Przegląd Urologiczny 2015/5 (93) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2015/5 (93) > Diagnostyka ultrasonograficzna zmian...

Diagnostyka ultrasonograficzna zmian torbielowatych nerek - torbiele proste i złożone

Część 6

Streszczenie

Torbiele należą do najczęściej spotykanych zmian ogniskowych nerek. Badanie ultrasonograficzne (usg) jest podstawową metodą w ocenie torbieli, które w większości pozostają nieme klinicznie. Po identyfikacji zmiany kolejnym celem badania jest zróżnicowanie nieprawidłowości na wymagające i niewymagające leczenia chirurgicznego. Niezależenie od etiologii morfologicznie dzielimy je na: torbiele proste (simple cysts - SC) i tzw. torbiele inne niż proste (non-simple cysts - NSC), zwane również torbielami powikłanymi lub złożonymi. Typowa torbiel prosta jest zmianą łagodną. Wymaga różnicowania z torbielowatymi zmianami złożonymi, które przy zbliżonym obrazie usg mogą mieć różny charakter kliniczny: torbieli powikłanych, łagodnych guzów torbielowatych czy nowotworów złośliwych. Celem artykułu jest przedstawienie możliwości ultrasonografii oraz ewentualnych trudności, które mogą się pojawić podczas diagnostyki prostych i złożonych torbieli nerek.

Torbielą prawdziwą określa się nieprawidłową jamę, której ściana wewnętrzna jest wysłana nabłonkiem. Torbiele prawdziwe powstają najczęściej w wyniku niedrożności przewodów wyprowadzających gruczołów danego narządu. Patologiczna przestrzeń pozbawiona wyściółki nabłonkowej, której ściany stanowią otaczające tkanki, nosi nazwę torbieli rzekomej. Do powstania torbieli rzekomych mogą prowadzić różne nieprawidłowości, np. zaburzenia w krążeniu krwi (wylewy krwawe lub niedokrwienie), martwica czy stany zapalne [1].

Torbiele nerek mogą wykazywać związek z różnymi częściami nefronu czy dróg wyprowadzających mocz. Klasyfikacja Sekcji Urologii Amerykańskiej Akademii Pediatrii wyróżnia dwie grupy zmian torbielowatych w nerkach: uwarunkowane dziedzicznie oraz torbiele nabyte, bez podłoża genetycznego [2, 3, 4]. Jednostki chorobowe w poszczególnych grupach przedstawia tabela 1.


Tabela 1
Klasyfikacja zmian torbielowatych nerek według Amerykańskiej Akademii Pediatrii

Zmiany torbielowate nerek w badaniu ultrasonograficznym

Badanie ultrasonograficzne (usg) jest podstawową metodą wstępnej diagnostyki torbieli. Charakteryzuje się wysoką czułością, umożliwiając wykrycie zmian już od średnicy 5 mm [4]. Uwidocznione w usg zmiany torbielowate nerek nie zawsze mają obraz patognomoniczny dla określonej jednostki chorobowej. Po identyfikacji zmiany kolejnym celem badania jest zróżnicowanie nieprawidłowości na wymagające i niewymagające leczenia chirurgicznego. Niezależenie od etiologii morfologicznie dzielimy je na: torbiele proste (simple cysts - SC) i tzw. torbiele inne niż proste (non-simple cysts - NSC), zwane również torbielami powikłanymi lub złożonymi. Typowa torbiel prosta jest zmianą niezłośliwą. Wymaga różnicowania z torbielowatymi zmianami złożonymi, które przy zbliżonym obrazie usg mogą mieć różny charakter kliniczny: torbieli powikłanych, łagodnych guzów torbielowatych czy nowotworów złośliwych [3].

Torbiele proste

Torbiel prosta jest najczęściej spotykaną niezłośliwą zmianą ogniskową nerki. Stanowi ponad 90% przypadków zmian torbielowatych [3, 5]. Torbiele prostemogą rozwijać się w każdym okresie życia. Dane epidemiologiczne wskazują, że zarówno częstość ich występowania, jak i rozmiary zwiększają się wraz z wiekiem. Stwierdza się je u ponad połowy populacji powyżej 50. roku życia. Mogą występować jako zmiany samotne, mnogie, jedno- lub obustronne. Torbiele proste nerek w większości przypadków pozostają nieme klinicznie. Zdarza się, że osiągają duże rozmiary i stają się objawowe. Rozwiązaniem jest wówczas leczenie zabiegowe z użyciem procedur o małej inwazyjności [5].

