Przegląd Urologiczny 2016/5 (99) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2016/5 (99) > Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe i ich rola w...

Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe i ich rola w nowotworach urologicznych

Eur Urol 2016 Aug; 70(2): 323-331

Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe i ich rola w nowotworach urologicznych Extracellular Vesicles and Their Role in Urologic Malignancies

Junker K1, Heinzelmann J1, Beckham C2, Ochiya T3, Jenster G4

1Clinic of Urology and Pediatric Urology, Saarland University, Homburg, Germany
2Department of Urology, University of Rochester, Rochester, NY, USA
3National Cancer Center Research Institute, Division of Molecular and Cellular Medicine, Tokyo, Japan
4Department of Urology, Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands

W ostatniej dekadzie znacznie wzrosła liczba badań nad małymi pęcherzykami otoczonymi błoną komórkową wydzielanymi przez zdrowe i chore komórki organizmu. Komunikacja między komórkami w organizmach wielokomórkowych jest kluczowa dla prawidłowej funkcji, a pozakomórkowe pęcherzyki (extracellular vesicles - EV) odgrywają w tym kluczową rolę. Są one aktywnie wydzielane przez produkujące je komórki (donor cell) specjalnie dla komórek docelowych, przekazując im w tej komunikacji złożoną informację. Ostatnie odkrycia ujawniły ich funkcję oraz rolę jako biomarkerów w chorobach urologicznych. Celem omawianej pracy była odpowiedź na pytanie, czy i jak ta wiedza o pozakomórkowych pęcherzykach wpływa na praktykę kliniczną.
Autorzy przedstawili przegląd obecnie dostępnej literatury, koncentrując się na patogenezie urologicznych nowotworów w kontekście przydatności EV jako biomarkerów. Systematyczny przegląd literatury z lat 2005-2015 przeprowadzono w bazie PubMed, identyfikując oryginalne artykuły, artykuły przeglądowe i redakcyjne dotyczące EV w różnych typach nowotworów urologicznych. Różne rodzaje EV są zaangażowane w przekazywanie informacji między różnymi typami komórek. EV regulują procesy fizjologiczne, jak spermatogeneza czy funkcje nerek, ale też procesy chorobowe, w tym nowotwory pęcherza moczowego, nerki i stercza. Zawartość EV wywodzi się z cytoplazmy komórki je wytwarzającej. Białka, DNA i RNA obecne w EV, które można izolować z płynów ustrojowych (jak mocz i krew), stanowią potencjalne diagnostyczne i prognostyczne biomarkery. EV są również potencjalnymi celami terapeutycznymi i mogą być użyteczne jako nośniki leków. Coraz większa wiedza na temat ich roli w nowotworach urologicznych stanowi podstawę dla opracowania nowej strategii leczenia.
Autorzy przedstawiają dane z piśmiennictwa dotyczącego EV w raku pęcherza moczowego, nerki i stercza, natomiast brak jest danych o ich funkcji w raku prącia i jądra. W raku nerki EV uwalniane są z komórek nabłonka kanalików nerki, wykrywa się je zarówno we krwi, jak i w moczu. W wielu doniesieniach mikro RNA (miRNA) zawarte w EV jest uważane za potencjalny nowotworowy marker diagnostyczny i prognostyczny. Wykazano znaczne różnice w stężeniu białek i lipidów pochodzących z EV w moczu chorych na raka nerki, co może także posłużyć do opracowania testów diagnostycznych. W badaniach nad udziałem EV pochodzących z komórek raka nerki wykazano, że powodują one blokowanie odpowiedzi immunologicznej organizmu gospodarza na guza, ale także mogą stymulować aktywność limfocytów T-killer. Dane te mogą służyć do opracowania nowych terapii immunologicznych w raku nerki. Wykazano również, że EV są źródłem antygenów heterogenicznych guzów nerki, co może posłużyć do opracowania szczepionki na raka nerki. EV biorą czynny udział w aktywacji angiogenezy w otoczeniu guza w mechanizmie parakrynnym, promując wzrost i progresję guza, a wpływ ten dotyczy także przerzutów odległych raka nerki.
W raku pęcherza EV identyfikowane w moczu są nośnikami wielu białek. Grupa siedmiu białek w sposób szczególny różni grupę chorych na raka pęcherza, a ich stężenia zależne jest także od stopnia złośliwości raka. W badaniach nad miRNA w moczu i surowicy transportowanych przez EV także wykazano ich potencjalną użyteczność jako markera nowotworowego, jednak obecnie wyniki badań są sprzeczne, co wymaga wyjaśnienia w dobrze zaprojektowanych, dużych liczebnie badaniach. Jak w większości raków także wydzielane przez komórki raka pęcherza EV wpływają na angiogenezę, wzrost i podział komórek, ich migrację i inwazyjność. Podobnie jak w innych nowotworach zidentyfikowano czynnik RAB27, który stymuluje komórki raka pęcherza do produkcji EV ze specyficznym miRNA, który bierze udział w promocji i progresji raka pęcherza.
