Przegląd Urologiczny 2008/5 (51) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2008/5 (51) > Leczenie po niepowodzeniu radykalnej terapii...

Leczenie po niepowodzeniu radykalnej terapii raka gruczołu krokowego

Opracowano na podstawie "Therapy of treatment failure after curative treatment of prostate cancer" R. Schwarz, M. Graefen, A. Krüll EAU–EBU Update Series 2006; 4: 228–240

1. Wprowadzenie

Odsetek niepowodzeń leczenia po radioterapii z pól zewnętrznych (external beam radiation therapy - EBRT) lub radioterapii śródtkankowej (brachyterapii) raka gruczołu krokowego (PCa) wynosi od 40 do 60%. Bez zastosowania leczenia średni czas od wznowy biochemicznej do wystąpienia objawów klinicznych wynosi 3 lata. Opcje leczenia dla pacjentów z wznową biochemiczną po pierwotnej radioterapii to:
- baczna obserwacja (wait and see strategy)
- leczenie hormonalne
- leczenie miejscowe ratujące: prostatektomia, krioterapia, brachyterapia.

Leczenie miejscowe ratujące w PCa miejscowo zaawansowanym daje szansę wyleczenia, w odróżnieniu od paliatywnego leczenia hormonalnego. Do leczenia miejscowego ratującego kwalifikowani są pacjenci w dobrym stanie ogólnym, bez zmian zapalnych pęcherza moczowego i odbytnicy po radioterapii. Leczenie miejscowe oprócz poprawy przeżycia eliminuje objawy miejscowe: przeszkodę podpęcherzową, nawrotowy krwiomocz, przewlekły ból.

Radykalna prostatektomia (RP) jest najczęściej stosowanym spo-sobem pierwotnego leczenia. U 40% pacjentów po RP z nowotwo-rem o patologicznych cechach dużego ryzyka występuje wznowa biochemiczna. Radioterapia z leczeniem hormonalnym lub bez tego leczenia jest sposobem leczenia drugiej linii. Jej celem jest opanowanie wznowy miejscowej, zmniejszenie ryzyka rozwoju przerzutów odległych i śmierci z powodu PCa.

2. Leczenie po niepowodzeniu pierwotnej radioterapii

2.1. Diagnostyka

Wznowa biochemiczna po radioterapii według nowych kryteriów ASTRO z 2006 roku definiowanajestjakowzrostPSAo2ng/mlpowyżej nadiru (najniższej wartości) PSA. Dotyczy to pacjentów zarówno stosujących terapię hormonalną, jak i niestosujących jej. Wartości nadiru ?0,5 ng/ml po radioterapii związane są z większym ryzykiem progresji. Po EBRT mediana czasu do osiągnięcia nadiru PSA wynosi 18-36 miesięcy. Po brachyterapii jest jeszcze dłuższa.

Crook i wsp. wykazali, że pacjenci z wznową miejscową mieli średnie wartości nadiru PSA 1,1 ng/ml, natomiast pacjenci z wznową systemową - 2,2 ng/ml. Ocena czasu od radioterapii do wystąpienia najniższej wartości PSA może być pomocna w różnicowaniu pomiędzy wznową miejscową a systemową. U pacjentów z wznową miejscową średni czas do nadiru PSA wynosi 17 miesię-cy, natomiast z wznową systemową 10-12 miesięcy. Podwojenie czasu PSA (PSA doubling time) jest znacznie krótsze w przypadku wznowy systemowej (<6 miesięcy) niż u pacjentów z wznową miejscową (>6 miesięcy).

Scyntygrafiakośćcairezonansmagnetycznymiednicysąkoniecz-nymi badaniami w celu wykluczenia pacjentów z wznową systemową przed podjęciem leczenia miejscowego ratującego. Wykonanie biopsji stercza celem wykrycia wznowy może być po-mocne. Nie jest jednak zalecane w pierwszych dwóch latach po radioterapii, ponieważ korelacja pomiędzy dodatnimi wynikami a progresją jest niska. Jedna trzecia pacjentów z dodatnim wynikiem biopsji w okresie dwóch pierwszych lat po radioterapii ma ujemne wyniki w następnych badaniach. Ujemny wynik biopsji nie wyklucza wznowy miejscowej (do 19% pacjentów ma wznowę miejscową pomimo ujemnego wyniku biopsji).

