ognisk raka

Definicja i terminologia małych ognisk raka stercza
Małe ognisko gruczolakoraka w biopsji igłowej stercza to zmiana obejmująca niewielką część materiału tkankowego pobranego za pomocą biopsji igłowej, o charakterystycznej architektonice i zmianach cytoplazmatyczno-jądrowych pozwalających na pewne rozpoznanie gruczolakoraka. Z powodu niewielkich rozmiarów zmiany nie zawsze możliwe jest rozpoznanie naciekania. Mimo iż ogromna większość małych ognisk raka w biopsjach igłowych reprezentuje wysoki stopień zróżnicowania, tj. stopień Gleasona 3, niekiedy mogą się one składać częściowo lub nawet całkowicie z komórek niskozróżnicowanych (stopień Gleasona 4 lub 5). Do określania małych ognisk raka stosowane było rozmaite nazewnictwo: rak ogniskowy, rak mikroogniskowy, rak drobny. Dawniej rakiem ogniskowym określano wysokozróżnicowanego gruczolakoraka zajmującego <3 mm pobieranego wycinka. Niektórzy autorzy określali rakiem ogniskowym nowotwory zajmujące do 3 mm w dwóch sąsiednich biopsjach niezależnie od stopnia zróżnicowania. Boccon-Gibod proponował, aby raka <5 mm w pojedynczej biopsji określać mianem raka mikroogniskowego. Pozostali badacze używali terminu rak drobny w przypadkach, gdy zmiana zajmowała <1 mm lub mniej niż jedno pole przy powiększeniu 40x w pojedynczym bioptacie, niezależnie od stopnia zróżnicowania. Małe ogniska wysokozróżnicowanego raka mogą zawierać od 2 aty-powych gruczołów (rzadko) do ogniska z medianą gruczołów równą 20, podczas gdy małe ogniska niskozróżnicowanego raka mogą mieć różną architekturę, obejmując do około 2 mm bioptatu. Większość małych, pojedynczych ognisk raka w biopsji stanowią przypadki gruczolakoraka wysokozróżnicowanego (suma Gleasona 6).

Opracowanie histopatologiczne
Rozpoznanie małego ogniska gruczolakoraka stercza na podstawie biopsji igłowej rozpoczyna się od identyfikacjihistopatologicznejogniska o nieprawidłowej architekturze w małym powiększeniu. Cechy istotne przy rozpoznawaniu gruczolakoraka w tego rodzaju ogniskach:
- obecność widocznych jąderek; brak widocznych jąderek nie wyklucza jednakże złośliwości tkanki, szczególnie w przypadku budowy niegroniastej, jaką obserwuje się w niskozróżnicowanych rakach;
- całkowity brak komórek podstawnych; niestety, dowody na ich brak nie mogą być uzyskane przy ocenie skrawków barwionych rutynowo H-E, ponieważ komórki podstawne są często płaskie, bardzo przypominając okołogruczołowe fibroblasty; co więcej, warstwa komórek podstawnych może być naruszona;
- obecność substancji mucynowych lub struktur krystalicznych w świetle gruczołów, podczas gdy obecność ciał amyloidowych właściwie wyklucza gruczolakoraka.
Jeżeli rozpoznanie raka nie jest całkowicie pewne, zmiana zostanie określona mianem "atypowej zmiany przypominającej raka", zwanej także jako atypowy rozrost drobnogroniasty (atypical small acinar proliferation - ASAP). Ten drugi termin uzyskał szeroką akceptację, ale nie zaleca się jego używania, ponieważ sugeruje, że zmiana jest osobną jednostką chorobową. Rozpoznanie to wskazuje jedynie, iż zmiana budzi podejrzenie obecności gruczolakoraka, ale nie wszystkie kryteria zostały spełnione, by postawić diagnozę. Literatura podaje, że ponowne biopsje w przypadku zmiany podejrzanej ujawniają gruczolakoraka w 40%.

Małe ogniska niskozróżnicowanego raka
W większości przypadków rak niskozróżnicowany (suma Gleasona 8-10) zajmuje większość materiału tkankowego pobranego podczas biopsji. Sporadycznie znajduje się małe ogniska niskozróżnicowanego nowotworu. Takie małe ogniska bywają przeoczone lub określone jako ASAP. Małe ognisko niskozróżnicowanego raka jest wskazaniem do wykonania powtórnej biopsji jak najszybciej, dlatego patolodzy winni zaznaczyć, że zmiana może odpowiadać niskozróżnicowanemu rakowi.

Trafność rozpoznawania małych ognisk raka
Rozpoznanie różnicowe małych ognisk raka obejmuje:
- niskozróżnicowane sterczowe śródnabłonkowe nowotworzenie (PIN)
- gruczolistość (atypowy rozrost gruczołowy)
- zanik częściowy
- rozrost łagiewki sterczowej.
Obecność zgrupowania małych gruczołów o dużej atypii towarzyszą-cych PIN jest często obrazem niejednoznacznym dla histopatologa. Zaleca się określanie takich zmian jako PIN z obecnością atypowych gruczołów przypominających raka. Postępowanie kliniczne powinno być takie jak przy rozpoznaniu ASAP.

