Przegląd Urologiczny 2017/2 (102) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2017/2 (102) > Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki

Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki

Opracowano na podstawie: Immunosuppression and Results in Renal Transplantation. Jamal Bamoulid, Oliver Staeck, Fabian Halleck, et all. European Urology Supplements 15 (2016): 415-429.

Utrzymanie równowagi pomiędzy skutecznym zapobieganiem odrzucaniu a nasileniem działań niepożądanych leków immunosupresyjnych jest kluczem do sukcesu w transplantacji nerek. Obecnie rekomendowanym schematem pozwalającym uzyskać dobry efekt we wczesnym okresie potransplantacyjnym jest indukcja przeciwciałami (monoklonalnym przeciwciałem przeciw receptorowi dla IL-2 - bazyliksimab oraz poliklonalnymi surowicami antylimfocytarnymi dla pacjentów wysokiego ryzyka), a następnie terapia skojarzona inhibitorem kalcyneuryny, mykofenolanem mofetylu i glikokortykosteroidami. Niestety, mimo znacznej redukcji częstości występowania epizodów ostrego odrzucania, odsetek utraconych przeszczepów w obserwacji długoterminowej nie zmienił się w ostatnich 25 latach. Wynika stąd potrzeba skonstruowania nowych, skuteczniejszych schematów lekowych. Część z nowych terapeutyków (np. belatacept) wykazała się istotną skutecznością w badaniach klinicznych. Niniejszy artykuł prezentuje przegląd aktualnych danych dotyczących nowoczesnych leków immunosupresyjnych stosowanych po przeszczepieniu nerki i prezentuje schematy lekowe, które minimalizują działania uboczne oraz poprawiają rokowanie pacjentów po przeszczepieniu nerki w perspektywie długofalowej.

Wstęp

Główną zasadą transplantologii klinicznej jest utrzymanie równowagi pomiędzy skuteczną prewencją odrzucania a nadmierną immunosupresją manifestującą się nowotworami i infekcjami oportunistycznymi. Dzięki znajomości immunologii odrzucania udało się skonstruować efektywne schematy lecznicze cechujące się kombinacją kilku preparatów o różnym mechanizmie działania, dających efekt synergistyczny. Na obecnym etapie osiągnęliśmy sukces w redukcji odsetka przeszczepów traconych na skutek ostrego odrzucania (5% w pierwszym roku), stąd kolejnym krokiem w udoskonaleniu leczenia immunosupresyjnego jest przeciwdziałanie przewlekłej dysfunkcji graftu.

Szczególnie ważny jest okres indukcji, czyli pierwsze 6 miesięcy po przeszczepieniu, kiedy ryzyko odrzucania jest wysokie. W kolejnych latach postępuje adaptacja graftu, co określa się mianem fazy utrzymania, dzielonej na okres wczesny (do 5 lat po transplantacji) i późny. Ostatni okres to czas, w którym można redukować dawkę glikokortykosteroidów i inhibitorów kalcyneuryny, a niektóre ośrodki modyfikują leczenie, przechodząc z terapii trójlekowej na terapię dwu- lub jednolekową. Brakuje prospektywnych badań dostarczających obiektywnych informacji o wynikach takiego leczenia w długim okresie. Analiza danych dotyczących utraty przeszczepionych nerek wykazała, że poprawiła się znacząco przeżywalność przeszczepu w pierwszym roku na skutek lepszych leków immunosupresyjnych, udoskonalenia diagnostyki w zakresie HLA oraz wykrywania i leczenia wirusa cytomegalii, jak również wyższych standardów chirurgicznych. Jednak przeżycie długoterminowe przeszczepu nie zmieniło się istotnie.