2.2. Radykalna prostatektomia ratująca (radical salvage prostatectomy)

Długofalowa obserwacja pacjentów po prostatektomii ratującej według różnych doniesień:
- przeżycie 5-letnie wolne od choroby ocenia się na 47-65%, 10-letnie na 30-43%

według badań Amlinga 5-letnie przeżycie wolne od choroby: - 77% - PCa ograniczony do narządu (pT2)
- 71% pozatorebkowy naciek PCa (pT3a)
- 24% naciek PCa na pęcherzyki nasienne (pT3b)
5-letnie przeżycie specyficznedlachoroby=90-93%, 10-letnie = 73-77%

RP ratująca jest stosunkowo rzadko wybieranym sposobem lecze-nia. Wynika to z często obserwowanych powikłań dużego stopnia (35-50%) oraz utrwalonego nietrzymania moczu (58-65%). Według najnowszych publikacji częstość dużych powikłań ulega zmniejszeniu (do 13%), uszkodzenia odbytnicy występują u 3%, nietrzymanie moczu u 30%, zwężenie zespolenia pęcherzowo- cewkowego u 20%. Szczególną korzyść odnoszą pacjenci po bra-chyterapii z PSA < 10 ng/ml, ze stopniem Gleasona ?6 i PCa ograniczonym do narządu w czasie pierwotnej terapii.

Tabela 1
Wyniki leczenia - prostatektomia ratująca
Tabela 2
Wyniki leczenia - krioterapia ratująca
Tabela 3
Wyniki radioterapii ratującej u pacjentów z izolowaną wznową biochemiczną po RP

2.3. Krioterapia ratująca (salvage cryotherapy)

Jest to sposób minimalnie inwazyjnego leczenia z obecnie małą częstością powikłań w porównaniu z historycznymi doniesieniami. Brak jest długofalowych badań prospektywnych porównujących krioterapię ratującą z prostatektomią ratującą. Dane retrospektywne wykazują przewagę RP (przeżycie wolne od wznowy 67% vs. 29%).

2.4. Brachyterapia ratująca (salvage brachytherapy)

W badaniach Grado i wsp. po EBRT u 37 pacjentów zastosowano implanty z 125I , natomiast u 12 implanty z 103Pd. Pięcioletnie prze-życie bez wznowy biochemicznej wynosiło 34%. U 14% pacjentów zastosowano po leczeniu TURP z powodu objawów przeszko-dy podpęcherzowej, u 6% pacjentów występowało utrwalone nietrzymanie moczu. Badanie Beyera i wsp. u 17 pacjentów wykazało 5-letnie przeżycie bez wznowy biochemicznej u 53% pacjentów według kryteriów ASTRO.

3. Leczenie po niepowodzeniu prostatektomii radykalnej

3.1. Leczenie w przypadku wznowy biochemicznej

Zastosowanie ma radioterapia oraz leczenie hormonalne. Dostępne badania odnośnie radioterapii są retrospektywne i dotyczą krótkiego czasu obserwacji (22-52 miesięcy).

3.1.1. Ostra toksyczność

Na podstawie doniesień (Wilder, Catton) działania niepożądane 1 i 2 stopnia po RT ratującej występują u 64-75% pacjentów. Nie stwierdzono zagrażających życiu działań niepożądanych. W badaniu Zelefsky i wsp. odnotowano po 3D-konformalnej RT ratującej ostre działania niepożądane w obrębie układu moczowo- płciowego 1 stopnia u 64%, natomiast 2 stopnia u 7% pacjentów. Niższy wskaźnik powikłań związany jest z większą dokładnością napromieniania techniką 3D-konformalną (3D-CRT) i z zastosowaniem dawek poniżej 70Gy.

3.1.2. Późna toksyczność

Rzadko jest obserwowana bez odnotowanych poważnych działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane są zwężenia cewki moczowej, zatrzymanie moczu, krwawienie z odbytnicy, zapalenie pęcherza i odbytnicy.

3.1.3. Techniki napromieniania

Według zaleceń ASTRO radioterapia powinna obejmować lożę po gruczole krokowym, całkowita dawka powinna wynosić 64 Gy z konwencjonalnym frakcjonowaniem. W dostępnych publikacjach całkowite dawki RT mieszczą się w zakresie 60-70 Gy. Nie stwierdzono w badaniach prospektywnych większej korzyści z za-stosowania dawek powyżej 64,8 Gy.

