J Urol. 2004 Feb; 171(2 Pt 1): 631-635.
1: Expression of survivin, a novel inhibitor of apoptosis, in superficial transitional cell carcinoma of the bladder
Ku J.H., Kwak C., Lee H.S., Park H.K., Lee E., Lee S.E.
Department of Urology, Military Manpower Administration, Seoul, Korea
J Urol. 2004 Feb; 171(2 Pt 1): 626-630.
2: Urine detection of survivin is a sensitive marker for the noninvasive diagnosis of bladder cancer
Shariat S.F., Casella R., Khoddami S.M., Hernandez G., Sulser T., Gasser T.C., Lerner S.P.
Scott Department of Urology, Baylor College of Medicine and The Methodist Hospital, Houston, Texas , USA
Ograniczenia dotyczące uretrocystoskopii i cytologicznego badania osadu moczu stworzyły podstawy do wzmożonego zainteresowania markerami raka pęcherza moczowego w moczu. W wielu opracowaniach próbuje się ocenić znaczenie markerów w badaniach przesiewowych, monitorowaniu nawrotów oraz ocenie potencjału onkologicznego raka. W badaniach przesiewowych zapadalność populacji jest istotna dla oceny wartości prognostycznych różnych czynników. Dlatego badania przesiewowe populacji zwiększonego ryzyka rozwoju TCC stwarzają większe prawdopodobieństwo rozpoznania choroby. Stosowanie czułego testu opartego na badaniu moczu pozwoliłoby na odstąpienie od wykonania cystoskopii w celu potwierdzenia guza oraz badania cytologicznego oceniającego stopień jego złośliwości. O ile ujemy wynik testu mógłby stworzyć podstawy do zaniechania dalszej diagnostyki, o tyle wyniki fałszywie ujemne stwarzają ryzyko przeoczenia guzów potencjalnie agresywnych. Wyniki fałszywie dodatnie prowadzą do nieuzasadnionego pod względem klinicznym i ekonomicznym powtarzania badań w przypadku nieistnienia guza. Nasuwa się pytanie, czy i z jaką częstotliwością populacja zwiększonego ryzyka rozwoju TCC powinna zostać poddana badaniom przesiewowym (cystoskopia wraz z badaniem cytologicznym moczu). Dotychczas nie ma odpowiedzi na to pytanie. Opracowanie wystarczająco dokładnego i nieinwazyjnego testu diagnostycznego stanowiłoby znaczny postęp w badaniach przesiewowych.
Analogiczny problem dotyczy ustalenia rozpoznania TCC. Transformacja nowotworowa może wyprzedzać kliniczną ekspresję choroby o wiele miesięcy, a nawet lat. Wówczas wynik wystarczająco czułego testu do wykrywania wczesnych postaci raka powinien być jedynym kryterium upoważniającym do zastosowania leczenia. Miałoby to kluczowe znaczenie u chorych z agresywną postacią TCC, u których czas przeżycia zależy nierzadko od czasu rozpoczęcia leczenia. W odniesieniu do kontroli przebiegu choroby test powinien wykazać na tyle dużą czułość, by umożliwić wydłużenie okresów pomiędzy badaniami kontrolnymi. Jest to istotne zwłaszcza w przypadku agresywnych postaci raka, w których znaczenie ma nie tylko wiarygodność wyniku dodatniego i ujemnego.
Autorzy opracowania [1] oceniali, czy oznaczenie ekspresji surwiwiny (inibitor apoptozy) jest przydatne do określenia rokowania w przebiegu powierzchownego raka pęcherza moczowego (SBC). Wykorzystano materiał pochodzący od 88 chorych na SBC. Ekspresję surwiwiny oznaczano z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych. Oceniono zależność pomiędzy ekspresją surwiwiny a kliniczną i patologiczną charakterystyką raka oraz jego przebiegiem. Wykazano aktywność surwiwiny w komórkach guza, w przeciwieństwie do tkanki nienowotworowej. Dużą ekspresję surwiwiny (przewyższającą 20%) stwierdzono w 51 (58%) guzach, zaś małą w 37. Nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy aktywnością surwiwiny a stopniem złośliwości histologicznej (p = 0,052) i stopniem zaawansowania patologicznego (p = 0,131). Podobnie jak w przypadku zastosowania wyłącznie danych klinicznych, tj. wieku, płci, wieloogniskowości oraz wielkości i kształtu guza. U chorych z podwyższoną ekspresją surwiwiny udowodniono znamiennie mniej korzystną wartość wskaźnika przeżycia wolnego od nawrotu w porównaniu do pozostałych (p = 0,0004). Metoda analizy wieloczynnikowej pozwoliła na zidentyfikowanie ekspresji surwiwiny jako niezależnego czynnika prognostycznego czasu przeżycia wolnego od wznowy raka (p = 0,009, relatywne ryzyko = 3,17). Autorzy wnioskują, że wykazanie dużej ekspresji surwiwiny może zostać uznane za niesprzyjający czynnik prognostyczny u chorych na SBC.