Przegląd leków stosowanych w transplantacji nerki

Terapia indukcyjna

Deplecja limfocytów T
Poliklonalne globuliny antylifmocytarne Przeciwciała antytymocytarne (anti-tymocyte globulins - ATG), zwane również antylimfocytarnymi, to przeciwciała poliklonalne w klasie IgG, otrzymane z surowic króliczych lub końskich. Aby je uzyskać, immunizuje się zwierzęta limfocytami izolowanymi z ludzkiej śledziony, krwi, grasicy lub linii limfoblastycznych i podaje w infuzji po odpowiednim oczyszczeniu. Przeciwciała te zarówno indukują apoptozę limfocytów T, jak i zmniejszają ich aktywację poprzez zmniejszenie ekspresji kompleksu TCR/CD3 oraz innych białek na powierzchni komórek. Deplecja limfocytów T jest niemalże kompletna (98%) i dotyczy głównie limfocytów naiwnych (w mniejszym stopniu komórek pamięci i limfocytów T regulatorowych). Wpływ ATG na funkcję ludzkiej grasicy nie jest pewny, co może mieć istotne znaczenie, ponieważ wyrzut limfocytów z grasicy osób dorosłych odgrywa rolę w rekonstytucji układu immunologicznego w limfopenii po przeszczepieniu i w infekcji wirusem HIV. Blisko połowa pacjentów odbudowuje zasoby limfocytów w krwi krążącej, jednak, ze względu na znaczne różnice międzyosobnicze, u niektórych pacjentów może dojść do przedłużonej limfopenii na skutek zastosowania leku. ATG działa także na inne komórki układu immunologicznego: powoduje apoptozę limfocytów B, komórek NK, jak również komórek dendrytycznych. Nie wykazano wpływu ATG na komórki szpiku i śledziony w badaniach in vivo. Dodatkowo ATG zmniejsza adhezję leukocytów poprzez zmniejszenie ekspresji integryn i cząsteczek adhezji międzykomórkowej na powierzchni komórek. Stosowana kuracja to średnio 6 dawek po 1,5 mg/kg m.c./dzień.

Alemtuzumab

Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym cząsteczkę CD52 ulegającą ekspresji na limfocytach B, T, komórkach NK, makrofagach i tymocytach. Jego zaletą jest to, że cząsteczka ta nie jest eksponowana na granulocytach, erytrocytach i komórkach hematopoetycznych, stąd mniej nasilone są powikłania hematologiczne tego leku. Ponadto infuzja tego terapeutyka jest lepiej tolerowana niż ATG. Charakteryzuje się mniejszym odsetkiem działań niepożądanych, takich jak dreszcze, gorączka, bóle głowy i mięśni, duszność czy hipotensja. Wywołuje deplecję 99% limfocytów T i 75% limfocytów B, a rekonstytucja komórek jest nieco dłuższa - wynosi 36 miesięcy w przypadku limfocytów T (do osiągnięcia 50% puli) i 12 miesięcy w przypadku limfocytów B (100%) puli. Schemat dawkowania obejmuje 20 mg w pierwszej i drugiej dobie po przeszczepieniu.

Przeciwciała monoklonalne anty-CD25

Obecnie dostępna jest jedna cząsteczka anty-CD25, o nazwie bazyliksymab. Przyłączenie leku do CD25 (czyli łańcucha alfa receptora dla interleukiny 2, IL-2) powoduje zablokowanie umocowania IL-2 na jej receptorze zlokalizowanym na aktywowanych limfocytach T, co skutkuje zahamowaniem aktywacji ścieżek JAK3/STAT oraz PI3K/Akt/mTOR. Limfocyty T tracą zdolność do proliferacji, zostają zablokowane w fazie S i ulegają apoptozie. Dawka całkowita 40 mg blokuje IL-2R na 26 ±8 dni. Bazyliksymab podawany jest dożylnie w dawkach po 20 mg w pierwszej i czwartej dobie po zabiegu transplantacji narządu.

