| ||||||||||||
Jak poprawić wyniki leczenia chorych poddanych resekcji nerkiResekcja nerki, czyli usunięcie guza nerki wraz z częścią przylegającego do niego zdrowego miąższu nerki (nephron sparing surgery - NSS), jest rekomendowanym przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (European Association of Urology - EAU) sposobem leczenia guzów nerek o stopniu zaawansowania T1. NSS daje możliwość uzyskania wyników onkologicznych nie gorszych niż radykalne wycięcie całej nerki (radical nephrectomy - RN), a zachowanie części nerki ma zapewnić choremu poddanemu operacji utrzymanie lepszej czynności nerek w ciągu dalszego życia [1]. Takie przekonanie legło u podstaw trendu, że NSS powinna być wykonana zawsze, jeśli tylko jest technicznie możliwa. W jedynym opublikowanym dotychczas prospektywnym, randomizowanym badaniu porównującym wyniki NSS i RN potwierdzono, że NSS zapewnia porównywalną do RN kontrolę onkologiczną, ale nie wydłuża przeżycia całkowitego chorych i pozostaje bez wpływu na ryzyko zgonu z przyczyn pozaonkologicznych [2, 3].
Główne cele NSS to: Osiągnięcie wszystkich powyższych celów określa się mianem "trifecta" [4]. NSS jest uznawana za trudną operację. Kierując się tym spostrzeżeniem, można założyć, że skoncentrowanie jak największej liczby tego typu procedur w wybranych ośrodkach może prowadzić do poprawy wyników leczenia. W 2012 roku Sun i wsp. wykazali, że w oddziałach, w których rocznie wykonywanych jest ponad 25 NSS, zanotowano statystycznie znamiennie niższy odsetek przetoczeń krwi, mniejszą liczbę powikłań oraz krótszy czas hospitalizacji (ryc. 1) [5]. Przedstawione na rycinie 1 dane odnoszą się do operacji wykonywanych klasyczną techniką otwartą. Wraz z rozwojem technologii medycznych powszechne stają się resekcje nerki wykonywane laparoskopowo (endoskopowo) (laparoscopic partial nephrectomy - LPN) lub z zastosowaniem robota (robotic-assisted laparoscopic partial nephrectomy - RALPN). Czy nowe, minimalnie inwazyjne sposoby operacji są łatwiejsze do opanowania (czy krzywe uczenia LPN i RALPN są krótsze niż otwartej NSS) i czy ich zastosowanie może mieć wpływ na poprawę wyników leczenia?
Porównanie laparoskopowej i otwartej NSSNa podstawie opublikowanych dotychczas danych LPN jawi się najtrudniejszą z technik wykonywania NSS. Według danych Gilla i wsp. krzywa nauki LPN, wykreślona na podstawie oceny długości czasu ciepłego niedokrwienia, pogorszenia się pooperacyjnej funkcji nerek oraz odsetka powikłań, ulega spłaszczeniu po wykonaniu około 200 operacji. Ci sami autorzy wykazali, że w grupie chorych poddanych laparoskopowej NSS wykonanej przez doświadczonego urologa w porównaniu do chorych operowanych klasycznie czas operacji oraz okres hospitalizacji były znamiennie statystycznie krótsze. W grupie chorych poddanych LPN stwierdzono też mniejszą utratę krwi. Badacze nie wykazali różnic w zakresie funkcji nerek mierzonej klirensem kreatyniny (eGFR) pomiędzy obydwiema grupami. Czas ciepłego niedokrwienia był dłuższy, a liczba powikłań większa wśród chorych operowanych laparoskopowo. Szczegółowe dane przedstawiono w tabeli 1 [6].