3.1.4. Przeżycie

Wskaźnik całkowitego przeżycia mieści się w zakresie 82-96%. Wyjaśnieniem tych wyników jest m.in.: długi okres od wznowy biochemicznej do wystąpienia objawów klinicznych, a w konsekwencji śmierci z powodu PCa, wielu pacjentów z ponowną wzno-wą biochemiczną po RT ratującej odpowiada na leczenie hormonalne, pacjenci poddani RT ratującej są relatywnie młodsi (średni wiek 59-67 lat).

3.1.5. Odpowiedź na radioterapię i kontrola biochemiczna

DefinicjaremisjipoRTróżnisięwzależnościodautorówbadania.Większość uważa jednak punkt końcowy jako nieoznaczalną war-tość PSA. W opisywanych badaniach PSA nieoznaczalne stwierdzono u 42-82%, natomiast stabilizację biochemiczną osiągnięto u 26-57% pacjentów.

3.1.6. Kontrola miejscowa

Wskaźnik kontroli miejscowej mieści się w zakresie 93-100%. Dowodzi to, że RT w przypadku izolowanej wznowy biochemi-cznej jest skuteczna w prewencji przed objawami miejscowymi.

3.1.7. Kontrola ogólna

Brak pozytywnego działania RT ratującej może być spowodowany u większości pacjentów obecnością przerzutów odległych. Dla wła-ściwej selekcji pacjentów do RT ratującej zalecane jest wykonanie scyntygrafiikośćca.Wliteraturzeobecnośćprzerzutówodległychpo RT ratującej mieści się w zakresie 4-13% i zależy od doboru pacjentów oraz czasu obserwacji.

3.1.8. Zastosowanie uzupełniającego leczenia hormonalnego

Wyniki z zastosowania dodatkowego leczenia hormonalnego u pa-cjentów z wznową PCa po RP są kontrowersyjne i wymagają dalszej oceny oraz kolejnych badań.

3.1.9. Czynniki prognostyczne

Małe stężenie PSA przed RT ratującą ma znaczenie prognostyczne. Punkt odcięcia mieści się w zakresie 1-2,1 ng/ml. Do czynników prognostycznych wpływających pozytywnie na rokowanie należą: wartość nadiru bliska 0 po RP, dodatnie marginesy chirurgiczne, długi czas podwojenia PSA, długi czas od operacji do wzrostu PSA. Do histopatologicznych negatywnych czynników prognostycznych zaliczamy niski stopień zróżnicowania oraz infiltracjęna pęcherzyki nasienne. Powyższe czynniki mogą pomóc w doborze pacjentów do leczenia ratującego, jednakże ich wartość musi być potwierdzona w badaniach prospektywnych.

3.2. Leczenie wznowy miejscowej po RP rozpoznanej na podstawie biopsji lub badań obrazowych

Wszystkie dostępne na ten temat badania są retrospektywne, obejmują niewielką liczbę pacjentów (7-42) oraz krótki czas obserwacji (29-62 miesięcy).

3.2.1. Technika napromieniania

W większości doniesień RT dotyczyła loży po sterczu. Jakkolwiek stosowano również napromienianie miednicy do maksymalnej dawki 45Gy z następnie zwiększoną dawką zogniskowaną na lożę. Średnie dawki na lożę wynosiły od 60 do 70 Gy. Istnieją dane wskazujące na większą korzyść po zastosowaniu RTo w dawce ?65 Gy. Biorąc pod uwagę mniejszą toksyczność 3D-CRT, dawki 70 Gy mogą być zalecane w leczeniu wznowy PCa zdiagnozowanej przez badania obrazowe lub biopsję. RT z modulacją intensywności wiązki (intensity modulated radiotherapy - IMRT) może pozwolić na zastosowanie dawek 70 Gy i większych, z akceptowalną ilością działań niepożądanych.

