| ||||||||
Tamsulosyna w leczeniu łagodnego rozrostu sterczaStreszczenieTamsulosyna jest pierwszym wprowadzonym do szerokiej praktyki klinicznej lekiem alfa-adrenolitycznym o działaniu uroselektywnym. Jest najlepiej poznanym i mimo upływu lat najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy. Jej dobry profil działania i akceptowane przez chorych działania niepożądane sprawiły, że oprócz monoterapii bywa wykorzystywana w połączeniu z lekami z innych grup do leczenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych powodowanych przez łagodny rozrost gruczołu krokowego. Łagodny rozrost stercza (benign prostatic hyperplasia - BPH) jest najczęściej występującą chorobą gruczołu krokowego u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat [1]. Polega ona na zwiększeniu liczby prawidłowych komórek strefy przejściowej i strefy środkowej stercza. W następstwie BPH, wtedy, gdy rozrost przestaje mieć charakter mikroskopowy i przybiera postać makroskopową, dochodzi do powiększenia stercza (benign prostatic enlargement - BPE), które stwierdza się na podstawie badania palcem przez odbytnicę (digital rectal examination - DRE) oraz na podstawie ultrasonografii przezpowłokowej (ultrasound - US) i przezodbytniczej (transrectal ultrasound - TRUS). Głównymi objawami klinicznymi BPE są dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (lower urinary tract symtoms - LUTS) zarówno dotyczące fazy gromadzenia moczu w pęcherzu (np. częstomocz, gwałtowne parcie na mocz, nykturia), jak i fazy opróżniania pęcherza (np. wyczekiwanie na rozpoczęcie mikcji, osłabienie strumienia moczu, uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza, wykapywanie moczu z cewki po mikcji). Do oceny nasilenia LUTS wykorzystuje się różne kwestionariusze zawierające pytania dotyczące poszczególnych dolegliwości. W Europie najpowszechniej stosowany jest IPSS (International Prostate Symptom Score) [2], skonstruowany według wzorca, który stanowił kwestionariusz określony akronimem AUASI (American Urological Association Symtom Index), opracowany przez Measurement Committee of the AUA [3]. Za zwiększenie objętości gruczołu krokowego w zasadniczym stopniu (ok. 80%) odpowiada rozrost zrębu łącznotkankowego, a w mniejszym (pozostałe 20%) elementów nabłonkowych [4]. Około 50% zrębu zbudowane jest z włókien mięśni gładkich [5]. W związku z tym pierwotna koncepcja patofizjologiczna przeszkody podpęcherzowej zakładała, że składają się na nią w równym stopniu elementy: statyczny w postaci masy tkankowej rozrośniętego stercza oraz dynamiczny, czyli kurczące się mięśnie gładkie zrębu [6]. W toku badań ustalono, iż zasadniczy wpływ na aktywność skurczową mięśni gładkich gruczołu krokowego wywiera układ adrenergiczny za pośrednictwem receptorów alfa 1 [7, 8, 9, 10]. Rozpoznano i scharakteryzowano trzy podtypy receptora alfa 1: alfa 1a, alfa 1b i alfa 1d, przy czym w obrębie zrębu gruczołu krokowego dominuje podtyp alfa 1a [11, 12, 13]. Badania czynnościowe nad receptorem alfa 1a (pierwotnie oznaczonym jako alfa 1c) wykazały, że jest decydującym ogniwem pośredniczącym w skurczu mięśni gładkich zrębu stercza [14]. To odkrycie spowodowało rozwój leków blokujących selektywnie receptor alfa 1a w celu poprawy efektu działania i zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych w większości wywoływanych działaniem na receptory alfa 1b i alfa 1d. Dysponujemy jednak dowodami świadczącymi, że leki alfa-adrenolityczne łagodzą część LUTS, związanych głównie z fazą gromadzenia poprzez działanie na receptory niezwiązane bezpośrednio