Zastosowanie terapii indukcyjnej

Zastosowanie terapii indukcyjnej przyczyniło się do zmniejszenia częstości ostrego odrzucania i pozwoliło na próby zastosowania schematów z wczesnym odstawieniem glikokortykosteroidów. Nie ma niestety danych potwierdzających poprawę przeżycia przeszczepu w dłuższym okresie obserwacji. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko infekcji oportunistycznych i nowotworów, a zwłaszcza potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD). Dlatego w oparciu o dostępne wyniki badań klinicznych Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) zaleca deplecję limfocytów T u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym. Wiele ośrodków, zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych, stosuje terapię indukcyjną celem wczesnej redukcji i wycofania glikokortykosteroidów, jednak dane oceniające skuteczność takiej terapii są znikome.

Z kolei monoklonalne przeciwciała anty-CD25 są rekomendowane u pacjentów o przeciętnym ryzyku immunologicznym. Daklizumab i bazyliksimab wykazały się porównywalną skutecznością, ale obecnie dostępny jest jedynie bazyliksimab. Według metaanaliz nie wydłużają one jednak przeżycia graftu. Mogą być stosowane w schemacie z wczesnym wycofaniem glikokortykosteroidów, ale wykazały się nieco mniejszą skutecznością niż terapeutyki działające deplecyjnie na lifmocyty T.

Leki immunosupresyjne

Inhibitory kalcyneuryny

Cyklosporyna, pierwszy inhibitor kalcyneuryny, zrewolucjonizowała transplantologię przede wszystkim dzięki świetnej supresji limfocytów T. Niestety, obydwa stosowane inhibitory kalcyneuryny okazały się nefrotoksyczne, prowadząc do przewlekłej niewydolności przeszczepionej nerki oraz do przewlekłej choroby nerek u biorców innych narządów. Dodatkowo, obydwa leki cechują się odrębnymi działaniami niepożądanymi oraz istotnymi interakcjami z innymi lekami.

Cyklosporyna

Mikroemulsja cyklosporyny (CsA ME; Neoral; Novartis West Hartford, CT, USA) jest lekiem o wąskim oknie terapeutycznym, stąd zmiany ekspozycji na lek mogą wiązać się ze znaczną toksycznością lub brakiem skuteczności. Obserwuje się zmienność w ekspozycji, maksymalnym stężeniu leku i interakcjach z pokarmem pomiędzy preparatami leku, dlatego należy zachować ostrożność podczas konwersji z jednego preparatu na inny. Do najważniejszych działań niepożądanych cyklosporyny należą hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, przerost dziąseł, zaparcia, hirsutyzm i trądzik. Konwencjonalnym sposobem monitorowania terapii jest ocena stężenia progowego (C0). Dodatkowy pomiar stężenia w surowicy 2 godziny po przyjęciu leku ma wartość pomocniczą i świadczy o maksymalnym stężeniu leku w surowicy.

Takrolimus

O silniejszych właściwościach immunosupresyjnych takrolimusu świadczy jego lepsza skuteczność w zapobieganiu odrzuceniu. Niestety wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy, działań niepożądanych w zakresie układu nerwowego (drżenia, ból głowy), łysienia, zaburzeń żołądkowo-jelitowych (biegunka, nudności, wymioty) oraz hipomagnezemią. W połączeniu z mykofenolanem częściej może przyczyniać się do nadmiernej immunosupresji manifestującej się np. zapaleniem nerki wywołanym przez wirusy polyoma. Tak jak cyklosporyna jest lekiem o wąskim oknie terapeutycznym i jego stężenie w surowicy powinno być monitorowane.

