| ||||||||
Historia rozwoju terapii fagowej w PolsceCzęść 2Pierwsze polskie doniesienie naukowe o zastosowaniu bakteriofagów w terapii bakteryjnej czerwonki jelitowej pochodzi z roku 1923 [1]. W 2005 roku otwarto we Wrocławiu pierwsze w Unii Europejskiej centrum terapii fagowej, prowadzące leczenie eksperymentalne zgodnie z aktualnymi standardami [2]. Odkrycie bakteriofagów niezależnie przez angielskiego bakteriologa Fredericka Tworta w 1915 roku i kanadyjskiego mikrobiologa urodzonego we Francji Félixa d`Hérelle`a w roku 1917 przyniosło nadzieję na uratowanie wielu chorych z ciężkimi infekcjami bakteryjnymi, dla których nie było ratunku w erze przedantybiotykowej [3, 4]. Félix d`Hérelle jako pierwszy użył fagów do leczenia ludzi. W 1919 roku w paryskim Hospital des Enfants Malades podał 12-letniemu chłopcu z czerwonką fagi wyizolowane z kału żołnierzy, którymi zajmował się wcześniej w Instytucie Pasteura [5]. W 1921 roku Bruynoghe i Maisin opublikowali pierwszy raport prezentujący wyniki zastosowania bakteriofagów terapii fagowej w leczeniu zakażeń skóry wywołanych przez gronkowce [6]. Niedługo potem zaczęto stosować bakteriofagi w praktyce klinicznej i produkować komercyjnie preparaty fagowe. Jednak ich użycie, często przypadkowe, nie zawsze było poparte odpowiednią wiedzą na temat biologii bakteriofagów. Dlatego odkrycie penicyliny, a później wielu nowych antybiotyków przyczyniło się do spadku zainteresowania terapią fagową na Zachodzie [7]. Niestety jeszcze przed wprowadzeniem penicyliny do produkcji przemysłowej pojawiły się doniesienia o niszczącym działaniu enzymów bakteryjnych skierowanych przeciwko antybiotykom B-laktamowym [7]. Informacje te były zapowiedzią wieloletniej, trudnej i kosztownej walki z chorobotwórczymi bakteriami. Obserwowana początkowo wysoka skuteczność antybiotyków i błyskotliwe w skutkach krótkie terapie antybakteryjne stały się powodem ich nadmiernego ordynowania przez lekarzy. Środowisko naukowo-lekarskie nie przewidywało odległych i niebezpiecznych skutków antybiotykooporności bakterii [8]. W okresie rozkwitu produkcji i skutecznego zastosowania antybiotyków niewielu naukowców przypuszczało i dopuszczało możliwość powrotu do prób z zastosowaniem bakteriofagów w terapii antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych. Dopiero obecny kryzys spowodowany pojawianiem się tzw. superbakterii opornych na wszystkie dostępne antybiotyki doprowadził do "renesansu" - terapii fagowej [9]. Europa Wschodnia również ma wieloletnie tradycje w prowadzeniu terapii fagowej. W latach 20. ubiegłego wieku w Tbilisi, w Gruzji, powołany został do życia przez Georgija Eliawę Instytut Bakteriofagowy (obecnie: George Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology and Virology) [10]. W jego powstanie zaangażowany był sam Félix d`Hérelle, który prowadził w nim przez pewien czas swoje prace nad bakteriofagami. Po rozpadzie Związku Radzieckiego i uzyskaniu przez Gruzję niepodległości Instytut Eliavy nadal rozwijał swoją działalność, między innymi dzięki wsparciu z zagranicy, jako największe centrum terapii fagowej na świecie. Badania nad skutecznością terapii bakteriofagami prowadzono także w Rosji [11]. Obecnie w obu tych krajach preparaty fagowe dostępne są dla chorych w aptekach do standardowego leczenia. Interesujące jest, że do dziś na Słowacji zarejestrowany jest preparat fagowy o nazwie "Stafal" do miejscowego leczenia zakażeń wywołanych przez gronkowce, który pierwotnie był stosowany jako immunomodulator [12]. W Polsce również bardzo szybko zainteresowano