Terapia fagowa antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych jako eksperyment leczniczy – aspekty etyczne

Monografia habilitacyjna

Osiągnięcie naukowe stanowi monografia licząca 227 stron, wydana w 2014 roku przez Oficynę Wydawniczą Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Postępowanie habilitacyjne zostało przeprowadzone na I Wydziale Lekarskim Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Opiekunem pracy był prof. Andrzej Górski – wiceprezes Polskiej Akademii Nauk w kadencji 2006–2015, kierownik Laboratorium Bakteriofagowego Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej we Wrocławiu (IITD) Polskiej Akademii Nauk (PAN).

Celem dysertacji było uzasadnienie tezy zakładającej, że terapia fagowa może spełniać kryteria uzasadnionej etycznie metody leczenia przypadków antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych, w których standardowa terapia zawiodła. Analiza ta została przeprowadzona na przykładzie eksperymentalnej terapii fagowej (ETF) prowadzonej w Ośrodku Terapii Fagowej Centrum Medycznego (OTF CM) IITD PAN we Wrocławiu.

Praca habilitacyjna składa się z pięciu rozdziałów, a w skład każdego z rozdziałów wchodzą trzy podrozdziały. W końcowej części monografii umieszczono podsumowanie, wnioski, załączniki i bibliografię.

Spis treści:

Wstęp

Rozdział I: Bioetyka i jej znaczenie w eksperymencie medycznym

1. Medycyna i filozofia – zależności
2. Wartości etyczne niezbędne do oceny eksperymentu medycznego
3. Bioetyka we współczesnej medycynie

Rozdział II: Eksperyment medyczny

1. Definicje i granice eksperymentu medycznego
2. Główne regulacje prawne eksperymentu medycznego
3. Uwarunkowania etyczne eksperymentu medycznego

Rozdział III: Antybiotykoodporność bakterii – problem społeczny

1. Rozwój terapii zakażeń bakteryjnych
2. Kryzys antybiotykoterapii
3. Aspekty etyczne i ekonomiczne antybiotykooporności

Rozdział IV: Bakteriofagi i eksperymentalna terapia fagowa (ETF)

1. Bakteriofagi
2. Cel i zasady ETF
3. Aspekty kliniczne ETF

Rozdział V: Eksperymentalna terapia fagowa: aspekty prawno-etyczne

1. Aspekty prawne ETF
2. ETF w świetle Deklaracji Helsińskiej
3. ETF w świetle Kodeksu Etyki Lekarskiej

Współczesny kryzys antybiotykoterapii, który obecnie uważany jest za jedno z największych wyzwań, przed jakimi stoi współczesna medycyna i cała nasza cywilizacja, skłania do głębokich refleksji.

Potrzebę szukania nowych metod terapii zakażeń wskazali Brumfitt i Hamilton-Miller, którzy przedstawili podział historii rozwoju leczenia zakażeń bakteryjnych na trzy fazy: pierwszą – okres od początku zastosowania środków przeciwko zakażeniom bakteryjnym do roku 1900 (medycyna naturalna), drugą – pomiędzy rokiem 1900 a 1940 (zastosowanie barwników bakteriobójczych i sulfonamidów) oraz trzecią – od roku 1940 do chwili obecnej. Istnieje domniemanie, że wkrótce dojdzie do wydzielenia się fazy czwartej, czyli nastąpi powrót do fazy pierwszej z powodu globalnego rozwoju antybiotyooporności bakterii. Na powstanie tego zjawiska ma wpływ błędna polityka zastosowania antybiotyków w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej oraz zaprzestanie produkcji nowej generacji antybiotyków. Obecnie prowadzone są prace badawcze w zakresie terapii antybakteryjnych niezwiązanych z klasycznymi antybiotykami [1].

Jedną z metod, która nabiera znaczenia w leczeniu zakażeń antybiotykoopornymi szczepami bakteryjnymi jest terapia fagowa, której historia zastosowania ma około stu lat [2]. Sposób leczenia polega na zastosowaniu w terapii zakażeń bakteryjnych wirusów – bakteriofagów naturalnie występujących w przyrodzie [3], które mogą wywierać wpływ przeciwbakteryjny, immunomodulacyjny oraz przeciwzapalny na organizm człowieka [4].

W związku z tym, że zastosowanie bakteriofagów w terapii antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych nie zostało jak dotychczas przewidziane w regulacjach prawnych europejskich i polskich, autor poddał ocenie prawnej i etycznej terapię fagową prowadzoną jako eksperyment leczniczy.

„Do analizy wybrano ETF prowadzoną w OTF CM IITD PAN we Wrocławiu ze względu na to, że jest ona wzorem dla innych ośrodków na świecie, które w celach terapeutycznych podawałyby chorym naturalne wirusy bakterii. W trakcie realizacji tego projektu, tworzenia zasad i redagowania protokołów ETF dostosowywano je do obowiązujących wysokich standardów etycznych. Należy zauważyć, że standardy te są znacznie lepiej skonkretyzowane w dokumentach prawnych i etycznych dla eksperymentu badawczego niż leczniczego, dlatego w pracy prowadzone są także rozważania obejmujące zagadnienie, jak autorzy projektu ETF dostosowali go do tych standardów obowiązujących w eksperymentach medycznych“ [1].

Bakteriofagi klasyfikowane są jako wirusy [5] i są najliczniejszą formą żywych organizmów na ziemi. Ocenia się w przybliżeniu, że liczba ich jest około dziesięciokrotnie większa od globalnej populacji bakterii na kuli ziemskiej [6], a ich całkowita ilość może wynosić 10³¹ [3]. Obecne są one w morzach i oceanach [7], w gorących źródłach, a nawet w pustynnym piasku [6]. Występują również w naturalny sposób w organizmie ludzkim, u zwierząt oraz w niektórych pokarmach [8]. Jak dotychczas udało się przebadać około 5100 typów bakteriofagów [1, 3].

Poprzez odmienny od antybiotyków mechanizm działania mogą stanowić alternatywę dla zastosowania antybiotyków, gdy mamy do czynienia z antybiotykoopornością bakterii [9]. Ważną zaletą fagów jest duża selektywność w stosunku do patogennych bakterii [10]. Wybór konkretnego faga dokonany jest na podstawie tzw. typowania fagowego, które może przypominać antybiogram. Pozytywne cechy fagów stanowią: zdolność do dynamicznego namnażania się ich w miejscu infekcji bakteryjnej w zależności od wysokości miana bakterii, brak szkodliwego wpływu na fizjologiczną fizjologiczną florę człowieka oraz fakt uznania fagów praktycznie za nieszkodliwe [1].

W wielu ośrodkach naukowych w świecie prowadzi się obecnie badania nad skutecznością zwalczania zakażeń za pomocą bakteriofagów [11] i w większości tych ośrodków badania mają charakter prób przedklinicznych. W Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Szwajcarii i Indiach prowadzone są randomizowane, kontrolowane próby z użyciem placebo. W Gruzji w Instytucie Eliavy i w Rosji leczenie fagami ma charakter standardowej terapii [12], natomiast w Polsce terapia fagowa prowadzona jest jako eksperyment leczniczy [1].

W OTF przy IITD w latach 2005–2012 przyjęto około 1100 pacjentów, z których część zakwalifikowano do ETF. Ostatecznie podsumowano wyniki leczenia 153 pacjentów, którzy poddani byli terapii fagowej latach 2008–2010.

Na uwagę zasługuje bardzo dobra odpowiedź na terapię w grupie chorób układu moczowo-płciowego dla kobiet (36,4%) i mężczyzn (48,3%), co w sumie daje 84,7%. Dokonując podsumowania wyników leczenia we wszystkich grupach, należy stwierdzić, że dobrą odpowiedź na eksperymentalną terapię przy użyciu celowanych bakteriofagów uzyskano u 40% wszystkich pacjentów, z czego prawie u 20% uzyskano eradykację antybiotykoopornej, patogennej flory bakteryjnej i/lub wyzdrowienie [1, 13].