Wyniki fałszywie dodatnie
Zarówno kształty gruczołów, jak i architektura prawidłowej tkanki gruczołowej stercza mogą być tak zmienne, że niektóre mogą przypominać gruczolakoraka.

W przeszłości najczęściej dochodziło do omyłkowego rozpoznania gruczolakoraka w przypadku obecności pozanikowego rozrostu gruczołowego (postatrophic glandular hyperplasia). Obecnie prawdopodobnie najczęstszym źródłem pomyłek jest tzw. zanik częściowy (partial atrophy).
Innym źródłem fałszywych rozpoznań są błędy logistyczne powodujące nieprawidłowe przypisanie preparatu do pacjenta.

Wyniki fałszywie ujemne
Wyniki fałszywie ujemne mogą być skutkiem nieprawidłowej interpretacji przez patologa obrazu mikroskopowego lub przeoczenia małego ogniska.

Trudności interpretacyjne mogą zaistnieć w przypadku wyjątkowych odmian raka stercza, tj. odmiany zanikowej raka stercza lub pseudorozrostowego raka stercza (ang. pseudohyperplastic prostate cancer).

Przy powtórnej analizie preparatów wykryto dodatkowo 5% przypadków raka lub zmian o niejednoznacznym obrazie. W innym badaniu, w którym oznaczano racemazę α-metylo-koenzymu A (AMACR) jako marker komórek nowotworowych, na 793 biopsje poprzednio uznane jako łagodne ujawniono 9 (1,6%) przeoczonych wcześniej przypadków małych ognisk raka (<1 mm), w tym jeden przypadek raka stercza z sumą Gleasona 8. Ponieważ AMACR nie ujawnia wszystkich nowotworów, ta praca może zaniżać liczbę wyników fałszywie ujemnych.

Techniki pomocnicze
W odróżnieniu od zmian łagodnych, gruczolakorak nie ma komórek podstawnych. Niestety, komórki podstawne mogą nie zostać uwidocznione w standardowym barwieniu H-E, ponieważ są często bardzo spłaszczone i mogą przypominać okołogruczołowe fibroblasty.
Markery komórek podstawnych to:
- ciężka cytokeratyna, zlokalizowana w cytoplazmie komórek podstawnych
- jądrowy czynnik transkrypcyjny p63.

Innym markerem stosowanym w różnicowaniu komórek raka i prawidłowych jest AMACR, enzym zaangażowany w metabolizm lipidów. Jego ekspresja jest istotnie podwyższona w komórkach nowotworowych (gruczolakorak, PIN), natomiast w zmianach łagodnych nie występuje.

Niestety, niekiedy niektóre zmiany łagodne mogą nie zawierać komórek podstawnych, podczas gdy morfologicznie prawidłowe komórki światła gruczołu mogą wykazywać ekspresję AMACR. Z tego powodu wynik badania immunochemicznego nie może być podstawą do rozpoznania raka, a jedynie pomocą stosowaną zawsze jednocześnie z oceną preparatów barwionych hematoksyliną i eozyną.

Znaczenie kliniczne małych ognisk raka

Częstość występowania małych ognisk raka
W populacji poddanej intensywnemu skriningowi należy spodziewać się większego odsetka rozpoznań raka ogniskowego niż w populacji niepoddanej skriningowi.

Potwierdzają to wyniki badania ERSSPC (European Randomized Study of Screeining for Prostate Cancer). Wśród mężczyzn w wieku 50-65 lat poddanych skriningowi w Göteborgu raka ogniskowego zdefiniowanego jako ognisko nie większe niż 3 mm w jednym lub dwóch sąsiadujących bioptatach wykryto u 7,9% mężczyzn w pierwszej rundzie przesiewu, u 6,2% podczas powtórnego przesiewu 2 lata później i u około 6% w rundzie czwartej. Odsetek przypadków raka ogniskowego względem wszystkich dodatnich biopsji wzrósł z 34% w pierwszej rundzie do 58% w rundzie drugiej.

Porównanie wyników biopsji z preparatami po prostatektomii

Rak ogniskowy a rak minimalny
Rak minimalny to rak, który nie zagraża życiu, jeżeli pozostanie nieleczony. Według tradycyjnie stosowanych kryteriów Epsteina są to przypadki raka o objętości <0,5 ml bez obecności utkania o stopniu Gleasona 4-5.
- Rokowanie w przypadku raka minimalnego po prostatektomii jest bardzo dobre, ze wskaźnikiem wznowy biochemicznej <5% w obserwacji o medianie 45 miesięcy, a progresja PSA silnie związana jest z obecnością dodatniego marginesu chirurgicznego.
- Korelacja między objętością guza w biopsji a objętością i stopniem zaawansowania raka wykrytego w preparacie z prostatektomii jest niewielka.
- Spośród przypadków raka ogniskowego występującego w biopsji obecność raka minimalnego w preparatach z prostatektomii stwierdzano w 30% do 70%. Tak duże różnice wynikają z różnych metod określania objętości raka, z różnych definicjirakaogniskowegoorazzróżnicmiędzypopulacjamipacjentów.
- Znacząca proporcja mężczyzn z rakiem ogniskowym wykrytym w biopsji ma chorobę nieistotną klinicznie. Niestety, ryzyko obecności bardziej zaawansowanego raka jest nadal dość duże. Raka w stopniu pT3 stwierdza się w 5-8% preparatów z prostatektomii.