się nową metodą zwalczania zakażeń bakteryjnych. Pierwsze polskie doniesienie naukowe o zastosowaniu bakteriofagów w zwalczaniu czerwonki bakteryjnej pochodzi z roku 1923 [1]. W połowie lat 20. ubiegłego wieku w Krakowie, w Klinice Chirurgii Uniwersytetu Jagiellońskiego, leczenie ropnych zakażeń gronkowcowych z użyciem fagów prowadził dr Jerzy Jasieński. Stosował jałowe lizaty fagowe samodzielnie przygotowane z fagów wyizolowanych głównie z ropy chorych z różnymi zakażeniami wywołanymi przez gronkowce. Wyniki swoich obserwacji prowadzonych na grupie 40 pacjentów opublikował w roku 1927 w "Polskiej Gazecie Lekarskiej" w postaci bardzo szczegółowej pracy naukowej pt. "Próby zastosowania bakteriofagji w chirurgji" [13]. Podkreślał w niej potencjalne znaczenie bakteriofagów w tamtych czasach: "Kiedy d`Hérelle przed niespełna 10 laty odkrył w przesączu stolca ozdrowieńca po czerwonce to, czego natury do dziś jeszcze nie znamy, a co nazwał bakteriofagiem, gdyż przesącz ten rozpuszczał w probówce prątki czerwonki, kiedy wykrył dalej podobne bakteriofagi i podobne ich działanie w całym szeregu innych chorób, przypuszczał, że odkryciem tem spowodował przewrót w całej nauce o zakażeniu, odporności i lecznictwie" [13]. Rezultaty jego leczenia za pomocą fagów nie były jednoznacznie przekonujące co do skuteczności, ale jednak próby te były źródłem pierwszych informacji, które dotyczyły ich parenteralnej aplikacji i ewentualnego bezpiecznego użycia w terapii. W szczególności dr Jasieński uważał, że powinny być podawane w sposób umożliwiający im bezpośrednie dotarcie do bakterii oraz że mają one przewagę nad dostępnymi w tych czasach środkami aseptycznymi: "Wszystkie środki antyseptyczne działają jednocześnie szkodliwie na tkankę. Jedynie bakteriofag, stosowany miejscowo, może być idealnym środkiem bakteriobójczym dla gronkowców w ustroju, bo nie uszkadzającym tkanek" [13]. O tym, że bakteriofagi stosowano w okupowanej Polsce w czasie II wojny światowej dowiadujemy się między innymi z dzienników Marii Dąbrowskiej [14]. Warszawski urolog, doktor Stefan Czubalski, stosując między innymi bakteriofagi, uratował życie pisarki, która zachorowała na ciężkie bakteryjne zapalenie nerek: "Doktor Czubalski uratował mi życie, kiedy w roku 1942, w ciężkich warunkach okupacji, chorowałam niebezpiecznie na ropne zapalenie miedniczek nerkowych bakterią coli. Wypadek był wyjątkowo złośliwy i po półtoramiesięcznym pobycie w klinice uniwersyteckiej (dawny Szpital Dzieciątka Jezus) lekarze tamtejsi, zresztą doskonali, zwątpili w możliwość utrzymania mnie przy życiu. [...] Doktor Czubalski wyraził wówczas gotowość dalszego leczenia mnie w Omedze. Koszta kuracji pokryło "Społem". On sam zadowolił się, jak mi opowiadano, połową przewidzianego w takich okolicznościach honorarium. I wyleczył mnie zacząwszy od czterokrotnej transfuzji krwi, zabiegu wówczas nie tak pospolitego jak dzisiaj, a następnie stosując bakteriofagi dr Kryńskiej oraz Jego własne metody likwidowania zapaleń bakterią coli. Choroba trwała cztery miesiące [...]" [14]. W wydanej w 1950 roku pracy dr Michał Lityński wspomina o stosowaniu bakteriofagów w czasie II wojny światowej, w latach 1940-1944, w Oddziale Klinicznym Chorób Wewnętrznych Szpitala Ujazdowskiego, które pochodziły od doc. Ireny Lipskiej z Miejskiego Instytutu Higieny [15]. Po wojnie stosował je w Oddziale Chorób Wewnętrznych Szpitala Wolskiego. Przedstawione przez niego w tej pracy wyniki obserwacji 285 chorych (część leczonych w czasie wojny) dotyczyły różnych rodzajów zakażeń wywołanych przez