Torbiel prosta jest obecnie jedyną zmianą ogniskową w nerkach, którą w badaniu ultrasonograficznym w skali szarości można rozpoznać jako niezłośliwą [6, 7]. Cechuje ją kulisty lub owalny kształt, cienka, gładka ściana, brak elementów litych, brak zwapnień i przegród, wzmocnienie akustyczne za tylną granicą (ryc. 1) [3, 4].


Rycina 1
Typowe obrazy usg torbieli prostej nerki (strzałki): a) przekrój podłużny;
b) przekrój poprzeczny. Grotami strzałek oznaczono wzmocnienie akustyczne za tylną ścianą torbieli

W idealnych warunkach obrazowania torbiel prosta jest zmianą bezechową. Oznacza to, że przy maksymalnym wzmocnieniu fali ultradźwiękowej nie obserwuje się odbić fali ultradźwiękowej z wnętrza torbieli. Jednak codzienna praktyka kliniczna wskazuje, że przy dokładnej obserwacji torbiele nerek rzadko są całkowicie pozbawione ech wewnętrznych. Związane jest to z artefaktami powstającymi w trakcie propagacji fali ultradźwiękowej przez tkanki [8]. Klasyczny obraz osiągają zmiany położone w ognisku fali ultradźwiękowej (ryc. 2).


Rycina 2
Schemat przedstawiający wpływ położenia torbieli nerki na przebieg fali ultradźwiękowej na jakość jej obrazu widzianego na ekranie ultrasonografu (8). Jedynie torbiele położone w ognisku fali ultradźwiękowej będą idealnie bezechowe. Zmiany położone blisko i daleko od czoła głowicy oraz na pograniczu wiązki ultradźwiękowej mogą generować artefakty powodujące trudności interpretacyjne.
Szczegółowy opis w tekście

W obszarze położonym blisko czoła głowicy obraz torbieli prostej mogą modyfikować rewerberacje (odbicia wielokrotne) generujące mnogie, hiperechogeniczne echa ułożone wzdłuż ściany przedniej (ryc. 3a). Inne artefakty powstają w wyniku nakładania się ech tkanek litych z tej samej głębokości (ryc. 3b) czy osłabienia (atenuacji) wiązki ultradźwiękowej w obszarze położonym dalej od czoła głowicy (ryc. 3a).

W przypadku podejrzenia artefaktów w świetle torbieli pomocne może być zastosowanie obrazowania harmonicznego. Pozwala ono oczyścić obraz torbieli poprzez redukcję artefaktów oraz zwiększenie rozdzielczości [4].


Rycina 3
Artefakty w świetle torbieli w badaniu usg: a) strzałka - rewerberacje spowodowane szumem przygłowicowym, grot strzałki - atenuacja wiązki w obszarze położonym dalej od czoła głowicy; b) strzałka pogrubiona - nakładanie się ech tkanek litych z tej samej głębokości

Rycina 4
Obrazy usg centralnych torbieli nerek (groty strzałek): a) torbiel pojedyncza w dolnej części pola centralnego;
b) mnogie, drobne torbiele centralne

Torbiele proste mogą rozwijać się w każdej części nerki. Najczęstszą lokalizacją jest część dolna narządu. Rzadziej umiejscowione są w górnej lub środkowej części nerki. Najrzadziej rozwijają się w obrębie wnęki lub w jej pobliżu. Ze względu na położenie torbiele proste nerek można podzielić na [3]:

  • torbiele centralne - umiejscowione w polu centralnym nerki (ryc. 4);
  • torbiele miąższowe - umiejscowione w warstwie miąższowej nerki (ryc. 5);
  • torbiele brzeżne - wywodzące się z warstwy miąższowej, ale położone większą częścią obwodu egzofitycznie poza nerką (ryc. 6);
  • torbiele okołomiedniczkowe - zlokalizowane we wnęce nerki (ryc. 7).

