Ocena aktywności 16 genów a ryzyko nawrotu po leczeniu chirurgicznym raka nerki ograniczonego do narządu

A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma: development and validation studies

Rini B¹, Goddard A², Knezevic D², Maddala T², Zhou M³, Aydin H⁴, Campbell S¹,
Elson P¹, Koscielny S⁵, Lopatin M², Svedman C², Martini JF⁶, Williams JA⁶,
Verkarre V⁷, Radulescu C⁸, Neuzillet Y⁸, Hemmerlé I⁸, Timsit MO⁹, Tsiatis AC²,
Bonham M², Lebret T⁸, Mejean A⁹, Escudier B<sup>5

1</sup>Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
²Genomic Health Inc, Redwood City, CA, USA
³NYU Medical Center, New York, NY, USA
⁴Singapore General Hospital, Singapore
⁵Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
⁶Pfizer Inc, San Diego, CA, USA
⁷Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France
⁸Hôpital Foch, Suresnes, France
⁹Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France

Rak nerki w stadium zaawansowania według grup TNM I-III (brak przerzutów odległych) jest obecnie skutecznie leczony chirurgicznie. Jednak mimo postępu we wczesnym wykrywaniu i rozwoju techniki chirurgicznej, u około 30% chorych po leczeniu radykalnym obserwujemy nawrót choroby nowotworowej w postaci wznowy miejscowej lub przerzutów odległych. Rozsiew nowotworowy raka nerki jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym zgonu z powodu tej choroby. Wraz z wprowadzeniem systemowej terapii celowanej w raku nerki rośnie znaczenie oceny ryzyka nawrotu choroby i identyfikacji chorych wymagających leczenia adjuwantowego. Obecnie stosowane algorytmy szacują ryzyko nawrotu choroby na podstawie uznanych czynników klinicznych i patologicznych (tj. skala TNM, skala Fuhrman i inne).

W przedstawionym artykule autorzy podjęli próbę identyfikacji genów w komórkach raka nerki związanych z ryzykiem nawrotu choroby celem indywidualizacji leczenia. Oceny ekspresji genów dokonano za pomocą pomiaru stężenia RNA z użyciem odwrotnej transkryptazy w bloczkach parafinowych raka nerki uzyskanych od 942 chorych leczonych nefrektomią w Klinice Urologii w Cleveland (USA), a wyniki zweryfikowano w tej samej metodologii na niezależnej grupie 626 chorych z rakiem nerki leczonych nefrektomią w dwóch szpitalach we Francji. W badanej grupie większość chorych była w pierwszej grupie stagingowej według TNM. Średni czas obserwacji chorych wyniósł 6,2 lata, w tym czasie nawrót choroby wystąpił u 221 chorych (23%). W stratyfikacji chorych według grupy ryzyka w raku nerki (skala Leibovicha) w grupie niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka odsetek badanych wolnych od wznowy choroby w 5-letniej obserwacji wyniósł odpowiednio: 93% (n=540), 78% (n=263) i 36% (n=128). W ocenie grupy kontrolnej (francuskiej), w której średni czas obserwacji wyniósł 5,5 lat, wykazano wznowę choroby w 5-letniej obserwacji u 16% (n=99) chorych. W badaniu oceniono współzależność między nasileniem ekspresji 732 genów w komórce raka nerki a wynikiem onkologicznym leczenia radykalnego. W analizie jednowariantowej aktywność aż 516 genów z tej grupy była zależna od czasu wolnego od wznowy choroby. Zidentyfikowane geny należały do szlaków metabolicznych wzrostu naczyń i komórek nowotworowych oraz odpowiedzi immunologicznej i nasilenia procesu zapalnego. Wyższa ekspresja genów szlaku naczyniowego i odpowiedzi immunologicznej była związana z niższym ryzykiem nawrotu choroby, gdy wyższa ekspresja genów wzrostu i podziału komórki oraz stanu zapalnego z wyższym ryzykiem nawrotu choroby. Potwierdzono, że identyfikowane geny jako czynniki prognostyczne nawrotu choroby są aktywne w drogach metabolicznych kluczowych dla biologii komórek raka nerki. Grupę 512 genów zawężono do 11 genów, które były najistotniej związane statystycznie z nawrotem choroby w analizie multiwariantowej w poszczególnych podgrupach chorych oraz w analizie innych punktów końcowych badania, jak przeżywalność całkowita i zależna od nowotworu. W ten metodologii zidentyfikowano 11 genów, które wraz z 5 genami referencyjnymi posłużyły do stworzenia algorytmu genetycznego oceniającego ryzyko nawrotu choroby. Za pomocą testu Coxa w stratyfikacji chorych grup według TNM (stopień I vs stopień II vs stopień III) oceniono zależność między wynikiem aktywności wybranych genów w opracowanym algorytmie genetycznym a ryzykiem nawrotu choroby i 5-letnią przeżywalnością zależną od nowotworu po nefrektomii. W analizie jednowariantowej wynik w algorytmie genetycznym był czynnikiem prognostycznym nawrotu choroby (p<0,0001). Związek między wynikiem algorytmu genetycznego a czasem do nawrotu choroby w analizie multiwariantowej był podobny we wszystkich stopniach zaawansowania raka nerki według TNM (stopień I vs stopień II i stopień III) i przy dopasowaniu grup chorych według wielkości guza, stopnia złośliwości i wyniku w skali według Leibovicha (p<0,0001). Wynik algorytmu genetycznego identyfikował chorych wysokiego ryzyka nawrotu w grupie I i niskiego ryzyka w grupie II i III według TNM. Na podstawie wyniku algorytmu genetycznego wykazano różne ryzyko nawrotu choroby zarówno w podziale na stopnie zaawansowania według TNM, jak i w podziale według skali Leibovicha. Wynik zaproponowanego przez autorów algorytmu przewidywał także całkowitą i zależną od nowotworu przeżywalność chorych.

W opinii autorów ocena aktywności zidentyfikowanych genów umożliwia indywidualną ocenę ryzyka niezależnie od uznanych czynników prognostycznych klinicznych i patologicznych. Zastosowanie algorytmu genetycznego pozwala w trakcie leczenia podejmować optymalne decyzje co do wdrożenia terapii adjuwantowej, a ostateczną ocenę użyteczności tego narzędzia diagnostycznego należy potwierdzić w prospektywnych randomizowanych badaniach.

Oprac.: Tomasz Drewniak