Małe ogniska raka a "rak znikający"
Określenia "rak znikający" (vanishing cancer) lub rak stercza pT0 odnoszą się do sytuacji, gdy w preparacie z prostatektomii mężczyzny, który uprzednio miał biopsję z wynikiem dodatnim, nie znajduje się guza, po wykluczeniu pomylenia próbek, fałszywie dodatnich wyników oraz niekompletnej prostatektomii.
Częstość występowania tego zjawiska w kilku pracach oceniono na 0,3-0,7%. W badaniach Herkommera większość pacjentów z rakiem pT0 miała tylko jedną pozytywną biopsję. Wydaje się, że stwierdzenie pojedynczego małego ogniska raka w biopsji zwiększa ryzyko "znikającego raka".

Przewidywanie obecności raka minimalnego
- Nie stwierdzono zależności między wynikiem biopsji a objętością raka stercza dla zmian nieprzekraczających 10 mm w biopsji.
- Noguchi i in. uznali, że kombinacja jednego pozytywnego wyniku biopsji z rakiem <3 mm i bez obecności utkania o stopniu Gleasona 4 -5 jest najlepszym czynnikiem predykcyjnym dla występowania raka nieistotnego lub minimalnego.
- Egevad i in. podali, że najlepszym czynnikiem predykcyjnym dla raków minimalnych jest pojedyncze ognisko <2 mm, jeżeli podczas biopsji pobrano 10 wycinków.
- Nieoczekiwanie okazało się, że wielkość gruczołu krokowego jest odwrotnie proporcjonalna do objętości raka stercza. W związku z tym czynnikami rokowniczymi mogą być parametry powiązane z objętością stercza, np. gęstość PSA.
- Postma i in. w przeprowadzonym przesiewowym badaniu populacyjnym wykazali, że 95% mężczyzn z rakiem ogniskowym i gęstością PSA <0,1 ng/ml/g miało raka minimalnego.
- Ochiai i in. donieśli, że obecność pojedynczego ogniska raka <2 mm o stopniu Gleasona 3-4 wraz z objętością gruczołu >50 cm3 jest silnym prognostykiem raka minimalnego.
- Warlick i in. pokazali, że postępowanie wyczekujące nie pogorszyło wyników leczenia mężczyzn powyżej 63. roku życia z małymi, dobrze zróżnicowanymi guzami, poziomem PSA < 6 ng/ml i gęstością PSA <0,1 ng/ml/g.
Aktywna obserwacja powinna być brana pod uwagę jako jedna z opcji postępowania u mężczyzn z pojedynczym małym ogniskiem dobrze zróżnicowanego raka wykrytym w biopsji stercza.

Małe ogniska raka a wieloogniskowość raka stercza
W przypadkach z rozpoznanym w biopsji rakiem ogniskowym poddanych radykalnej prostatektomii wieloogniskowość raka stwierdzono w 72%. Potwierdzeniem jest fakt, że powtórne, rozszerzone biopsje wykonane po rozpoznaniu raka ogniskowego wykrywają raka w innym rejonie gruczołu w około 50%.

Diagnostyka mężczyzn z małymi ogniskami raka stercza
Aktywna obserwacja jest obecnie uważana za najlepszą opcję terapeutyczną, szczególnie dla starszych mężczyzn z jednym małym ogniskiem raka wykrytym w biopsji, co pozwala odłożyć lecznicze postępowania do momentu, gdy rak stercza pokaże niekorzystne cechy, takie jak zwiększenie złośliwości histopatologicznej, stopnia zaawansowania miejscowego czy gwałtowny wzrost PSA.
Decyzje zależeć będą od:
- wieku pacjenta
- obecności chorób współistniejących
- możliwości chorego do radzenia sobie ze stresem związanym z obserwacją i świadomością choroby.
Niemożliwe jest wykluczenie obecności klinicznie istotnego raka stercza na podstawie wyników biopsji, poziomu PSA czy wyników badań obrazowych, co doprowadziło do rozwoju techniki biopsji saturacyjnej stercza. Zastosowanie jej znacząco zwiększyło szansę prawidłowego określenia znaczenia klinicznego wykrytego nowotworu. Można ją również wykorzystać w przypadkach zmian podejrzanych o raka stercza. Wadą tej metody diagnostycznej jest jej większa inwazyjność i związane z nią większe ryzyko powikłań infekcyjnych, krwotocznych czy zatrzymania moczu.
U 30% mężczyzn poddawanych biopsji saturacyjnej po diagnozie ogniskowego raka stercza nie znajduje się raka, natomiast nawet u 20% pacjentów suma Gleasona wzrośnie do 7.

Oprac.: Łukasz Zapała
Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
kierownik kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski