Ekspresja czynnika HIF1α w warunkach normoksji w raku gruczołu krokowego – które szlaki potencjalnym celem terapeutycznym?

HIF1α Expression under Normoxia in Prostate Cancer – Which Pathways to Target?

Ranasinghe WK¹, Baldwin GS², Bolton D¹, Shulkes A², Ischia J¹, Patel O³,

¹Department of Urology, Austin Health, Heidelberg, Victoria, Australia

²Department of Surgery, University of Melbourne, Melbourne, Australia

³Department of Surgery, University of Melbourne, Melbourne, Australia

Androgeny i receptory androgenowe są głównymi regulatorami wzrostu i przeżycia komórek raka gruczołu krokowego. Dlatego też hormonoterapia prowadząca do zmniejszenia poziomu androgenów w surowicy krwi i/lub zahamowania receptorów dla androgenów jest główną ideą leczenia pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Jednak nieuchronnie rak gruczołu krokowego rozwija oporność na hormonoterapię, prowadząc do progresji choroby do postaci opornej na kastrację (castration resistant prostate cancer – CRPC). Mechanizmy, które przyczyniają się do patogenezy raka gruczołu krokowego i patomechanizmów rozwoju oporności na hormonoterapię, nie są jeszcze dobrze poznane. Szlaki związane z czynnikiem HIF1α (hypoxia-inducible factor 1) są obecnie badane pod kątem potencjalnych przyszłych celów terapeutycznych. Zachowanie homeostazy komórkowej zależy od odpowiedniego dostarczenia tlenu i różnych składników odżywczych. Niedotlenienie często występuje w obszarach guza w związku z niskim poziomem hemoglobiny i niewystarczającą angiogenezą oraz nadmiernym zużyciem tlenu przez komórki nowotworowe. W rezultacie w niedotlenionych obszarach guza obserwuje się wahania przepływu krwi i koncentracji tlenu, zwiększając tym stężenie reaktywnych form tlenu. Wiadomo, że mikrośrodowisko guza o niskiej zawartości tlenu sprzyja szybkiej proliferacji guza nowotworowego, a brak nowych naczyń krwionośnych prowadzi do zmniejszenia degradacji czynnika HIF1α i w konsekwencji zwiększenia ilości białka HIF1α. Czynnik HIF1α wyzwala wiele mechanizmów adaptacyjnych przetrwania, takich jak antyapoptoza, angiogeneza i zwiększona przemiana glikolityczna. Ponadto czynnik ten jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym,który działa jak silna „tarcza” indukowana przez nowotwór chroniąca przed uszkodzeniami związanymi ze stresem oksydacyjnym lub destrukcją związaną z blokadą androgenową, jak również z cytotoksycznością związaną z chemioterapią i radioterapią. Chociaż początkowo zauważono działanie czynnika HIF1α w warunkach niedotlenienia, czynnik ten również ulega nadregulacji w warunkach normoksji w wielu rakach. Wcześniejsze badania wykazały, że nadekspresja czynnika HIF1α jest związana z gorszym rokowaniem w przebiegu wielu nowotworów.

Autorzy niniejszej publikacji dokonali przeglądu aktualnej wiedzy na temat procesów zaangażowanych w regulację poziomu czynnika HIF1α w warunkach normoksji i niedotlenienia, ze szczególnym naciskiem na ocenę rokowania i efektów leczenia w przypadku raka gruczołu krokowego. Analizowano czynnik HIF1α, zwłaszcza pod kątem jego roli jako potencjalnego biomarkera raka gruczołu krokowego. Zbadano także, dlaczego celowane zahamowanie produktów HIF1α, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), nie wykazało przewidywanych korzyści terapeutycznych i które ścieżki znacznie lepiej nadają się jako przyszły cel leczenia raka gruczołu krokowego.

Chociaż piśmiennictwo na temat roli czynnika HIF w rozwoju i progresji raka zostało zweryfikowane w znacznym stopniu, jedynie kilka publikacji dotyczy znaczenia czynnika HIFα w patofizjologii raka gruczołu krokowego. Dlatego autorzy przeszukali bazy danych (PubMed i Google), używając słów kluczowych, takich jak rak gruczołu krokowego, rak oporny na kastrację, przerzuty, niedotlenienie, HIF1α, HIF2α i regulacja. Odpowiednie artykuły, w tym oryginalne badania naukowe oraz prace poglądowe, zostały wybrane celem dokonania przeglądu dotychczasowej wiedzy dotyczącej czynnika HIF1α w raku gruczołu krokowego.

Nadekspresja czynnika HIF1α w raku gruczołu krokowego jest regulowana na trzech poziomach, tj. transkrypcji, translacji i stabilności białek. Zwiększona ekspresja HIF1α w raku gruczołu krokowego jest związana ze zwiększoną częstością występowania przerzutów, zwiększonym ryzykiem wznowy biochemicznej oraz opornością na androgeny. Czynnik HIF1α indukuje mechanizmy odpowiedzialne za oporność na kastrację poprzez nadregulację alternatywnych szlaków wzrostu zależnych od IGF-1, EGF i HER2, które mogą stymulować wzrost komórek nowotworowych niezależnie od androgenów. Wcześniejsze obserwacje wykazały, że nadekspresję czynnika HIF1α stwierdza się w przerzutowej tkance raka gruczołu krokowego i w guzach o wyższym stopniu zróżnicowania według Gleasona. Nadekspresja ta może być częściowo odpowiedzialna za agresywny wzrost komórek raka gruczołu krokowego, co wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, jakkolwiek hipoteza ta pozostaje nadal niejednoznaczna. Nadekspresja czynnika HIF1α zwiększa potencjał inwazyjny i migracyjny ludzkich komórek raka gruczołu krokowego. Komórki wykazujące nadekspresję tego czynnika niosą 9,8-krotnie większe ryzyko wystąpienia przerzutów. Ponadto, mężczyźni z polimorfizmem genu dla HIF1α są 2-krotnie bardziej narażeni na wystąpienie przerzutów odległych. Zatem ekspresja czynnika HIF1α może służyć jako biomarker do przewidywania wystąpienia przerzutów.

Radioterapia odgrywa rolę w leczeniu uzupełniającym u mężczyzn z obecnością dodatnich marginesów po zabiegu operacyjnym. Niedotlenienie sprzyja rozwojowi oporności na radioterapię. Niedotlenione komórki są 3-krotnie bardziej odporne na promieniowanie niż komórki o normalnej zawartości tlenu. Efekt ten jest związany ze stabilizacją czynnika HIF1α. Czynnik HIF1α jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym krótszego czasu do wystąpienia wznowy biochemicznej po radioterapii. Nadekspresja czynnika HIF1α zwiększa 10-krotnie ryzyko oporności na hormonoterapię, a polimorfizm genu HIF1α zwiększa to ryzyko 6-krotnie. Również oporność na chemioterapię przypisywano czynnikowi HIF1α. Badania na różnych liniach komórkowych wykazały, że nadekspresja HIF1α zmniejsza skuteczność wielu chemioterapeutyków.

Podsumowując, w raku gruczołu krokowego czynnik HIF1α w warunkach normoksji odgrywa ważną rolę w rozwoju jego chemooporności, radiooporności i oporności na kastrację. Tak więc HIF1α może służyć jako potencjalny biomarker raka gruczołu krokowego. Ponadto leki ukierunkowane na HIF1α mogą być stosowane w terapii adjuwantowej w celu zmniejszenia oporności na konwencjonalne terapie.

Oprac.: dr n. med.Kajetan Juszczak