z relaksacją włókien mięśni gładkich stercza (alfa 1b i alfa 1d) [15]. Zatem wzrost selektywności względem receptora alfa 1a powinien decydować w większym stopniu o poprawie jakości mikcji niż zmniejszeniu LUTS. Początek lat 90. XX wieku przyniósł wprowadzenie do terapii BPH pierwszej generacji leków alfa-adrenolitycznych - terazosyny i doksazosyny [16, 17, 18]. Wobec dynamicznego rozwoju skutecznego leczenia farmakologicznego chorych dotkniętych LUTS związanych z BPE/BPH zmniejszyła się liczba chorych poddawanych leczeniu chirurgicznemu [19]. Wprowadzenie do powszechnego użycia tamsulosyny, cechującej się podobną skutecznością i mniejszym odsetkiem działań niepożądanych w porównaniu z wcześniej stosowanymi lekami z grupy alfa-adrenolityków, było przełomowym momentem w terapii chorych na LUTS powodowanych przez BPH [20]. Pierwotnie tamsulosyna została wprowadzona na rynek jako „pierwszy uroselektywny (alfa 1a) lek adrenolityczny”. Badania nad powinowactwem tamsulosyny do receptorów alfa wykazały, że jest ona niespełna dziesięciokrotnie bardziej selektywna w stosunku do alfa 1a niż alfa 1b i alfa 1d [21, 22]. Obecnie z farmakologicznego punktu widzenia, by uznać jakąkolwiek substancję za selektywną względem danego typu receptora, należy wykazać, że powinowactwo względem niego jest znacznie wyższe niż dziesięciokrotne. W świetle tych informacji warto raz jeszcze przypomnieć, że część LUTS może być łagodzona poprzez działanie na receptory alfa 1b i alfa 1d. Być może dlatego, mimo wprowadzenia nowych, bardziej selektywnych wobec receptora alfa 1a leków, takich jak silodosyna, tamsulosyna pozostała najczęściej stosowanym lekiem z grupy alfa-blokerów zarówno w monoterapii, jak i w terapii łączonej z inhibitorami 5-alfa reduktazy [23]. Dysponujemy niewieloma dobrej jakości badaniami porównującymi w sposób bezpośredni skuteczność działania poszczególnych leków z grupy alfa-adrenolityków. Dotychczas opublikowane nie pokazują, by substancje te różniły się między sobą w sposób zasadniczy [24, 25]. Z tego względu na większą uwagę zasługują różnice pomiędzy poszczególnymi substancjami w zakresie działań niepożądanych, głównie zdarzeń naczyniowych (hipotonii ortostatycznej, czerwienienia się twarzy). W opublikowanej niedawno metaanalizie terazosynę, doksazosynę i afluzosynę cechował znamienny statystycznie, wyższy niż w przypadku placebo odsetek działań niepożądanych związanych głównie z efektem wazodilatacyjnym tych leków. Liczba niekorzystnych zdarzeń w grupie chorych leczonych tamsulosyną była porównywalna w grupie chorych leczonych placebo [26]. Nie oznacza to jednak, że tamsulosyna nie wywiera działania hipotensyjnego. Dane populacyjne opublikowane przez Bird ST i wsp. w 2013 roku pokazały, że wśród 2562 mężczyzn hospitalizowanych z powodu ciężkiej hipotonii zjawisko to znamiennie częściej występowało wśród chorych leczonych tamsulosyną niż inhibitorami 5-alfa reduktazy. Przy czym w większości przypadków występowało w okresie pierwszych 8 tygodni leczenia [27]. Efekt hipotensyjny leków alfa-adrenolitycznych wykorzystywany bywa z powodzeniem w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Próba skojarzenia leczenia nadciśnienia tętniczego nierzadko współwystępującego z LUTS nie powiodła się, gdyż w świetle nowych badań leki alfa-adrenolityczne stały się lekami ostatniego rzutu w jego leczeniu [28]. Wobec tego w przypadku chorych dotkniętych nadciśnieniem tętniczym i LUTS lekami z wyboru są alfa- blokery uroselektywne, takie jak tamsulosyna [29]. Zjawiskiem, które dotyka co dziesiątego