| ||||||||
Sylodosyna - dlaczego urolodzy powinni stosować ją częściejŁagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) jest spowodowany niezłośliwym rozrostem komórek gruczołowych i komórek podścieliska gruczołu krokowego, a klinicznie charakteryzuje się objawami z dolnych dróg moczowych (LUTS) [1, 2]. Od ponad 20 lat farmakologiczne leczenie BPH opiera się przede wszystkim na antagonistach receptorów α1-adrenergicznych (α-blokery), które powodują rozkurcz mięśni gładkich szyi pęcherza moczowego, cewki moczowej oraz podścieliska gruczołu krokowego i jego torebki, co poprawia drogę odpływu moczu i zmniejsza LUTS [3]. Podstawowym celem terapii z zastosowaniem α-blokerów jest poprawa jakości życia pacjentów z LUTS/ BPH oraz opóźnienie potrzeby leczenia operacyjnego, które niesie ze sobą ryzyko uciążliwych dla pacjenta powikłań [4]. Alfa-blokerami wykorzystywanymi do leczenia BPH w Polsce są: alfuzosyna, doksazosyna, terazosyna, tamsulosyna oraz sylodosyna. Pierwsze trzy z wymienionych cechują się ograniczoną selektywnością w stosunku do podtypu receptora α-1A-adrenergicznego i silnie blokują również podtypy α-1B i α-1D. W związku z tym powodują poważne objawy uboczne związane przede wszystkim z działaniem naczyniorozszerzającym, tj. ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi i zawroty głowy [5]. Jest to efekt wysoce niepożądany i niebezpieczny, szczególnie u osób starszych, a właśnie w tej populacji częściej występuje BPH i większa jest też koncentracja podtypu receptora α-1A w gruczole krokowym [6], a z drugiej strony od 65. roku życia w obwodowych naczyniach krwionośnych dominuje podtyp α-1B [7]. Tamsulosyna ma relatywną selektywność w stosunku do receptorów alfa, co powoduje, że odsetek działań ubocznych związanych z hipotonią jest mniejszy niż w przypadku alfuzosyny, doksazosyny i terazosyny [8]. Największą selektywność w stosunku do podtypu α-1A receptorów adrenergicznych wykazuje sylodosyna. Przekłada się to na jej wysoką skuteczność w leczeniu LUTS oraz minimalne ryzyko wpływu na układ sercowo-naczyniowy, a tym samym na jej wysokie bezpieczeństwo zarówno u pacjentów leczonych, jak i nieleczonych na nadciśnienie tętnicze krwi. Selektywność sylodosynySylodosyna (Urorec, Recordati) jest wysoce selektywnym antagonistą receptora α-1A adrenergicznego. Ma najwyższe powinowactwo do tego podtypu receptora ze wszystkich α-blokerów stosowanych w leczeniu LUTS/BPH. Jej powinowactwo do podtypu receptora α-1A (dominującego w dolnych drogach moczowych) w stosunku do podtypu α-1B (obecnego w układzie sercowo-naczyniowym) jest 162 razy większe, a w stosunku do podtypu α-1D (obecnego w naczyniach różnych narządów, także stercza i pęcherza oraz w układzie nerwowym) około 55 większe [9, 10]. W przypadku tamsulosyny powinowactwo do podtypu receptora α-1A w stosunku do podtypu α-1B jest jedynie 9,55 razy wyższe, a w stosunku do podtypu α-1D tylko około 2,5 razy wyższe [5]. W badaniach nad zdolnościami przyłączania się α-blokerów stosowanych w leczeniu BPH do receptorów powinowactwo sylodosyny do tkanki ludzkiego stercza w porównaniu do tkanki aorty było około 214 razy wyższe, a tamsulosyny jedynie 8,3 razy wyższe [11]. Skuteczność sylodosyny w leczeniu LUTS u mężczyzn z BPHBadania nad zdolnością sylodosyny do redukcji LUTS spowodowanych BPH, które zostały przeprowadzone w USA [12], Europie [13], Japonii [14], Tajwanie [15] oraz Korei Południowej [16], zarówno w dawce 8 mg raz dziennie (dawka zarejestrowana w Polsce), jak i w dawce 4 mg dwa razy dziennie, potwierdziły jej wysoką skuteczność. Szybka poprawa LUTS z istotnym statystycznie obniżeniem punktacji w Międzynarodowej Skali Oceny Objawów Towarzyszących Rozrostowi Stercza (International Prostate Symptom Score - IPSS) w stosunku do mężczyzn stosujących placebo jest widoczna już po 3-4 dniach od rozpoczęcia terapii [12]. Co ważne, poprawa dotyczy każdego z objawów z fazy zbierania się moczu w pęcherzu moczowym i z fazy mikcji, a obniżenie punktacji IPSS o co najmniej 25% jest obserwowane u nawet 77% mężczyzn [17, 18]. Ponadto, sylodosyna zmniejsza znacząco liczbę epizodów nykturii - objawu uznanego przez pacjentów z BPH za najbardziej dokuczliwy [19, 20], a jednocześnie objawu istotnie związanego z depresją, uczuciem zmęczenia, zwiększonym ryzykiem upadków i złamań biodra w populacji starszych osób [21] oraz będącego silnym predyktorem śmiertelności, szczególnie w populacji do 65. roku życia [19, 22]. Skuteczność sylodosyny w redukcji LUTS została potwierdzona nie tylko w badaniach z krótkim okresem obserwacji (12 tygodni), ale również w obserwacjach dziewięciomiesięcznych [23, 24]. Metaanaliza skuteczności stosowania sylodosyny w leczeniu LUTS [8], a także badanie IV fazy, przeprowadzone w 95 ośrodkach w 10 krajach europejskich, potwierdziły powyższe obserwacje w warunkach codziennej praktyki (tzw. real-life scenario), a więc na dużej liczbie mężczyzn z LUTS w następstwie BPH, u których występowały inne choroby przewlekłe oraz którzy przyjmowali przewlekle różne leki [25]. Badania porównujące skuteczność sylodosyny z tamsulosyną w uzyskaniu poprawy LUTS, mierzoną zmniejszeniem punktacji IPSS, wykazały, że sylodosyna w jednorazowej dawce 8 mg na dobę nie była gorsza od tamsulosyny 0,4 mg na dobę [13], a dawka 4 mg stosowana 2 razy dziennie (rejestracja w Japonii) nie była gorsza od tamsulosyny w dawce 0,2 mg na dobę [14, 15]. Proporcja chorych, u których wystąpiło zmniejszenie punktacji IPSS o co najmniej 25%, nie była istotnie statystycznie różna u mężczyzn stosujących sylodosynę w porównaniu do pacjentów przyjmujących tamsulosynę [13-15]. Z kolei w analizie post-hoc dużego badania europejskiego istotnie statystycznie więcej pacjentów stosujących sylodosynę miało poprawę dotyczącą najbardziej dokuczliwych objawów z dolnych dróg moczowych (tj. nykturii, częstomoczu i uczucia niepełnego opróżnienia pęcherza moczowego) niż mężczyzn przyjmujących tamsulosynę [20]. Analiza w podgrupach pochodząca z najnowszej metaanalizy 17 badań, w których uczestniczyło 656 pacjentów z LUTS/BPH poddanych leczeniu różnymi α-blokerami, wykazała, że wpływ tej grupy leków na parametry urodynamiczne nie jest identyczny [26]. Mimo iż nie istnieje badanie, które by w bezpośredni sposób potwierdziło tę obserwację, należy zauważyć znaczne różnice w redukcji wskaźnika przeszkody podpęcherzowej (bladder outlet obstruction index - BOOI) dla poszczególnych antagonistów receptorów α-1-adrenergicznych, które były analizowane we wspomnianej metaanalizie. Największą poprawę tego parametru zanotowano dla sylodosyny, a najmniejszą dla terazosyny [26]. Bezpieczeństwo stosowania sylodosyny u mężczyzn z łagodnym rozrostem sterczaSylodosyna podawana doustnie mężczyznom z BPH jest lekiem dobrze tolerowanym [12-16]. Działania niepożądane, choć występują znamiennie statystycznie częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (29,0% versus 7,3%, p <0,001), są w większości nieznacznie nasilone, co powoduje, że mały odsetek chorych rezygnuje z terapii [12, 13, 15, 27]. W zbiorczej analizie danych z badań przeprowadzonych w USA i Europie jedynie 4,3% mężczyzn leczonych sylodosyną i 1,7% przyjmujących placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych leku (p <0,001) [27]. Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych z zastosowaniem różnych α1-blokerów, to: zawroty i bóle głowy, astenia, niedociśnienie ortostatyczne, katar i zaburzenia ejakulacji. Poszczególne α-blokery różnią się miedzy sobą częstością powodowania tych zaburzeń [28]. W przypadku sylodosyny ryzyko wystąpienia najpoważniejszego działania niepożądanego, tj. niedociśnienia ortostatycznego, jest marginalne i równe placebo, i to bez względu na to, czy pacjenci przyjmują leki hipotensyjne, czy nie [17, 27]. Zbiorcza analiza wyników pochodzących z badań przeprowadzonych w USA i Europie wykazała występowanie hipotensji ortostatycznej jedynie u 1,3% mężczyzn przyjmujących sylodosynę oraz u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo [27]. Przy czym u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hipotensyjne ryzyko to wynosiło odpowiednio 1,8% i 2,0%, a u mężczyzn, którzy nie byli leczeni lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze krwi, wynosiło odpowiednio 1,1% i 0,7% [29]. Wysokie bezpieczeństwo sylodosyny zostało również potwierdzone w badaniu IV fazy, w którym niedociśnienie ortostatyczne obserwowano jedynie u 0,7% pacjentów, przy czym aż 60,5% pacjentów uczestniczących w badaniu miało współistniejące schorzenie sercowo-naczyniowe [17]. Zatem sylodosyna, w przeciwieństwie do pozostałych α-blokerów używanych w terapii LUTS/BPH, w tym także tamsulosyny, może być bezpiecznie stosowana również u pacjentów przyjmujących leki na nadciśnienie, albo gdy występuje u nich niedociśnienie. Dodatkowo, jako jeden z nielicznych α-blokerów w swojej klasie, jest bezpieczna dla mężczyzn przyjmujących jednocześnie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 [20]. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem sylodosyny w leczeniu LUTS/BPH są zaburzenia ejakulacji [12-16]. W badaniach klinicznych, również w warunkach codziennej praktyki (tzw. real-life scenario) oraz w analizie zbiorczej badań z USA i Europy, częstość ich występowania wynosiła do 22% [13-15, 17, 27]. Jednak, co ważne, to działanie niepożądane jest powszechnie akceptowane przez mężczyzn stosujących lek. Odzwierciedleniem tego był bardzo niski odsetek pacjentów rezygnujących z terapii z tego powodu, który wynosił tylko 1,3-2,9% [12-15, 17]. Obserwowane podczas stosowania sylodosyny zaburzenia ejakulacji nie powinny powodować obaw o bezpieczeństwo pacjentów ani zniechęcać lekarzy do jej stosowania. Tym bardziej, że są one spowodowane przejściową dysfunkcją nasieniowodów, będącą następstwem wysokiej selektywności leku w stosunku do podtypu receptora α-1A obecnego w nasieniowodach i odpowiedzialnego za ich skurcz i emisję nasienia do cewki moczowej, a nie zmianami w produkcji, ilości oraz czynności nasienia, czy wytryskiem wstecznym do pęcherza moczowego [12-14, 21, 23, 30-33]. W związku z tym działanie leku nie stanowi nieważ powoduje on tylko zmniejszenie objętości nasienia. Ponadto zaburzenia ejakulacji ustępują całkowicie