Przegląd Urologiczny 2015/4 (92) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2015/4 (92) > Porównanie skuteczności natychmiastowej i...

Porównanie skuteczności natychmiastowej i odroczonej chemioterapii po cystektomii radykalnej u chorych z rakiem pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania pT3-pT4 lub N+ MO (EORTC 30994): międzygrupowe, otwarte, randomizowane badanie kliniczne 3 fazy

Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3–pT4 or N+ MO urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open–label, randomised phase 3 trial

Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, Albers P, Fossa SD, Agerbaek M,
Dumez H, de Santis M, Théodore C, Leahy MG, Chester JD, Verbaeys A,
Daugaard G, Wood L, Witjes JA, de Wit R, Geoffrois L, Sengelov L, Thalmann G,
Charpentier D, Rolland F, Mignot L, Sundar S, Symonds P, Graham J, Joly F,
Marreaud S, Collette L, Sylvester R
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito–Urinary
Cancers Group
Groupe d‘Etude des Tumeurs Urogénitales
National Cancer Research Institute Bladder Cancer Study Group
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
German Association of Urologic Oncology

W styczniowym Lancet Oncology opublikowano jedno z bardziej oczekiwanych badań klinicznych zaawansowanego raka pęcherza moczowego. Międzynarodowe, wieloośrodkowe prospektywne randomizowane badanie kliniczne prowadzone pod kierunkiem Cory Sternberg miało na celu porównać wyniki odległe chemioterapii adjuwantowej z leczeniem odroczonym u chorych z rakiem pęcherza moczowego, którzy w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym mieli cechy choroby zaawansowanej miejscowo i/lub choroby węzłowej oraz brak cech mikroskopowych choroby resztkowej.
Rekrutacja prowadzona była od kwietnia 2002 do 14 sierpnia 2008 roku. W badaniu wzięły udział ośrodki z Kanady i 12 państw europejskich. Do badania włączono ostatecznie 284 chorych, którzy po radykalnym usunięciu pęcherza moczowego z obustronną limfadenektomią przydzielani byli losowo, w sposób otwarty, do leczenia natychmiastowego (141 chorych) lub leczenia odroczonego (143 chorych). Leczenie bezpośrednie stanowiły cztery cykle chemioterapii podawane bezpośrednio po randomizacji (nie później niż 90 dni od leczenia radykalnego). Stosowano gemcytabinę z cisplatyną (GC), MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) lub MVAC wysokiej dawki (high–dose MVAC). Leczenie odroczone stanowiło sześć cykli chemioterapii podawanych w przypadku stwierdzenia nawrotu choroby.
Średnia wieku w badanej grupie chorych wynosiła 61 lat. 80% badanych stanowili mężczyźni. 61% chorych miało stopień zaawansowania miejscowego pT3, a 17% pT4, 70% chorych miało zajęte węzły chłonne w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym. Spośród chorych włączonych do badania 195 otrzymało leczenie systemowe. Leczenie adjuwantowe otrzymało 128 chorych (91%), wśród których jedynie 28 (22%) nie otrzymało pełnych 4 cykli leczenia. W grupie chorych przydzielonych do leczenia odroczonego 3 pacjentów (2%) otrzymało leczenie natychmiastowe na żądanie. W grupie chorych przydzielonych do leczenia odroczonego otrzymało je 64 osoby (45%), wśród nich 28 (44%) nie otrzymało zakładanych 6 cykli leczenia. Pozostałych 76 chorych (53%) w grupie chemioterapii odroczonej pozostało bez leczenia, przy czym u większości z nich (70%) było to spowodowane brakiem nawrotu choroby.
Średni czas obserwacji wyniósł 7 lat (5,2–8,7 roku). W tym czasie w grupie leczenia natychmiastowego zmarło 66 chorych (47%), a w grupie leczenia odroczono 82 chorych (57%). Przeżywalność 5–letnia w obu ramionach badania wyniosła odpowiednio 53,6% (95% CI: 44,5–61,8) oraz 47,7% (95% CI: 39,1– 55,8) z przewagą na korzyść leczenia natychmiastowego. Jednak przewaga ta nie była istotna statystycznie – HR=0,78 (95% CI: 0,56–1,08), p=0,13. Wykazano natomiast istotnie statystycznie lepsze wyniki leczenia adjuwantowego w odniesieniu do 5–letniej przeżywalności wolnej od wznowy (odpowiednio 47,6% i 31,8%, HR=0,54; 95% CI: 0,4–0,73, p<0,0001).
W podsumowaniu badania autorzy wyrazili nadzieję, że chociaż nie udało się w nim uzyskać istotności statystycznej w odniesieniu do oceny wpływu leczenia adjuwantowego na przeżycie całkowite u chorych, to stanie się ono, wraz z kilkoma podobnymi badaniami (które miały te same ograniczenia), podstawą do stworzenia metaanalizy, której wyniki osiągną znamienność statystyczną.