Takrolimus MR, takrolimus-LCP

Dostępne są również takrolimus o zmodyfikowanym uwalnianiu - takrolimus MR (Advagraf, Astellas, Northbrook, IL, USA) oraz takrolimus o przedłużonym uwalnianiu - takrolimus-LCP (Envarsus, Veloxis, Horsholm, Dania). Obydwa preparaty, w przeciwieństwie do klasycznej postaci takrolimusu, podaje się 1 raz na dobę (Advagraf w dawce nieco wyższej ze względu na niższe stężenia leku osiągane w surowicy). Z kolei Envarsus wywołuje nieco mniejsze nasilenie drżenia rąk z racji niższego stosunku stężenia maksymalnego do progowego. Wszystkie 3 formy takrolimusu cechują się porównywalną skutecznością ogólną i nieco lepszą adherencją do zaleceń w przypadku dawkowania raz dziennie.

Wskazania do stosowania inhibitorów kalcyneuryny

Takrolimus i cyklosporyna charakteryzują się porównywalną skutecznością ocenianą jako przeżycie pacjenta i przeżycie graftu. W niektórych analizach takrolimus wykazał lepszą skuteczność w profilaktyce odrzucania. W przeciwieństwie do cyklosporyny, takrolimus nie zmienia farmakokinetyki mykofenolanu (mycophenolic acid - MPA), co skutkuje większą ekspozycją na MPA w przypadku stosowania terapii skojarzonej mykofenolan + takrolimus, jest najbardziej prawdopodobną przyczyną większej skuteczności w profilaktyce odrzucania oraz częstszego występowania infekcji BKV. Podsumowując, obydwa leki dają skuteczną profilaktykę odrzucania i są podstawą leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza we wczesnym okresie po przeszczepieniu, jednak takrolimus jest standardem w wielu ośrodkach i terapeutykiem rekomendowanym przez KDIGO.

Mykofenolany

Do mykofenolanów należą mykofenolan mofetylu i dojelitowa postać mykofenolanu sodu. Mykofenolan mofetylu (CellCept, Roche, Welwyn Garden City, Wielka Brytania) jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA). Kwas mykofenolowy hamuje wybiórczo i odwracalnie dehydrogenazę monofosforanu inozyny, biorącą udział w syntezie nukleozydów guanozynowych niezbędnych do budowy DNA. Ponieważ funkcja i proliferacja limfocytów zależą w większym stopniu od syntezy nukleozydów de novo, w porównaniu z innymi komórkami, mykofenolan jest lekiem bardziej wybiórczym wobec limfocytów T i B. Mykofenolan sodu (Myfortic, Novartis Pharma GmbH, Nu¨rnberg, Niemcy) charakteryzuje się nieco większą zmiennością farmakokinetyki. Obydwa leki nie są nefrotoksyczne. Charakteryzują się natomiast działaniami niepożądanymi w zakresie szpiku i przewodu pokarmowego. Zaburzenia żołądkowo- jelitowe są częste u pacjentów, jednak u połowy z nich mijają bez konieczności redukcji dawkowania. Stąd rozważnie należy redukować dawkę mykofenolanu. Kolejnym z istotnych działań niepożądanych jest nadmierna immunosupresja ze zwiększoną częstością infekcji CMV, również o ciężkim przebiegu, oraz nefropatii wywołanej przez polyoma. Stąd rekomendowany jest regularny skrining infekcji BKV oraz profilaktyka lub skrining CMV u pacjentów leczonych kombinacją takrolimus + MPA. Według badań retrospektywnych mykofenolan zredukował odsetek przewlekłego odrzucania o 27% w stosunku do azatiopryny. Jest lekiem kategorii D. U dzieci pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w trakcie ciąży zgłaszano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym wady rozwojowe uszu, np. nieprawidłowo uformowane ucho zewnętrzne i (lub) s´rodkowe bądź jego brak. Stąd konieczność odstawienia leku przed zajściem w ciążę.