Torbiele proste nie sprawiają zwykle większych trudności diagnostycznych. Problemy mogą powodować małe torbiele, bez wyraźnego wzmocnienia akustycznego (ryc. 8). Torbiele centralne oraz okołomiedniczkowe wymagają różnicowania z poszerzeniem układu kielichowo-miedniczkowego (UKM) (ryc. 9, 10). W przypadkach wątpliwych rozstrzygające jest nadrzędne badanie obrazowe z podaniem środka cieniującego drogi moczowe. Bardzo duże, brzeżne torbiele nerek rozmieszczone pomiędzy sąsiadującymi narządami mogą budzić wątpliwości co do miejsca wyjścia zmiany (ryc. 11) [3, 4].


Rycina 5
Obrazy usg małej, miąższowej torbieli nerki (groty strzałek): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 6
Obrazy usg torbieli brzeżnej nerki (groty strzałek): a) przekrój podłużny;
b) przekrój poprzeczny

Rycina 7
Obrazy usg torbieli okołomiedniczkowej nerki (groty strzałek): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 8
Obrazy usg drobnej torbieli miąższowej nerki bez wyraźnego wzmocnienia akustycznego (groty strzałek): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 9
Obrazy usg torbieli centralnych nerek imitujących zastój moczu w UKM: a) nerka prawa - przekrój podłużny; b) nerka lewa - przekrój podłużny

Rycina 10
Obrazy usg torbieli okołomiedniczkowej nerki imitującej zastój moczu w UKM (markery pomiaru): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 11
Obrazy usg olbrzymiej torbieli nerki zlokalizowanej w prawej połowie jamy brzusznej (groty strzałek): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Torbiele inne niż proste

Torbiele inne niż proste mogą rozwijać się wtórnie na podłożu torbieli prostej w wyniku takich powikłań, jak zakażenie lub krwawienie, jak też w wyniku procesu rozrostowego [3, 4]. Różne jednostki histologiczne mogą przybierać bardzo podobny obraz w badaniach usg. Dlatego w grupie NSC rozróżnienie zmian wymagających i niewymagających leczenia zabiegowego jest często trudnym problemem klinicznym. Do cech wskazujących na przemianę nowotworową w badaniu ultrasonograficznym należą:
- pogrubienie i nieregularny zarys ściany torbieli (odcinkowe lub na całej długości);
- obecność przegród;
- obecność zwapnień;
- obecność guzków lub elementów litych powiązanych ze ścianą bądź z przegrodami;
- obecność unaczynienia w powyższych strukturach.


Tabela 2
Klasyfikacja torbieli nerek według Bosniaka [10]

Na podstawie powyższych kryteriów, w oparciu o obrazy tomografii komputerowej, amerykański radiolog Morton A. Bosniak stworzył klasyfikację torbieli nerek [9, 10]. Wyróżnia ona pięć kategorii zmian oraz zawiera zalecenia odnośnie dalszego postępowania diagnostycznego i leczniczego (tab. 2). Decydującym objawem jest stwierdzenie wzmocnienia po podaniu środka kontrastującego, które wskazuje na konieczność leczenia chirurgicznego. Ze względu na brak możliwości oceny tego parametru klasyfikacja Bosniaka nie była rekomendowana do zastosowania w klasycznej ultrasonografii w skali szarości [3].


Rycina 12
Obrazy usg NSC (markery pomiaru) z pojedynczą przegrodą (strzałki) zawierającą drobne zwapnienie (groty strzałek): a) przekrój podłużny;
b) przekrój poprzeczny

Rycina 13
Obrazy usg NSC (strzałki) z mnogimi przegrodami (groty strzałek): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Przegrody

Przegrody występują w 5% przypadków łagodnych torbieli nerek [4]. W usg przedstawiają się jako cienkie, przebiegające przez światło torbieli hiperechogeniczne pasma (ryc. 12, 13) [3, 4]. Przy użyciu standardowych częstotliwości badania (3,5 MHz) mogą być łatwo przeoczone. Lepsze obrazowanie zapewnia zastosowanie głowic o wyższej częstotliwości (5-6 MHz).