3.2.2. Brachyterapia (BT)

Możliwe jest zastosowanie kombinacji HDR-BT (high-dose-rate brachytherapy) oraz przezskórnej BT. W badaniu Niehoffa dotyczącym 16 pacjentów z potwierdzoną wznową w biopsji zastosowano leczenie HDR-BT w dwóch frakcjach po 15 Gy, a następnie przezskórną BT w obszarze miednicy do maksymalnej dawki 30 Gy (2 Gy na frakcję). Nie obserwowano objawów toksycznych 3 i 4 stopnia. Wszyscy pacjenci osiągnęli remisję na podstawie wartości PSA. Po roku 80% pacjentów wykazywało nadal obniżone stężenia PSA. Ze względu na małą liczbę danych brachyterapia nie jest obecnie zalecanym sposobem postępowania jako leczenie ratujące.

3.2.3. Przeżycie

Wskaźniki całkowitego przeżycia po RT ratującej w przypadku wznowy miejscowej wynosiły 45-83%.

3.2.4. Kontrola miejscowa

Wskaźnik kontroli miejscowej mieści się w zakresie 84-94% w 5-letniej obserwacji.

3.2.5. Odpowiedź na radioterapię i kontrola biochemiczna

Wskaźniki biochemicznej kontroli wynoszą 8-55%. W badaniu Vandera Kooya oceniającym 35 pacjentów z potwierdzoną w bio-psji wznową miejscową PCa, po średnio 5,2 latach obserwacji po RT ratującej stwierdzono biochemiczną wznowę u 31% pacjentów. Ośmioletnie przeżycie bez wznowy biochemicznej i klinicznej wynosiło 56%.

3.2.6. Zastosowanie uzupełniającego leczenia hormonalnego

Zastosowanie dodatkowego leczenia hormonalnego w leczeniu wznowy PCa po RP jest kontrowersyjne i wymaga dalszej analizy.

3.2.7. Czynniki prognostyczne

Prognostyczne pozytywne znaczenie mają małe wartości PSA przed RT ratującą (poniżej 1-2,7 ng/ml), przedoperacyjne małe wartości PSA, długi czas podwojenia PSA i czas między RP a RT, początkowy stopień zaawansowania.

4. Wnioski

Prostatektomia ratującą dla ściśle wybranych pacjentów jest skutecznym sposobem leczenia. Częstotliwość powikłań została zredukowana w ciągu ostatnich lat przez udoskonalenie technik operacyjnych i radioterapeutycznych. Jednakże zwężenia zespoleń pęcherzowo-cewkowych i nietrzymanie moczu pozostają problemem dla jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci z podejrzeniem wznowy miejscowej, z przewidywanym długim czasem przeżycia, długim czasem podwojenia PSA oraz PSA <10 ng/ml są dobrymi kandydatami do RP ratującej.

Krioablacja ratująca jest metodą alternatywną w leczeniu PCa. Wyniki leczenia tą metodą są gorsze w porównaniu z RP ratującą. Możliwymi komplikacjami tej metody są: zwężenie cewki, nietrzy-manie moczu, przetoki oraz przewlekły ból.

Doświadczenia z brachyterapią ratującą są ograniczone, dlatego metoda ta nie jest obecnie rekomendowana.

Konformalna RT loży po sterczu w przypadku wznowy PSA i po-twierdzonej biopsją wznowy miejscowej PCa po RP pozostaje jedyną potencjalnie leczniczą metodą. U pacjentów z wznową bio-chemiczną po RP i z wysokim prawdopodobieństwem wznowy miejscowej (dodatnie marginesy chirurgiczne, brak powiększonych węzłów chłonnych, brak infiltracjipęcherzykównasiennych,długi czas do wzrostu PSA i długi czas podwojenia PSA) - zalecana jest wczesna RT ratująca. Zapewnia ona trwałą kontrolę biochemiczną u 17-78% pacjentów. Wskaźnik całkowitego prze-życia wynosi 82-98%. Jak dotychczas nie jest potwierdzona korzyść z dodatkowego leczenia hormonalnego. Wczesne rozpoczęcie leczenia przez RT ratującą wydaje się być korzystniejszym postępowaniem niż rozpoczęcie leczenia po potwierdzeniu wznowy miejscowej przez biopsję.

Dalsze prospektywne badania kliniczne są niezbędne, by określić dokładnie rolę radioterapii ratującej, szczególnie w porównaniu z adjuwantową radioterapią.

Opracował: lek. med. Paweł Dębiński
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu
kierownik kliniki: prof. dr hab. med. Romuald Zdrojowy