Komórki raka stercza wydzielają EV do nasienia i moczu w większych ilościach po masażu stercza. Obecnie przy użyciu spektrometrii masowej zidentyfikowano tysiące białek w EV, z których kilkanaście bada się w kierunku opracowania testu do wykrycia raka stercza z moczu. Pozyskane z moczu miRNA (np. miR- 1290, miR375) testuje się pod kątem możliwej oceny statusu komórek stercza i ewentualnie możliwości wczesnego wykrycia raka stercza. Obecnie wykonuje się tzw. biopsje płynne, czyli pozyskiwanie DNA w EV z moczu lub krwi, aby identyfikować aberracje DNA typowe dla komórek raka stercza (np. PTEN, TP53). W badaniach na liniach komórkowych raka stercza potwierdzono, podobnie jak w innych nowotworach, wpływ zawartości EV na wzrost, podziały, migrację przez obecne w EV białka, jak MMPs, cytokininy CX3CL1 i czynnik wzrostu ?. W dobie rozpowszechnienia chemioterapii docetakselem w raku stercza i poszukiwań predyktora wrażliwości na to leczenie wykazano, że określone białka obecne w EV spełniają te kryteria. Możliwa jest także na tej podstawie ocena przeżywalności chorych po chemioterapii. Podobnie jak w raku pęcherza, także w badaniach EV wytwarzanych przez komórki raka stercza istnieje pilna konieczność ujednolicenia metodologii, nazewnictwa identyfikowanych z EV markerów i dobrze zaprojektowanych badań na odpowiednio licznej grupie chorych. Poznając funkcję EV, można obecnie zrozumieć złożoność molekularną i komórkową chorób urologicznych, a odkrycie mechanizmów komunikacji międzykomórkowej może pozwolić na opracowanie nowych opcji leczniczych w chorobach nowotworowych. Biomarkery zawarte w EV pobierane w trakcie tzw. ciekłych biopsji wydają się przydatne szczególnie w chorobach nowotworowych. Cechą unikalną tych nowych biomarkerów jest możliwość oceny heterogeniczności całego guza i jego mikrośrodowiska, a ocena ta jest dokładniejsza w porównaniu do oceny bioptatów guza. W ten sposób mogą one być stosowane jako markery diagnostyczne, oceny progresji choroby, odpowiedzi na leczenie i prognostyczne markery przeżywalności zależnej od nowotworu.
Chociaż początkowe wyniki są bardzo obiecujące, jednak większość doniesień to wyniki badań linii komórek in vitro lub badań na małych grupach chorych. Wraz z zastosowaniem różnych technik izolacji EV badacze proponują różne biomarkery i istnieje pilna konieczność standaryzacji technik oraz jednolitej nomenklatury biomarkerów EV celem stworzenia optymalnego testu. Niezależna weryfikacja ogromnej liczby kandydujących biomarkerów EV na odpowiednio dużej populacji chorych musi być kontynuowana w celu określenia ich wartości klinicznej. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że EV są ważnymi regulatorami komunikacji międzykomórkowej zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w patologii. Bez wątpienia EV wraz z ich zawartością przyczynią się do lepszego diagnozowania, prognozowania i monitorowania chorób nowotworowych w nadchodzących latach. Wraz ze wzrostem wiedzy o ich funkcjonalnej roli, zwłaszcza w progresji raka, będzie można opracować konkretne leki, które wpływają na właściwości EV, w tym ich wychwyt, produkcję i oczekiwane biologiczne następstwa. Korzystanie z EV jako ze szczepionki na raka i nośnika leków jest już badane i zapewnia dodatkową obiecującą opcję terapeutyczną.

Oprac.: dr hab. n. med. Tomasz Drewniak, FEBU



komentarze

Chiman <aly1@alychidesigns.com> środa, 13 marca 2019, godzina 0835
Hello there, My name is Aly and I would like to know if you would have any interest to have your website here at przeglad-urologiczny.pl promoted as a resource on our blog alychidesign.com ? We are in the midst of updating our broken link resources to include current and up to date resources for our readers. Our resource links are manually approved allowing us to mark a link as a do-follow link as well . If you may be interested please in being included as a resource on our blog, please let me know. Thanks, Aly