Zwapnienia

Zwapnienia są obecne w około 1% łagodnych torbieli nerek [4]. Powstają najczęściej jako skutek przebytego zakażenia lub krwawienia. W usg są widoczne jako cienkie, hiperechogeniczne zmiany ogniskowe z cieniem akustycznym za tylną granicą, związane ze ścianą lub przegrodami torbieli (ryc. 14).

Czasem w obrębie torbieli lub uchyłku kielicha nerkowego widoczna jest warstwa przemieszczającego się, hyperechogenicznego osadu, zwanego mlekiem wapiennym. Jest on utworzony z węglanu wapnia rozpuszczonego w płynnej zawartości torbieli. Mleko wapienne może dawać cień akustyczny i imitować zwapnienie (ryc. 15).

Rzadko zwapnienie może obejmować całą ścianę torbieli, przypominając skorupkę jajka (egg schell cyst).Wnętrze torbieli jest wtedy niewidoczne, ponieważ fala ultradźwiękowa ulega odbiciu od zwapniałej ściany, za którą rozciąga się cień akustyczny (ryc. 16) [3]. Takie torbiele są też widoczne na rentgenowskim zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej.

Duże, owalne zwapnienia związane z elementami litymi w torbieli sugerują proces nowotworowy (ryc. 17).


Rycina 14
Obrazy usg NSC (strzałki) ze zwapnieniami w ścianie (groty strzałek)

Rycina 15
Obrazy usg uchyłka górnego kielicha nerkowego (strzałki) z mlekiem wapiennym (groty): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 16
Obrazy usg NSC nerki z masywnym zwapnieniem o typie „skorupki jajka” (strzałki) z masywnym cieniem akustycznym (groty strzałek) za ścianą torbieli: a) przekrój podłużny; b) przekrój skośny

Rycina 17
Obrazy usg lito-torbielowatego raka jasnokomórkowego nerki (strzałki) ze zwapnieniami (groty strzałek): a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 18
Obrazy usg torbieli zapalnej nerki (markery pomiaru). Zwraca uwagę podwyższona echogeniczność wnętrza oraz brak wyraźnego wzmocnienia akustycznego za tylną ścianą: a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Torbiel zapalna

Płyn w torbieli nerki może ulec zakażeniu. W obrazie usg obserwuje się wówczas „gęstszą treść”. Manifestuje się ona podwyższoną echogenicznością wnętrza na skutek rozproszonego odbicia fali ultradźwiękowej na zmienionej zapalnie zawartości torbieli. Również cień akustyczny może być mniej wyraźny niż w torbieli prostej (ryc. 18) [3, 4].


Torbiel krwotoczna/pokrwotoczna

Niekiedy może dojść do krwawienia do wnętrza torbieli. Świeżo wynaczyniona krew ma postać hyperechogenicznych odbić wypełniających częściowo bądź całkowicie torbiel. W późniejszym okresie, po uformowaniu się skrzepu, jego obraz może imitować obecność litej masy wywodzącej się ze ściany torbieli (ryc. 19) [3, 4].


Torbiel bąblowcowa

Hydatidoza to choroba nabyta wywoływana przez tasiemca bąblowcowego (echinococcus granulosus). Postać dojrzała bytuje w jelicie cienkim psowatych. Człowiek bywa przypadkowym żywicielem pośrednim. Najczęstszym miejscem lokalizacji jest wątroba. Hydatidoza nerek stanowi około 2% torbieli bąblowcowych człowieka. Wyróżnia się różne rodzaje obrazów usg tej nieprawidłowości w zależności od aktywności pasożyta. Mogą one mieć postać [2, 4]:
- prostej bez innych cech charakterystycznych;
- jednokomorowej torbieli o nieregularnie pogrubiałej ścianie;
- wielokomorowej torbieli z przegrodami i pogrubiałą ścianą;
- torbieli z oddzieloną błoną wewnętrzną (objaw „lilii wodnej”);
- zmiany w przewadze litej z obecnością torbieli siostrzanych;
- zmiany litej.