Escherichia coli, leczonych bakteriofagami. W większości były to przypadki nieżytu żołądkowo-jelitowego (233 chorych), u których w znaczącej większości szybko uzyskiwano dobry wynik leczniczy. Natomiast grupa analizowanych chorych z zakażeniami układu moczowego liczyła 38 osób (15 chorych z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego i przerostem gruczołu krokowego zakażonych po zabiegu cewnikowania, 21 ciężarnych z przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniem nerek oraz 2 ciężkie przypadki ropnej infekcji dróg moczowych). Podawanie dopęcherzowe swoistych bakteriofagów przez trzy kolejne dni (stosowane jako jedyna droga aplikacji) i w tej grupie przyniosło spektakularny efekt: dobry wynik leczenia uzyskano u 10 leczonych mężczyzn (67%) i 18 ciężarnych kobiet (86%). Witoszka i Strumiłło z I Kliniki Chirurgicznej Akademii Medycznej w Warszawie, kierowanej przez prof. Jana Nielubowicza, opublikowali w 1963 roku wyniki leczenia fagami (przygotowywanymi w Pracowni Fagowej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Warszawie, kierowanej przez doc. Irenę Lipską) ran chirurgicznych zakażonych szczepami gronkowca koagulazododatniego opornymi na powszechnie stosowane wtedy antybiotyki. Z grupy 50 chorych 35 (70%) odpowiedziało pozytywnie na terapię, uzyskując poprawę kliniczną, której towarzyszyła eradykacja bakterii. Rezultaty te były zbliżone do wyników, jakie uzyskiwano podczas leczenia z zastosowaniem drogich antybiotyków [16]. Badaniami z zastosowaniem bakteriofagów zajmował się także prof. Ludwik Hirszfeld. Na I Dorocznym Zebraniu Publicznym Wrocławskiego Towarzystwa Naukowego w marcu 1948 roku wystąpił z wykładem pt. "Walka świata niewidzialnego z pozawidzialnym", w którym przedstawił aktualne poglądy dotyczące natury bakteriofagów, a także ich praktycznego zastosowania [17]. Rozumiał w pełni, jaką wagę może mieć odkrycie i zastosowanie bakteriofagów: "Drobnoustroje często działają na siebie antagonistycznie, "walczą ze sobą" - jeżeli można użyć wyrazu tak bliskiego niespokojnej psychice człowieka. Geniusz ludzki potrafił jednak wyciągnąć z tej walki korzyść. Antagonizm między niektórymi grzybkami a bakteriami doprowadził do odkrycia najwspanialszego środka leczniczego, jakim jest penicylina. Dziś jesteśmy świadkami odkrycia konfliktów między zarazkiem przesączalnym a bakterią; potrafimy potęgować zjadliwość owego zarazka przesączalnego i skierowywać go na poszczególne typy bakterii. Wyłaniają się tutaj nowe możliwości diagnostyczne, nowy oręż w walce z chorobami zakaźnymi. Odkrycia czystej nauki mogą być obrócone dla dobra ludzkości. Z konfliktu między światem niewidzialnym a pozawidziałnym możemy ukuć skuteczną broń dla ochrony zdrowia i życia człowieka" [17]. Natomiast w podręczniku do immunologii z 1949 roku prof. Ludwik Hirszfeld pisał: "Bakteriofagi działają w tak nieprawdopodobnej małej ilości, niszczą bakterie tak doszczętnie, siła ich przewyższa możliwości odpornościowe organizmu" [18]. Profesor Hirszfeld badał możliwości wykorzystania bakteriofagów w epidemiologii. W roku 1948 opublikował pracę naukową pochodzącą z Ośrodka Bakteriofagowego Filii Państwowego Zakładu Higieny we Wrocławiu, która dotyczyła zastosowania fagów w diagnostyce duru brzusznego [19]. Był założycielem i zarazem pierwszym dyrektorem Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu (IITD PAN), który powstał w 1952 roku. W roku 1954, po śmierci prof. Ludwika Hirszfelda, stanowisko dyrektora IITD PAN objął prof. Stefan Ślopek, który kontynuował ten kierunek badań. Jego