chorego leczonego tamsulosyną, są zaburzenia wytrysku nasienia, utożsamiane z wytryskiem wstecznym, czyli wypływem nasienia do światła pęcherza moczowego wskutek porażonej działaniem alfa-adrenolitycznym czynności skurczowej mięśni gładkich szyi pęcherza moczowego. Obecnie wiemy, że tamsulosyna powoduje raczej brak wytrysku niż wytrysk wsteczny [30], poprzez wywieranie działania ośrodkowego głównie na układ dopaminergiczny [30, 31]. Jednym z działań niepożądanych leków alfa-adrenolitycznych o niewielkim znaczeniu, któremu poświęca się wiele uwagi, jest „zespół śródoperacyjnej wiotkości tęczówki” (intraoperative flopy iris syndrome - IFIS). Rozpoznawany jest u około 1-3% chorych poddawanych leczeniu operacyjnemu zaćmy. Liczne publikacje potwierdzają, że występuje on częściej wśród chorych leczonych tamsulosyną niż nieselektywnymi lekami alfa-adrenolitycznymi [32, 33]. Badania opublikowane w ostatnim czasie wykazały, że IFIS występuje znamiennie częściej wśród chorych poddanych leczeniu tamsulosyną niż alfuzosyną [34]. Wobec tego chorzy dotknięci zaćmą, którzy w przyszłości mogą być poddani leczeniu operacyjnemu, powinni być poinformowani o możliwym ryzyku wystąpienia takiego zjawiska. Tym chorym powinno się zaproponować leczenie substancjami innymi niż tamsulosyna, co jednak nie eliminuje ryzyka wystąpienia IFIS.
Leki alfa-adrenolityczne, w tym tamsulosyna, są stosowane
zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu
z innymi farmaceutykami. Przełomowe dla strategii
zachowawczego leczenia LUTS u mężczyzn było badanie
MTOPS, które wykazało przewagę skojarzonego
leczenia alfa-blokerem i finasterydem nad monoterapią
[35]. Odkrycie to zostało potwierdzone w badaniu
przeprowadzonym z udziałem tamsulosyny i dutasterydu
[36]. Obecnie dużo uwagi badacze poświęcają leczeniu LUTS oraz zaburzeń wzwodu (erectile dysfunction - ED), których współwystępowanie jest częste. Duże badania populacyjne wykazały statystycznie znamienny związek pomiędzy występowaniem LUTS i ED niezależny od wieku chorych i współistniejących schorzeń układu sercowo-naczyniowego [38, 39, 40]. Wykazano również silny związek pomiędzy stopniem nasilenia LUTS i ED [41]. Nieustalone pozostają przyczyny tak silnej korelacji LUTS i ED. Może ona mieć podłoże psychologiczne [42], jednak istnieje też kilka teorii patofizjologicznych: a) zmniejszone wytwarzanie tlenku azotu w obszarze miednicy mniejszej; b) zwiększona aktywność nerwowego układu autonomicznego; c) zwiększenie aktywności kinazy Rho i endoteliny oraz d) rozsiane zmiany miażdżycowe w obrębie naczyń gruczołu krokowego, pęcherza moczowego i prącia [43]. Istotny z punktu widzenia leczenia chorych dotkniętych LUTS i ED jest zatem wpływ, jaki stosowane substancje wywierają na oba schorzenia. W badaniach randomowych kontrolowanych placebo tamsulosyna, redukując LUTS, zachowuje obojętność wobec ED [44] lub wykazuje skuteczne działanie wobec obu tych chorób [45]. Przy czym wykazano znamienną statystycznie przewagę leczenia skojarzonego tamsulosyną z tadalafilem nad placebo oraz monoterapią każdym z tych leków [46]. Leczenie farmakologiczne LUTS/BPH ewoluowało w ostatnich latach. Wprowadzenie do powszechnego użycia tamsulosyny było pewnego rodzaju przełomem. Przez lata pozycja tamsulosyny na rynku leków urologicznych ugruntowała się na tyle, że mimo wprowadzanych nowych, bardziej uroselektywnych leków alfa-adrenolitycznych pozostaje ona najczęściej stosowanym zarówno w monoterapii, jak i terapii łączonej lekiem z tej grupy [23].
lek. Michał A. Skrzypczyk, FEBU Piśmiennictwo
|