Po przeprowadzeniu analizy etyczno-prawnej wykazano, że ETF spełnia kryteria, jakie stawia się przed eksperymentem leczniczym, ponieważ jest metodą młodą, stosowaną w tym wymiarze od niedawna, z zachowaniem wszelkich prawnych wytycznych, które nałożone są na eksperyment leczniczy, w wielu przypadkach jest jedyną i ostateczną metodą leczenia antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych, stwarza możliwość uzyskania bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej. Potencjalna korzyść lecznicza wynikająca z zastosowania ETF ma istotne znaczenie w leczeniu antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych, przewidywane osiągnięcie korzyści oraz celowość i sposób przeprowadzenia ETF są uzasadnione z punktu widzenia aktualnego stanu wiedzy i zgodne z zasadami etyki lekarskiej, a dobro/interes pacjenta poddanego ETF przeważa nad wyłącznym interesem społeczeństwa i nauki. Terapia prowadzona jest w zgodzie z odnośnymi obowiązkami i standardami zawodowymi.

Konkluzje wynikające z całokształtu analizy tematu przedstawiono we wnioskach, które omówią, że:

1. Stosowanie bakteriofagów do leczenia zakażeń bakteryjnych nie zostało dotychczas przewidziane w regulacjach prawnych europejskich i polskich zawartych w dyrektywach Parlamentu Europejskiego i Rady oraz ustawie z dnia 06 września 2001 r., Prawo farmaceutyczne. W związku z tym istnieje pilna potrzeba ustanowienia właściwych podstaw prawnych i to zarówno na płaszczyźnie krajowej, jak i międzynarodowej.


2. Przy braku stosownych, bezpośrednich regulacji odnoszących się do zastosowania bakteriofagów należy stosować odpowiednie przepisy Ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty (eksperyment medyczny), Ustawy o izbach lekarskich (odwołanie do norm Kodeksu Etyki Lekarskiej), zasady ustanowione w Deklaracji Helsińskiej (w szczególności pkt. 10 i 35 pozostające w bezpośrednim związku z terapią eksperymentalną) oraz zasady ogólne wpisane w zawód lekarza, takie jak: primum non nocere, salus aegroti suprema lex.


3. Eksperymentalna terapia fagowa realizowana w Ośrodku Terapii Fagowej CM IITD PAN we Wrocławiu prowadzona jest jako eksperyment leczniczy, ponieważ jej bezpośrednim celem jest leczenie antybiotykoopornych zakażeń bateryjnych za pomocą niezarejestrowanych preparatów fagowych, a nie badanie właściwości użytych fagów. Eksperymentalna terapia fagowa prowadzona przez Ośrodek Terapii Fagowej CM IITD PAN we Wrocławiu spełnia kryteria, jakie stawia się eksperymentowi leczniczemu, zgodnie z wymogami stawianymi w Ustawie o zawodach lekarza i lekarza dentysty i jest ona prawnie uzasadniona.


4. Eksperymentalna terapia fagowa w formie prowadzonej w Ośrodku Terapii Fagowej CM IITD PAN we Wrocławiu spełnia wszystkie wymogi, jakie stawia przed eksperymentem leczniczym zarówno Deklaracja Helsińska, jak i Kodeks Etyki, a tym samym odpowiada ona wysokim standardom etyki lekarskiej.


5. Społeczne i ekonomiczne aspekty terapii fagowej artykułowane są poprzez kategorie efektywności. Właściwe proporcje między efektywnością społeczną a ekonomiczną stanowią podstawę do zachowania ładu strukturalnego w działaniach medycznych.




dr hab. n. med., dr n. hum. (filozofia) Sławomir Letkiewicz