Ważny jest kontekst tego badania, który sprawił, że „odbiło się ono szerokim echem” zarówno w środowisku urologicznym, jak i onkologicznym (poza obszernym komentarzem w samym Lancet zwrócono na nie także uwagę zarówno w najnowszym ASCO Post, jak i w European Urology Today). Środowisko urologiczne nadal ma trudność z optymalizacją leczenia chorych z zaawansowanym rakiem pęcherza moczowego. Chemioterapia neoadjuwantowa, której skuteczność potwierdzają metaanalizy randomizowanych badań klinicznych (poziom dowodu: 1A), pozostaje nadal w znacznym stopniu niewykorzystana. W przypadku przypadku leczenia adjuwantowego wciąż brakuje tej jakości dowodów, które wskazywałyby na jego skuteczność. Podkreśla się brak dodatkowych czynników rokowniczych, które pozwoliłyby selekcjonować chorych mających szansę odnieść największą korzyść z leczenia uzupełniającego. Co więcej, Galsky, prezentując na tegorocznym ASCO Genitourinary Cancers Symposium swoją, największą jak dotąd analizę retrospektywną porównującą skuteczność leczenia adjuwantowego z samym leczeniem radykalnym (obejmującą grupę ponad 4 tys. chorych), podkreślił, że prowadzenie badań takich prospektywnie jest trudne, a być może nawet niemożliwe, ponieważ u znacznej części chorych wcześnie dochodzi do nawrotu choroby i pozostawienie ich bez interwencji wydaje się wątpliwe etycznie. Stąd pomysł na porównanie adjuwantu z leczeniem paliatywnym.
Należy nadmienić, że pierwotny projekt badania zakładał wykazanie 7% wzrostu odsetka 5–letnich przeżyć całkowitych na korzyść leczenia adjuwantowego, przy zakładanej wielkości próby 660 chorych. Gdyby udało się wypełnić założenia badania, byłoby ono pierwszym prospektywnym randomizowanym badaniem klinicznym potwierdzającym skuteczność leczenia adjuwantowego w zaawansowanym raku pęcherza moczowego. Niestety, z powodu powolnej rekrutacji badanie zostało zakończone przedwcześnie po sześciu latach, w ciągu których udało się zwerbować do badania jedynie 43% z planowanej liczby chorych. Pomimo braku istotności statystycznej w odniesieniu do kluczowego punktu końcowego pokazało ono wyraźny trend w przełożeniu leczenia adjuwantowego na poprawę przeżycia całkowitego u chorych. Dodatkowo w analizie podgrup wykazano istotny statystycznie wpływ obecności choroby węzłowej na wyniki leczenia. U chorych, u których nie stwierdzono zajęcia węzłów chłonnych, 5–letnia przeżywalność całkowita w grupach leczenia adjuwantowego i odroczonego wynosiła 79,5% i 59%, HR=0,37, p=0,012, natomiast u chorych z chorobą węzłową nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu leczenia adjuwantowego na przeżycie całkowite. Dodatkowo w tej grupie chorych siedmiokrotnie częściej obserwowano występowanie ciężkich powikłań w postaci objawowego zespołu rozpadu guza (tumor lysis syndrom – TLS) i zespołu mielodysplastycznego (myelodysplastic syndrome – MDS). Jednak eksperci z MD Anderson Cancer Center, których poproszono o komentarz badania, zalecają ostrożność w interpretacji roli choroby węzłowej w badanej grupie chorych, ze względu na, ich zdaniem, niezadowalającą jakość limfadenektomii (61% chorych w grupie leczenia adjuwantowego i 65% chorych w grupie leczenia odroczonego miało mniej niż 15 węzłów chłonnych zidentyfikowanych w materiale pooperacyjnym).
Warto także zwrócić uwagę na jeden szczegół – znakomita większość chorych (85%) leczona była schematem GC. Odzwierciedla to światowy trend, albowiem już od dłuższego czasu jest to najpopularniejsza forma chemioterapii w raku pęcherza moczowego. I to nie tylko w przypadku leczenia paliatywnego choroby uogólnionej, gdzie mamy, opublikowane w 2000 roku przez Von der Maase i wsp., bezpośrednie randomizowane badanie kliniczne 3 fazy potwierdzające, że schemat GC ma porównywalną skuteczność (przy znacznie korzystniejszym profilu toksyczności) co MVAC – najskuteczniejszy jak dotąd schemat chemioterapii w raku pęcherza moczowego, uznawany przez dziesiątki lat za standard postępowania. GC jest także najczęściej wybieranym schematem chemioterapii w przypadku leczenia neoadjuwantowego i adjuwantowego.

Oprac.: lek. Jacek Jakubowski