W drugim [2] doniesieniu surwiwinę oznaczono w próbkach moczu pobranych od 117 chorych przed planową cystoskopią. Grupę kontrolną stanowiło 92 chorych. Do oznaczeń wykorzystano zestaw do mikrofiltracji białek Bio-Dot (prod. Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Popłuczyny osadu moczu uzyskano od 174 chorych. Poziom NMP22 (nuclear matrix protein) w moczu oznaczono za pomocą komercyjnego testu immunoabsorpcyjnego. Podwyższone wartości surwiwiny w moczu wykazały istotną zależności pomiędzy ryzykiem wystąpienia raka pęcherza moczowego (p <0,001) a stopniem złośliwości histologicznej guza (p = 0,037). Czułość, swoistość, dodatnia i ujemna wartość przepowiadająca surwiwiny w diagnostyce raka pęcherza moczowego wynosiła odpowiednio 64%, 93%, 92% i 67%, przewyższając tym samym wartości NMP22 i VUC ( badania cytologicznego popłuczyn osadu moczu). Wyniki badania wskazują, że surwiwina jest silnym, niezależnym predyktorem występowania raka pęcherza moczowego o dużej złośliwości. Zdaniem autorów, oznaczenie surwiwiny w moczu jest dokładnym testem diagnostycznym w raku pęcherza, przydatnym w każdym stopniu zaawansowania klinicznego i w każdym stopniu złośliwości nowotworu.
Różnorodność wielu testów komercyjnych (BTA, telomerazy, hialuronidaza i analizy satelitów mikrosomalnych NMP22) skłania niejednokrotnie (na podstawie ich czułości w porównaniu z badaniem cytologicznym osadu moczu) do pominięcia lub zmniejszenia częstotliwości wykonywania kontrolnych cystoskopii i badań cytologicznych osadu moczu. Pomimo że testy te zostały zaprojektowane przede wszystkim w celu kontroli nawrotów TCC, ich wiarygodność w tym względzie nie została jeszcze w pełni potwierdzona przez wieloośrodkowe badania kliniczne. Wykazują one zmienną wrażliwość, a ich przydatność kliniczną ogranicza wprost proporcjonalna zależność od przeprowadzonych zabiegów na dolnych drogach moczowych i zakażeń układu moczowego (ryzyko zafałszowania wyników). Niewyjaśnionym do końca zagadnieniem jest stopień technicznej wrażliwości testu w odniesieniu do poszczególnych chorych. Kolejnym, pozostawionym bez odpowiedzi pytaniem jest: Co zrobić wobec dodatniego wyniku testu przy nieistnieniu klinicznych cech guza, lub gdy standardowe środki służące do wykrywania choroby nie potwierdzają jej obecności? Problem staje się poważniejszy, gdy swoistość takiego testu nie osiąga 100%. W takim przypadku istnieje uzasadnione ryzyko przeprowadzenia niepotrzebnych badań i narażenia chorego na stres spowodowany brakiem leczenia. Inny scenariusz zakłada rzeczywistą obecność choroby, ale nie potwierdzoną badaniami klinicznymi. Wówczas istnieją wątpliwości co do rozpoczęcia leczenia klinicznie nieuchwytnego schorzenia. Pomimo czułości nowych testów diagnostycznych, przewyższającej czułość badania cytologicznego, zwłaszcza w przypadku SBC o małej złośliwości, badanie cytologiczne osadu moczu pozostaje nadal standardem u chorych na źle zróżnicowanego TCC pęcherza moczowego. Nieograniczone zaufanie wobec dostępnych testów diagnostycznych może być niebezpieczne. Niepowodzenie w rozpoznaniu i/lub leczeniu TCC (najczęściej CIS, T1 lub >T1) może doprowadzić do dynamicznej progresji raka.
Wydaje się, że dynamiczny postęp nauk podstawowych i systematyczne wzbogacanie wiedzy w dziedzinie karcynogenezy w niedługim czasie umożliwi zaprojektowanie precyzyjnych, tanich i ogólnie dostępnych testów przystosowanych do diagnostyki różnych nowotworów wywodzących się z układu moczowego. Umożliwi nam to przeprowadzenie badań przesiewowych w populacjach dużego ryzyka, zmniejszenie częstości nawrotów i śmiertelności związanej z progresją.