w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania leku [34, 35] i nie mają wpływu na odczuwanie orgazmu [38]. Interesujący jest fakt, że zaburzenia ejakulacji obserwowane u mężczyzn stosujących sylodosynę mogą być czynnikiem predykcyjnym większego sukcesu leczenia, co wykazały analizy post-hoc z badań klinicznych przeprowadzonych w Japonii i USA [36, 37]. W tym ostatnim badaniu występowanie zaburzeń ejakulacji w następstwie stosowania sylodosyny wiązało się z co najmniej 3-punktową poprawą IPSS oraz z poprawą maksymalnego przepływu moczu przez cewkę moczową o co najmniej 3 ml/s [36]. Zaburzenia ejakulacji dominują również w przypadku innego relatywnie selektywnego α-blokera, tj. tamsulosyny. W kontrolowanych badaniach klinicznych odsetek pacjentów leczonych tamsulosyną, którzy raportowali ich wystąpienie, wahał się między 4% a 26% [40, 41], zaś w otwartym, długookresowym badaniu aż 30% pacjentów otrzymujących tamsulosynę zgłaszało zaburzenia ejakulacji [40]. Z kolei w badaniu na zdrowych ochotnikach tamsulosyna w dawce 0,8 mg na dobę powodowała wystąpienie zaburzeń ejakulacji aż u 89,6% badanych, a 35,4% mężczyzn, którzy zastosowali tamsulosynę, miało całkowity brak ejakulacji [41]. Badanie porównujące skuteczność i bezpieczeństwo sylodosyny i tamsulosyny u mężczyzn z LUTS/BPH nie wykazało istotnej statystycznie różnicy w występowaniu zdarzeń niepożądanych łącznie oraz zdarzeń niepożądanych powodujących przerwanie leczenia przez pacjentów stosujących sylodosynę, mimo iż zaburzenia ejakulacji obserwowane były częściej niż u chorych przyjmujących tamsulosynę [13]. W tym samym badaniu również zmiana jakości życia oceniana na podstawie pytania 8. kwestionariusza IPSS była porównywalna w obu grupach. W świetle obecnych dowodów zaburzenia ejakulacji można uznać za efekt klasy związany z leczeniem α-blokerami [20]. Przy czym należy zauważyć, że w przeciwieństwie do sylodosyny i tamsulosyny, przypadki zaburzeń ejakulacji związane ze stosowaniem nieselektywnych α-blokerów, takich jak doksazosyna, terazosyna czy alfuzosyna, są rzadsze - występują u około 1,5% leczonych pacjentów [42]. PodsumowanieSylodosyna jest najbardziej selektywnym ze wszystkich α-blokerów wykorzystywanych w leczeniu LUTS/ BPH. Jej wysoka skuteczność dotyczy każdego z objawów z dolnych dróg moczowych, w tym nykturii. Występujące w wyniku stosowania sylodosyny zablokowanie receptora α-1A obecnego w dolnych drogach moczowych oraz w nasieniowodach jest odpowiedzialne za wysoką skuteczność leku, ale także za odwracalne, niegroźne dla zdrowia, powszechnie akceptowalne i porównywalne do tamsulosyny pod względem częstości zmniejszenie emisji nasienia z nasieniowodów do cewki moczowej, bez negatywnego wpływu na odczuwanie orgazmu. Wyjątkową zaletą sylodosyny w przeciwieństwie do pozostałych leków jest niewywoływanie działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, a w związku z tym wysokie bezpieczeństwo jej stosowania również u pacjentów przyjmujących leki hipotensyjne oraz u chorych z niedociśnieniem. Mając na uwadze, że pacjent z LUTS/ BPH to chory nierzadko obciążony różnymi przewlekłymi schorzeniami naczyniopochodnymi, jest wysoce zasadne i pożądane stosowanie sylodosyny u wielu naszych chorych, szczególnie, że często są to pacjenci obciążeni nadciśnieniem tętniczym, miażdżycą i innymi chorobami sercowo-naczyniowymi.
dr n. med. Tomasz Gołąbek
dr n. med. Piotr Chłosta Piśmiennictwo:
|