Porównanie laparoskopowej i robotycznej NSSW 2011 roku Pierorazio i wsp. dokonali porównania krzywych nauki LPN i RALPN. Potwierdzili dotychczasowe obserwacje dotyczące LPN wykazując, że czas operacji i czas ciepłego niedokrwienia ulegają skróceniu, a objętość krwi utraconej podczas operacji zmniejszeniu wraz ze zwiększającą się liczbą operowanych chorych, a trend ten utrzymuje się nawet po wykonaniu ponad 100 operacji. W przypadku RALPN wszystkie wymienione parametry (czas operacji i ciepłego niedokrwienia, objętość utraconej krwi) ulegają stabilizacji po wykonaniu 20-25 operacji [7]. Podobne wyniki uzyskali Mottrie i wsp., którzy wykazali, że krzywa nauki dla RALPN wykreślana na podstawie czasu ciepłego niedokrwienia ulega ustabilizowaniu po wykonaniu 30 operacji [8]. Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach urolodzy wykonujący RALPN dysponowali doświadczeniem w posługiwaniu się robotem zdobytym podczas wykonywania innych operacji (nefrektomia, prostatektomia). W metaanalizie 25 retrospektywnych badań porównujących wyniki leczenia chorych poddanych LPN i RALPN Leow i wsp. wykazali, że w ośrodkach dysponujących mniejszym doświadczeniem (wykonujących mniej NSS) czas operacji i długość pobytu chorych w szpitalu były krótsze w grupie chorych poddanych RALPN. Autorzy nie znaleźli różnic w obu tych parametrach podczas analizy danych chorych operowanych w ośrodkach z dużym doświadczeniem w wykonywaniu NSS. Powyższe dane mogą sugerować, że RALPN jest techniką łatwiejszą do opanowania niż LPN [9]. W tym samym badaniu wykazano, że RALPN jest związana z mniejszym ryzykiem wystąpienia powikłań (14,8%) i konwersji do otwartej NSS (1,18%) w porównaniu do LPN (odpowiednio 18,34% i 3,27%). W grupie chorych poddanych RALPN konieczność wykonania nefrektomii zaistniała u 0,5% chorych. Wśród chorych poddanych LPN operacja zakończyła się usunięciem nerki u 1,7% chorych, przy czym różnica ta była nieznamienna statystycznie (p = 0,08) [9]. Zastosowanie RALPN może przyczynić się do istotnego skrócenia czasu niedokrwienia [WMD (95% CI): -4,34 (-6,17; -2,51)], co jednak nie przekłada się na zachowanie lepszej czynności nerek mierzonej eGFR. Przyczyną tego zjawiska może być brak oceny rozdzielnej funkcji nerek w badaniach włączonych do metaanalizy [9]. Dodatni margines chirurgiczny po NSS jest rzadkim zjawiskiem. W badaniu Leowa i wsp. stwierdzono go u 3,1% chorych poddanych RALPN i u 4,9% pacjentów, którzy przebyli LPN; różnica była istotna statystycznie (p <0,001) [9]. Przewaga RALPN nad LPN jest szczególnie widoczna w grupie chorych poddanych NSS z powodu guzów położonych w obrębie miąższu nerkowego w taki sposób, że ich usunięcie nastręcza dużych trudności. Należą do nich guzy śródmiąższowe, przywnękowe, wnikające głęboko w obręb nerki. W takich przypadkach zastosowanie robota pozwala na skrócenie czasu operacji o średnio 27 min (95% CI: 6-49; p = 0,011) i czasu ciepłego niedokrwienia o 1,48 min (95% CI: 0,06-2,90; p = 0,04) [9]. Podsumowując, należy stwierdzić, że RALPN w porównaniu do LPN usprawnia przebieg operacji i może wpływać na poprawę wyników leczenia u chorych poddanych NSS. Porównanie otwartej i robotycznej NSSNa podstawie metaanalizy 16 badań Shen i wsp. wykazali, że w porównaniu do otwartej NSS, RALPN wydłuża czas operacji, ale może zapewnić chorym mniejszą śródoperacyjną utratę krwi oraz krótszy czas hospitalizacji oraz przyczynić się do zmniejszenia odsetka powikłań pooperacyjnych. W analizie nie wykazano różnic w odsetku powikłań śródoperacyjnych, konwersji operacji do nefrektomii oraz dodatnich marginesów chirurgicznych. Klasyczna NSS pozwala na skrócenie czasu ciepłego niedokrwienia, pozostaje to jednak bez wpływu na pooperacyjną funkcję nerek mierzoną eGFR. Szczegółowe dane dotyczące porównania otwartej NSS i RALPN przedstawiono w tabeli 2 [10].