zespół pracował nad zastosowaniem fagów w typowaniu szczepów Shigella [20, 21]. Pod koniec lat 60. ubiegłego wieku zespół prof. Ślopka zaczął publikować pierwsze prace związane z zastosowaniem bakteriofagów u ludzi. Początkowo dotyczyły one zwalczania nosicielstwa pałeczek czerwonki, a następnie także leczenia wywołanych przez nią biegunek [22, 23]. Jednocześnie stale wzbogacał kolekcję fagów IITD PAN zainicjowaną przez prof. Hirszfelda i rozwijał badania nad biologią bakteriofagów. W latach 80. i 90. ubiegłego wieku preparaty bakteriofagowe, przygotowywane w Laboratorium Bakteriofagowym Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we współpracy z klinikami Akademii Medycznej we Wrocławiu i innymi szpitalami w Polsce, stosowano szeroko u dorosłych i dzieci w leczeniu różnych zakażeń o charakterze ostrym i przewlekłym, wywołanych głównie przez Staphylococcus, Klebsiella, Echerichia, Pseudomonas i Proteus. Prace prezentujące wyniki leczenia setek pacjentów w tym okresie są do dziś bardzo często cytowane jako jedne z najpoważniejszych doniesień dotyczących tego tematu w piśmiennictwie anglojęzycznym [24-27]. Ich podsumowanie znajduje się między innymi w wydanej w 2014 roku w języku angielskim dzięki staraniom wrocławskiego ośrodka książce pt. "Phage Therapy: Current Research and Applications", która otrzymała pozytywne recenzje w renomowanych czasopismach, takich jak "Clinical Infectious Diseases" i "The Lancet Infectious Diseases" [28]. W roku 2005, w celu umożliwienia prowadzenia terapii fagowej zgodnie z nowymi, obowiązującymi po przystąpieniu Polski do Unii Europejskiej przepisami, ówczesny dyrektor IITD PAN, prof. Andrzej Górski, zorganizował i uruchomił pierwszy w Unii Europejskiej Ośrodek Terapii Fagowej. W ośrodku, w ramach projektu "Eksperymentalna terapia fagowa infekcji bakteryjnych opornych na antybiotykoterapię, w tym zakażeń MRSA", prowadzona jest eksperymentalna terapia fagami antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych [2]. Leczenie prowadzone jest z wykorzystaniem preparatów fagowych przygotowywanych przez Laboratorium Bakteriofagowe IITD PAN. Intensywne prace jego zespołu w ciągu ostatnich 10 lat ponad czterokrotnie powiększyły liczbę fagów w kolekcji IITD PAN, która obecnie liczy ponad 800 różnych fagów i jest jedną z największych na świecie. Badania Laboratorium Bakteriofagowego i Ośrodka Terapii Fagowej zaowocowały nie tylko bardzo dobrymi efektami w leczeniu, ale również osiągnięciami naukowymi w zakresie badań nad biologią i zastosowaniem terapeutycznym bakteriofagów [2, 29-31]. W roku 2009 zespół ośrodka otrzymał prestiżową nagrodę w I edycji konkursu Pulsu Medycyny "Złoty Skalpel 2008" dla wybitnego innowatora w polskiej ochronie zdrowia. Nagroda została przyznana za realizację projektu "Terapia fagowa infekcji bakteriami antybiotykoopornymi". Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej we Wrocławiu Polskiej Akademii Nauk, dzięki wieloletnim badaniom prowadzonym przez prof. Ludwika Hirszfelda, Stefana Ślopka oraz ich następców, stał się jedną z najlepszych na świecie placówek naukowych w zakresie terapii fagowej, a Polska zaliczana jest do ścisłej czołówki światowych liderów w tej dziedzinie. W kolejnym numerze "Przeglądu Urologicznego" zostaną przedstawione szczegółowe informacje dotyczące eksperymentalnej terapii fagowej prowadzonej w Ośrodku Terapii Fagowej we Wrocławiu.
dr hab. n. med., dr n. hum. (filozofia)Sławomir Letkiewicz,prof. nadzw
dr n. biol., lek.Ryszard Międzybrodzki
prof. dr hab. n med. Andrzej Górski Piśmiennictwo:
|