Rycina 19
Obrazy usg torbieli pokrwotocznych nerki (strzałki): a) widoczna jest sedymentacja elementów morfotycznych i części płynnej, przyklejone skrzepy oznaczono grotami strzałek; b) przyścienny skrzep imitujący rozrost w torbieli oznaczono grotami strzałek

Rycina 20
Obrazy usg nerczaka torbielowatego łagodnego (markery pomiaru); widoczne są części torbielowate, lite i przegrody w guzie: a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Torbielowate guzy niezłośliwe

Nerczak torbielowaty łagodny (multilocular cystic nephroma) jest najczęściej występującym nowotworem w tej grupie. Charakteryzuje się dwoma szczytami zachorowań. Pierwszy występuje u chłopców poniżej 2. roku życia, drugi u kobiet pomiędzy 5. i 8. dekadą życia. Guz ma najczęściej charakter zmiany pojedynczej, wyraźnie odgraniczonej od otoczenia. W badaniu usg widoczne są liczne, niekomunikujące się przestrzenie płynowe oddzielone przegrodami różnej grubości oraz niekiedy zwapnienia (ryc. 20). Unaczynienie oceniane w badaniach dopplerowskich jest nieznamienne. Opisywano nerczaki zarówno skąpo, jak i bogato unaczynione [2, 3, 4].


Rycina 21
Obrazy usg torbielowatego raka jasnokomórkowego nerki (markery pomiaru oraz strzałki); widoczne są części torbielowate, lite i przegrody w guzie: a) przekrój podłużny; b) przekrój poprzeczny

Rycina 22
Obrazy usg pojedynczego ogniska chłoniaka w górnym biegunie nerki prawej (markery pomiaru oraz strzałki): a) przekrój podłużny w skali szarości - obraz sugeruje torbiel nerki; b) przekrój poprzeczny w badaniu dopplerem mocy - widoczne są naczynia wątroby (grot strzałki), naczynia w ognisku chłoniaka nie są widoczne

Torbielowate guzy złośliwe

Torbielowate postacie nowotworów złośliwych nerek stanowią około 7-10% zmian o strukturze torbielowatej wykrywanych w usg. Dane epidemiologiczne wskazują, że około 15% raków nerki cechuje się w badaniach obrazowych taką morfologią (ryc. 21). Może to być spowodowane rozległą martwicą w guzie lub obecnością pierwotnie torbielowatej postaci raka nerki [3, 4, 8].

Bardzo niską echogenicznością mogącą imitować torbiel cechują się rozrosty chłoniakowe nerki (ryc. 22) [2, 3, 4, 8]. Z tego powodu wszystkie zmiany ogniskowe niespełniające ultrasonograficznych kryteriów torbieli prostej wymagają dalszej diagnostyki z użyciem referencyjnych metod obrazowych w celu wykluczenia rozrostu złośliwego.

Techniki dopplerowskie w ocenie torbieli nerek

Wszystkie zmiany torbielowate wykryte w badaniu ultrasonograficznym powinny być poddane ocenie unaczynienia z użyciem technik dopplerowskich.We wnętrzu i ścianach torbieli prostych nie stwierdza się przepływu krwi (ryc. 23). Uwidocznienie naczyń krwionośnych w zmianie wyklucza rozpoznanie torbieli prostej [3, 4, 6, 7].


Rycina 23
Obrazy usg przedstawiające brak unaczynienia torbieli prostych nerek (strzałki) w usg z zastosowaniem technik dopplerowskich; widoczne są naczynia wewnątrznerkowe (wybarwione kolorem): a) przekrój poprzeczny, opcja dopplera mocy; b) przekrój poprzeczny, doppler kodowany kolorem

Rycina 24
Obrazy usg z zastosowaniem technik dopplerowskich przedstawiające dwie NSC nerek (strzałki) z widocznymi naczyniami krwionośnymi (groty strzałek) w przegrodach i częściach litych: a) histologicznie torbiel złożona bez komórek nowotworowych; b) rak jasnokomórkowy nerki