Dane z tabeli 2 pokazują, że RALPN może przyczynić się do poprawy wyników leczenia chorych poddanych NSS również w porównaniu do operacji otwartej. Jednak Mir i wsp., analizując koszty NSS przeprowadzonej w sposób klasyczny, laparoskopowo i z wykorzystaniem robota wykazali, że w rozliczeniu jednostkowym RALPN jest o 535 $ droższa od operacji otwartej [11]. Wyniki czynnościowe (wpływ NSS na funkcję nerek)Koncepcja zastosowania niedokrwienia w czasie NSS powstała w latach 70. XX wieku. Na podstawie badań prowadzonych głównie na modelach zwierzęcych określono, że bezpieczny czas niedokrwienia ciepłego wynosi 20-30 min, a zimnego do 90 min. W roku 2010 opublikowano wyniki retrospektywnej pracy, w której Tomphson i wsp. wykazali, że bezpieczna granica czasu ciepłego niedokrwienia wynosi 25 min, a wraz z upływem każdej kolejnej minuty dochodzi do istotnego pogorszenia funkcji nerek [12]. Ponowna analiza tych samych danych wykazała, że po uwzględnieniu stopnia wydolności nerek ocenionej przed operacją oraz objętości i jakości zachowanego miąższu nerkowego długość niedokrwienia w czasie NSS nie ma znaczenia w aspekcie wyniku czynnościowego [13]. Prawdopodobnie sam czas niedokrwienia jest jedynie wykładnikiem stopnia trudności NSS, a utrata funkcji nerek, do jakiej dochodzi w wyniku NSS, jest pochodną innych czynników. Do podobnych wniosków doszli badacze oceniający różnicę w utracie funkcji nerek u chorych poddanych NSS nerki jedynej w ciepłym lub zimnym niedokrwieniu [14]. Powszechnie stosowanym sposobem mającym zapobiec negatywnym skutkom niedokrwienia miąższu nerkowego podczas NSS jest okołooperacyjne dożylne podanie mannitolu. W opublikowanych dotychczas badaniach nie potwierdzono "ochronnego" działania mannitolu [15, 16, 17]. Podobnie w przypadku innych substancji, takich jak dopamina czy fenoldopam, lub antyoksydantów (allopurinol, witaminy E i C oraz N-acetylocysteina) nie udowodniono, by miały wpływ na zmniejszenie uszkodzenia niedokrwionej nerki [18, 19, 20, 21]. Często stosowanym podczas NSS zabiegiem, który ma zmniejszyć niedokrwienny uraz nerki, jest ochłodzenie narządu poprzez obłożenie go kruszonym lodem. Manewr ten określa się mianem niedokrwienia zimnego, a jego wykorzystanie pozwala na bezpieczne wydłużenie niedokrwienia niemal dwukrotnie. Wykazano, że wśród chorych poddanych NSS nerki jedynej stopień jej uszkodzenia wyrażony obniżeniem eGFR w grupie chorych, u których zastosowano niedokrwienie zimne, był podobny do stopnia uszkodzenia nerki u chorych, u których zastosowano niedokrwienie ciepłe. Istotne jest jednak, że długość czasu niedokrwienia w obu grupach różniła się znamiennie i wyniosła odpowiednio 45 min dla niedokrwienia zimnego i 22 min dla niedokrwienia ciepłego [14]. Czy podczas NSS zamykać tylko tętnicę, czy tętnicę wraz z żyłą?Dane dotyczące wpływu klemowania jedynie tętnicy lub tętnicy i żyły nerkowej na pooperacyjną funkcję nerek są rozbieżne. Imbeault i wsp. nie wykazali, by zamknięcie jedynie tętnicy nerkowej miało mniejszy wpływ na obniżenie eGFR po NSS niż zamknięcie obu naczyń [22]. W badaniu Funahashi i wsp. w grupie chorych, u których podczas NSS zamknięto jedynie tętnicę, eGFR uległo obniżeniu średnio o 12,9% w porównaniu do 15,2% wśród chorych, u których zamknięto tętnicę i żyłę. Różnica ta osiągnęła znamienność statystyczną w przypadku chorych, u których czas niedokrwienia był dłuższy niż 25 min [23]. Ograniczenie obszaru niedokrwieniaNiezastosowanie niedokrwienia w ogóle prowadzi do wydłużenia czasu operacji o średnio 30 min [24], większej o średnio 100-300 ml utraty krwi i większego odsetka przetoczeń krwi [24, 25]. Ocena pooperacyjnej funkcji nerek wskazuje, że największą korzyść w przypadku zrezygnowania z niedokrwienia odnoszą chorzy z jedyną nerką lub uszkodzoną przedoperacyjną funkcją nerek. Wśród chorych poddanych NSS, którzy mieli obie nerki, eGFR uległo obniżeniu o średnio 9,8%, jeśli nie zastosowano niedokrwienia, lub o 12,3%, kiedy stosowano niedokrwienie ciepłe (różnica nieznamienna statystycznie). Chorzy mający jedną nerkę poddani NSS doznali pogorszenia jej funkcji wyrażonej obniżeniem eGFR o średnio 4,4%, jeśli nie zastosowano niedokrwienia, lub o 21%, kiedy nerka była niedokrwiona. Podobnie w grupie chorych, u których przed operacją rozpoznano przewlekłą chorobę nerek. W przypadku wykonania NSS bez niedokrwienia eGFR uległ obniżeniu średnio o 12,5%, w porównaniu do 24,4% w grupie chorych operowanych z zastosowaniem niedokrwienia. Dotychczas opublikowano sześć prac badawczych dotyczących niezastosowania niedokrwienia podczas NSS. Wyniki dotyczące funkcji nerek były rozbieżne. Wśród chorych, u których nie zastosowano niedokrwienia, guzy zwykle były łatwiejsze do wycięcia, a w żadnym z badań nie odniesiono wyników oceny funkcji nerek do objętości zachowanego miąższu nerkowego [26, 27, 28, 29, 30, 31]. Długość czasu niedokrwienia była szczególnie istotna w początkowych seriach NSS wykonywanych laparoskopowo, gdzie istnieje trudność techniczna z zastosowaniem niedokrwienia zimnego. Modyfikacja techniki operacyjnej polegająca na usunięciu klemów naczyniowych już po założeniu pierwszego szwu ciągłego w loży po resekcji guza pozwalała na skrócenie czasu ciepłego niedokrwienia o połowę (z 31,6 min do 14,4 min; p < 0,0001), co przełożyło się na lepszą wydolność nerek ocenianą 3 miesiące po operacji (spadek eGFR 90 dni po operacji o 11% w porównaniu do 20%; p < 0,0001). Analiza nie uwzględnia jednak objętości zachowanego miąższu nerkowego [32]. Ograniczenie skutków niedokrwienia - NSS z ograniczonym obszarem niedokrwienia (minimal/selective clump)W celu ograniczenia niedokrwienia proponowanych jest szereg metod, które polegają na selektywnym zamykaniu drugo-, trzecio- i czwartorzędowych naczyń. Przedoperacyjna selektywna embolizacja naczyń zaopatrujących część nerki, w której zlokalizowany jest guz, ma zapewnić ograniczenie krwawienia, zmniejszenie liczby powikłań i ograniczyć uszkodzenie nerek. W badaniach Gallucciego i wsp. oraz Simone i wsp. średnia objętość krwi utraconej podczas operacji wyniosła 150-200 ml, powikłań doznało 4-6% operowanych, a funkcja nerek mierzona eGFR uległa pogorszeniu o 0-9% [33, 34]. Dotychczas nie zaprezentowano analizy porównawczej z inną metodą leczenia. Śródoperacyjne zlokalizowanie i selektywne zamknięcie naczyń doprowadzających krew do części nerki, w której umiejscowiony jest guz, bywa trudne. W przypadku otwartej NSS udaje się to jedynie u około 50% chorych [35]. Lepsze pod tym względem są techniki endoskopowe, które pozwalają na poprawną identyfikację właściwego naczynia u 81% chorych [36]. W odnalezieniu naczyń prowadzących krew do części nerki, w której położony jest guz, pomagają badania obrazowe (tomografia komputerowa, USG) [36] lub zastosowanie światła podczerwonego po dożylnym podaniu zieleni indocyjaninowej [37]. Liczba i jakość danych, którymi dysponujemy, by ocenić skuteczność tego typu operacji, jest mała. Selektywne zamknięcie naczyń krwionośnych może prowadzić do mniejszej utraty krwi niż w technice bez zastosowania niedokrwienia oraz dawać lepsze wyniki czynnościowe niż zamknięcie naczyń głównych (obniżenie eGFR o 16,7% w przypadku selektywnego zamknięcia naczyń krwionośnych w porównaniu do 26,2% w grupie chorych, u których zamknięto naczynia główne; p < 0,001) [35, 36, 38, 39]. Rozwinięciem technologii selektywnego zamknięcia naczyń krwionośnych jest zaproponowana przez Gilla i wsp. koncepcja "zero ischemia", która polega na sukcesywnym zamykaniu naczyń prowadzących krew bezpośrednio do guza. Tym samym zdrowy, niewycinany miąższ nerkowy nie jest narażony na niedokrwienie. Jednocześnie operujący porusza się zwykle w przestrzeni bliskiej tkanki guza, ograniczając tym samym objętość miąższu nerkowego usuwanego wraz z nim [40]. Operacja wykonana w ten sposób w zasadzie pozostaje bez wpływu na funkcję nerek mierzoną eGFR.