Inhibitory mTOR

Mechanizm działania inhibitorów mTOR (sirolimusu, ewerolimusu) na poziomie molekularnym wiąże się z zaburzeniami czynności białka FRAP (mammalian target of rapamycin - mTOR) przez kompleks powstały z połączenia ewerolimusu z białkiem FKBP-12. mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową sterującą procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek, stąd zahamowanie tego szlaku wywołuje supresję proliferacji i różnicowania limfocytów. Nie porównano dotychczas tych dwóch leków w prospektywnym badaniu. Ich profil działań niepożądanych jest bardzo zbliżony. Sirolimus jest zarejestrowany jedynie dla biorców nerki. Jego czas półtrwania to 60 godzin, a dawkuje się raz dziennie. Ewerolimus, o czasie półtrwania 24 godziny i zalecanej dawce dwa razy na dzień, ma rejestrację dla biorców nerki, wątroby i serca. Obydwa leki można łączyć z cyklosporyną, jedna dawka sirolimusu powinna być podana 4 godziny po dawce cyklosporyny.

Wśród działań niepożądanych znajdują się: toksyczne działanie na szpik, zależne od dawki; hiperlipidemia; obrzęk; tworzenie się limfocele; utrudnione gojenie ran; zapalenie płuc; białkomocz; szkodliwy wpływ na płodność. Obydwa leki mają wąskie okno terapeutyczne, stąd konieczność monitorowania stężenia leku w surowicy (C0).

Glikokortykosteroidy

Od 50 lat glikokortykosteroidy są standardem immunosupresji. Działają w sposób niespecyficzny na układ odpornościowy, interferując ze szlakiem NF-kappaB i redukując wydzielanie cytokin oraz wpływając na czynność wszystkich komórek układu immunologicznego.

Długoterminowe efekty przeszczepienia w kontekście immunosupresji

Rycina 1
Wykres przedstawia przyczyny późnych niepowodzeń w transplantologii (>1 rok od przeszczepienia)

Mimo zdecydowanego zmniejszenia częstości epizodów odrzucania, wyniki 20-letniej obserwacji przeszczepienia narządów nie poprawiły się. Wobec akceptacji biorców i dawców o rozszerzonych kryteriach wyniki uległy nawet niewielkiemu pogorszeniu. Powyższy wykres przedstawia przyczyny niepowodzenia po przeszczepieniu narządu.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Spośród przyczyn utraty przeszczepu wskazanych na rycinie 1, do najczęstszych (poza dysfunkcją graftu) należą powikłania sercowo-naczyniowe. Leczenie immunosupresyjne może sprzyjać rozwojowi tych powikłań. Inhibitory kalcyneuryny powodują hiperlipidemię, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę. Inhibitory mTOR sprzyjają rozwojowi hiperlipidemii, anemii, białkomoczu. Glikokortykosteroidy przyczyniają się do rozwoju cukrzycy, hiperlipidemii i otyłości. Również nefrotoksyczność stosowanego leku może przyczyniać się do przewlekłej dysfunkcji narządu i zwiększać ryzyko sercowo- naczyniowe pośrednio.

Nowotwory

Kolejną grupą przyczyn niepowodzeń są nowotwory i infekcje. Obydwa czynniki są powiązane z nadmierną immunosupresją. Odsetek pacjentów umierających z powodu infekcji maleje, natomiast z powodu nowotworu - rośnie. Wyjątkiem są infekcje BKV, których częstość wzrosła na skutek zastosowania nowych, silnych leków immunosupresyjnych. Występowanie nowotworów wiąże się z kumulacyjną dawką immunosupresji. Aktualnie brak jest wytycznych dotyczących skriningu nowotworowego w tej grupie pacjentów.

Toksyczność inhibitorów kalcyneuryny

Inhibitory kalcyneuryny powodują bezpośrednie uszkodzenie cewek nefronów, uszkodzenie w mechanizmie ischemii (atrofię cewek oraz włóknienie śródmiąższu), jak również bezpośrednie uszkodzenie tętniczek, powodując ich szkliwienie. Nie ma zgodności w literaturze medycznej co do wyższości takrolimusu lub cyklosporyny w kontekście występowania przewlekłej dysfunkcji nerek.