Detekcja drobnych naczyń krwionośnych w guzach nowotworowych nadal stwarza wiele problemów w badaniach ultrasonograficznych z użyciem technik dopplerowskich. Skuteczność metody zależy od prędkości przepływu krwi. Łatwiej wykryć naczynia o większym kalibrze, z których sygnał przewyższa poziom szumów, a prędkość przepływu krwi przekracza próg filtra używanego do niwelowania ruchu tkanek. Uwidocznienie przepływu w naczyniach o małej średnicy, w których krew płynie bardzo wolno, może być trudnym wyzwaniem. Ograniczeniem bywa też trudna współpraca z chorym, który nie jest w stanie wstrzymać ruchów oddechowych generujących artefakty w obrazie usg. W związku z powyższym większość autorów zaleca zasadę ograniczonego zaufania do oceny unaczynienia zmian torbielowatych nerek w technikach dopplerowskich. Uwidocznienie naczyń krwionośnych w zmianie wskazuje na konieczność dalszej diagnostyki (ryc. 24), jednak brak przepływu krwi w technikach dopplerowskich nie jest równoznaczny z wykluczeniem nowotworu (ryc. 25) [3].


Rycina 25
Obrazy usg torbielowatego raka jasnokomórkowego nerki (strzałki) z przegrodami i elementami litymi (groty strzałek): a) badanie w skali szarości; b) badanie w opcji dopplera mocy nie uwidacznia naczyń krwionośnych guza, kolorem wybarwione są naczynia wewnątrznerkowe

Podsumowanie

Ultrasonografia charakteryzuje się wysoką czułością w wykrywaniu zmian torbielowatych nerek. Umożliwia też bezinwazyjne zróżnicowanie torbieli prostych, które nie stanowią zagrożenia onkologicznego od pozostałych guzów nerek. Każda zmiana torbielowata niespełniająca kryteriów torbieli prostej wymaga dalszej diagnostyki obrazowej w celu wykluczenia patologii nowotworowych.

W następnym artykule przedstawione zostaną możliwości ultrasonograficznej oceny mnogich zmian torbielowatych nerek.


dr n. med. Andrzej Lewicki, FEBU
Oddział Urologii, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
kierownik oddziału: dr hab. n. med. Artur Antoniewicz, FEBU

Zakład Diagnostyki Obrazowej, II Wydział Lekarski
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik zakładu: prof. dr hab. n. med. Wiesław Jakubowski

lek. Agnieszka Chomicz
Oddział Urologii, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
kierownik oddziału: dr hab. n. med. Artur Antoniewicz

prof. dr hab. n. med. Wiesław Jakubowski
Zakład Diagnostyki Obrazowej, II Wydział Lekarski;
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik zakładu: prof. dr hab. n. med. Wiesław Jakubowski


Piśmiennictwo:

 

  1. Kruś S, Skrzypek-Fakhoury E: Patomorfologia kliniczna. PZWL, 1996.
  2. Campbell-Walsh, et al.: Urology. 10th ed. International Edition. Elsevier, 2012.
  3. Lewicki A, Jakubowski W, Lewicka A, Jędrzejczyk M: Ultrasonograficzny atlas zmian ogniskowych nerek. Roztoczańska Szkoła Ultrasonografii, 2011.
  4. Sudoł-Szopińska I, Szopiński T: Diagnostyka ultrasonograficzna w urologii. Roztoczańska Szkoła Ultrasonografii, 2007.
  5. Borkowski A, Czaplicki M: Nowotwory i torbiele nerek. PZWL, 2002.
  6. Stella Sy Ho: Simple Renal Cyst., [w:] Ahuja AT red. Diagnostic Imaging Ultrasound. Amirsys, 2007.
  7. Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW, Levine D: Diagnostic Ultrasound. Wyd. IV. Mosby Inc. Elsevier, 2011.
  8. Kremer H, Drobinski W.: Diagnostyka ultrasonograficzna. Urban&Partner, 1996.
  9. Bosniak MA: The current radiological approach to renal cysts. Radiology 1986 Jan; 158(1): 1-10.
  10. Israel GM, Bosniak MA: An update of the Bosniak renal cyst classification system. Urology 2005 Sep; 66(3): 484-488.