Warto jednak poświęcić trochę uwagi zagadnieniom, które znajdują się w cieniu tej procedury. Do jej przeprowadzenia we właściwy sposób konieczne może być zastosowanie kontrolowanej hipotonii. Do poprawnego kontrolowania tego zjawiska niezbędne jest wiele zabiegów, pomiarów oraz odpowiednie oprzyrządowanie: Powikłania towarzyszące tego rodzaju resekcji wystąpiły u 3,5% chorych. Sam zabieg zapewnia bezpieczeństwo onkologiczne i dobre wyniki czynnościowe nawet po długim okresie obserwacji. W badaniu funkcję nerek oceniono po upływie 6 miesięcy na podstawie scyntygrafii. Autorzy zaobserwowali obniżenie eGFR w nerce operowanej o średnio 10%. Technologia "zero ischemia" ewoluuje. W kolejnej publikacji Gilla i wsp. u ponad połowy chorych nie stosowano hipotonii. Według autorów tego rodzaju technika sprawdza się doskonale w przypadku guzów o niekorzystnym położeniu. W opisywanej serii 23% guzów położonych było wewnątrzmiąższowo, 26% we wnęce nerki, 7% znajdowało się w nerce jedynej [41]. Jeśli czas niedokrwienia nie jest zbyt długi albo nie zastosowano go wcale (jak w technice "zero ischemia"), to decydująca o funkcji nerek po NSS jest objętość zdrowego miąższu nerkowego utracona wraz z guzem. Oprócz wycięcia guza wraz z fragmentem zdrowego miąższu możemy go enukleować lub połączyć obie techniki [42]. Podstawową obawą w czasie wykonywania enukleacji staje się możliwość wygenerowania dodatniego marginesu chirurgicznego. W rzeczywistości zdarza się to nie częściej niż u 3% chorych poddanych NSS [43]. Dodatkowo żywa tkanka nowotworowa w obrębie nerki stwierdzana jest u niespełna 10% chorych z dodatnim marginesem chirurgicznym [44]. Rutynowe wykonywanie badania doraźnego w czasie operacji nie chroni przed tym powikłaniem [45]. W około 80% przypadków guzy nerek otoczone są pseudotorebką, która umożliwia bezpieczne wyłuszczenie guza bez dużego ryzyka wygenerowania dodatniego marginesu chirurgicznego [46]. Zastosowanie enukleacji w porównaniu do selektywnego zamknięcia naczyń nerkowych pozwala na zachowanie większej ilości miąższu nerkowego i osiągnięcie dobrego wyniku onkologicznego. Zaoszczędzenie większej objętości zdrowego miąższu nerkowego poprawia pooperacyjną funkcję nerek. W swym badaniu Satkunasivam i wsp. wykazali, że chorzy poddani enukleacji guza nerki wymagali przetoczeń krwi w 4% przypadków w porównaniu do 23% spośród operowanych techniką selektywnego niedokrwienia (p = 0,008). Po operacji przewlekła choroba nerek w stopniu 3 wystąpiła u 2% spośród chorych, którzy poddani byli wyłuszczeniu guza i u 23% chorych poddanych resekcji z selektywnym niedokrwieniem [47]. Blackwell i wsp., porównując wyniki leczenia chorych poddanych enukleacji guza lub wycięciu guza z wąskim obrąbkiem zdrowego miąższu wykazali, że wyniki czynnościowe mierzone eGFR nie różnią się między grupami pod warunkiem, że margines zdrowego miąższu nerkowego usunięty wraz z guzem nie jest szeroki [46]. Podsumowując, minimalnie inwazyjne techniki NSS z zastosowaniem ograniczonego (selektywnego) niedokrwienia, którym towarzyszy utrata niewielkiej objętości zdrowego miąższu nerkowego, mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia chorych z guzem nerki.
dr n. med. Michał A. Skrzypczyk Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny CMKP im. prof. W. Orłowskiego w Warszawie
kierownik kliniki: dr hab. n. med.Jakub Dobruch Piśmiennictwo:
|
||||||||||||