Strategie minimalizacji działań niepożądanych immunosupresji

Redukcja sterydoterapii

Przeprowadzono randomizowane prospektywne badania oceniające bezpieczeństwo wycofania sterydów, które wykazały, że ryzyko takiego postępowania zależy od ryzyka immunologicznego (zgodności w układzie HLA, grupy etnicznej), kombinacji stosowanych leków i czasu od transplantacji. W przypadku wycofania sterydów konieczne jest zastosowanie na początku leczenia potężnego leku indukcyjnego, który również może mieć działania niepożądane. Badanie THOMAS, największe do tej pory prospektywne badanie randomizowane, wykazało, że wycofanie sterydów po 3. miesiącu od transplantacji, przy terapii skojarzonej - takrolimus + mykofenolan mofetylu, wiązało się z niskim odsetkiem epizodów odrzucania narządu. Jednak jasny algorytm bezpiecznego odstawienia sterydów nie został do tej pory ustalony.

Odstawienie inhibitora kalcyneuryny

Protokoły z odstawieniem inhibitora kalcyneuryny w pierwszych 3 latach od przeszczepienia wiązało się ze zwiększonym ryzykiem odrzucania. Natomiast badania prospektywne obejmujące pacjentów 5 lat po przeszczepieniu wykazały korzystny efekt pod postacią lepszej funkcji nerki.

Leki alternatywne dla inhibitora kalcyneuryny

Pomimo lepszej funkcji nerki w 24. i 60. miesiącu po zamianie inhibitora kalcyneryny na inhibitor mTOR, 5-letnie przeżycie pacjentów oraz nasilenie włóknienia graftu oceniane za pomocą biopsji nie były lepsze w przypadku mTORi.

Belatacept

Belatacept to lek biologiczny o działaniu immunosupresyjnym, selektywny inhibitor kostymulacji limfocytów T. Jest to rozpuszczalne białko fuzyjne złożone ze zmodyfikowanej domeny zewnątrzkomórkowej antygenu- 4 związanego z ludzkim limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4), połączonej z fragmentem części Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Mimo większej częstości epizodów ostrego odrzucania w pierwszych 6 miesiącach, badanie BENEFIT potwierdziło, że belatacept zapewnia dłuższe przeżycie pacjentów i przeszczepów oraz lepszą funkcję przeszczepionej nerki w porównaniu z cyklosporyną, jest też bezpieczny w 7-letniej obserwacji (z mniejszymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi, dyslipidemią, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą). Również skuteczniej zapobiega pojawianiu się przeciwciał przeciwko antygenom dawcy, a więc może być skuteczną terapeutyczną opcją przewlekłego leczenia immunosupresyjnego. Do najważniejszych działań niepożądanych leku należą częstsze infekcje wirusami herpes, prątkami gruźlicy czy rozwój limfoproliferacyjnej choroby popotransplantacyjnej (posttransplant lymphoproliferative disorder - PTLD), zwłaszcza wśród pacjentów ujemnych serologicznie względem wirusa EBV w momencie przeszczepienia.

Podsumowanie

Pomimo znacznego spadku częstości występowania ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji narządów, obecnie stosowane leki immunosupresyjne nie poprawiły przeżycia pacjentów i funkcji przeszczepu w obserwacji długofalowej. Aktualnie stosowanym schematem leczenia jest indukcja przeciwciałami anty-CD25 skojarzona z takrolimusem, mykofenolanem mofetylu oraz glikokortykosteroidami. Nowe algorytmy z wycofaniem sterydów czy wprowadzeniem belataceptu mogą zmniejszyć obciążenie pacjenta działaniami niepożądanymi, lecz wymagają dalszych randomizowanych, prospektywnych badań, zwłaszcza wśród pacjentów wysokiego ryzyka immunologicznego.

Oprac.: dr n. med. Sławomir Poletajew
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski