Chemioterapia dopęcherzowa wspomagana systemem EMDA - chemioterapia dopęcherzowa z dopalaczem

W listopadzie 2012 roku Oddział Kliniczny Urologi Onkologicznej i Ambulatorium Chemioterapii Centrum Onkologii w Bydgoszczy wprowadziły po raz pierwszy w Polsce nową metodę chemioterapii dopęcherzowej lekiem Mitomycyna C z użyciem systemu EMDA (electromotive drug administration - elektro­motoryczna dystrybucja leku) z powodu raka przej­ściowokomórkowego pęcherza moczowego.

Rak pęcherza moczowego jest w Polsce czwartym pod względem częstości zachorowań nowotworem u męż­czyzn i ósmym u kobiet. W chwili rozpoznania oko­ło 75% przypadków stanowią raki nienaciekające mię­ śniówki właściwej (pTa, pT1 , Tis). Pozostałe 25% to raki z naciekaniem mięśniówki właściwej (pT2, pT3, pT4) [1].

Raki w stopniach zaawansowania Ta i T1 mogą zostać usunięte drogą przezcewkowej elektroresekcji (TUR­-Tu), dlatego więc, ze względu na taki sam sposób leczenia, klasyfikowane są łącznie jako raki "powierz­chowne". Ryzyko nawrotu choroby w pęcherzu po TUR­-Tu po 5 latach w zależności od czynników progno­ stycznych waha się od 31% do 78% [2].

U pacjentów z pośredniej i wysokiej grupy ryzyka na­wrotu oraz pośredniej grupy ryzyka progresji niena­ciekającego (pTaT1) raka urotelialnego pęcherza mo­czowego zalecana jest po radykalnej przezcewkowej elektroresekcji guza pęcherza moczowego (TUR-Tu) uzupełniająca dopęcherzowa chemioterapia (najczęściej z użyciem leku Mitomycyna C) lub trwająca przynaj­mniej 1 rok dopęcherzowa immunoterapia BCG [2].

U pacjentów z guzami pTaT1 z grupy wysokiego ryzy­ka progresji lub z rakiem in situ (CIS), którzy nie kwa­lifikują się lub nie chcą poddać się cystektomii, zaleca­na jest dopęcherzowa immunoterapia BCG [2].

System EMDA jest metodą polegającą na aktywnym transporcie cząsteczek leku przez błonę komórkową z pomocą prądu stałego w mechanizmie jonoforezy i elektroosmozy. System EMDA zwiększa skuteczność dopęcherzowej chemioterapii. Stężenie Mitomycyny C w cytoplazmie komórkowej było około 5,5 razy wyż­sze u pacjentów, którzy byli leczeni z użyciem systemu EMDA w stosunku do pacjentów leczonych tradycyjną metodą pasywnej dyfuzji [3].

Dopęcherzowa chemioterapia podawana jest przez cewnik zakładany do pęcherza moczowego przez cew­kę moczową w znieczuleniu miejscowym (2% lignoka­ina w żelu). Cewnik zawiera elektrodę aktywną pod­łączoną do generatora prądu stałego. Dodatkowo na skórę brzucha zakłada się dwie elektrody bierne. Za­bieg trwa 25 minut. Generator wytwarza bardzo bez pieczny prąd o małym natężeniu i napięciu, który zwiększa penetrację Mitomycyny C w ścianę pęche­rza moczowego. Podczas zabiegu część pacjentów mo­że odczuwać uczucie łaskotania lub skurcze pęcherza moczowego. Po zakończeniu zabiegu pęcherz moczo­wy jest opróżniany, a cewnik usuwany.

Fotografia 1	Zestaw do chemioterapii dopęcherzowej z użyciem systemu EMDA: 1 - jednostka sterująca Physionizer* 30 MINI; 2 - cewnik z elektrodą czynną; 3 - elektrody bierne; 4 - chemioterapeutyk (Mitomycyna C)

Możliwe objawy uboczne stosowania dopęcherzowej chemioterapii Mitomycyną C przy użyciu systemu EMDA to: stan zapalny błony śluzowej pęcherza mo­czowego, ból podbrzusza, ból podczas mikcji, często­mocz, zakażenie układu moczowego, krwiomocz, wy­sypka na skórze, zaczerwienienie i podrażnienie skóry w miejscu po elektrodach biernych.

Publikacje w literaturze światowej potwierdzające sku­teczność chemioterapii dopęcherzowej z użyciem sys­temu EMDA zaczęły pojawiać się około 10 lat temu.

W 2003 roku Di Stasi i współpracownicy opubliko­wali randomizowane badanie, w którym 108 pacjen­tów z wielomiejscowym rakiem "in situ" (w 98 przy­padkach z towarzyszącym rakiem urotelialnym pT1) po biopsjach i przezcewkowych elektroresekcjach gu­zów pęcherza moczowego podzielono na 3 grupy pod­dane leczeniu uzupełniającemu: dopęcherzowej che­mioterapii z Mitomycyną C w mechanizmie biernej dyfuzji (PD/MMC), dopęcherzowej chemioterapii z Mitomycyną C z zastosowaniem systemu EMDA (EMDA/MMC) i immunoterapii BCG. Średni czas ob­serwacji trwał 82,5 miesięcy. Całkowita odpowiedź dla PD/MMC, EMDA/MMC i BCG po 3 miesiącach wynosiła odpowiednio 28%, 53% i 56% (p=0,036), a po 6 miesiącach odpowiednio 31%, 58 % i 64% (p=0,012). Średni czas do nawrotu dla PD/MMC, EMDA/MMC i BCG wynosił odpowiednio 19,5 mie­sięcy, 35 miesięcy i 26 miesięcy (p=0,013) [4].

Fotografia 2	Physionizer MINI - ustawienia podczas zabiegu: polaryzacja prądu (+), szybkość narastania natężenia prądu 50 µA/s, natężenie prądu 20 mA; czas trwania zabiegu 25 minut

Fotografia 3	Zestaw do chemioterapii dopęcherzowej z użyciem zestawu EMDA w trakcie zabiegu

W 2006 roku Di Stasi i współpracownicy opublikowa­ li randomizowane badanie, w którym 212 pacjentów z rakiem urotelialnym pT 1 po przezcewkowej elektro­ resekcji guza, podzielonych na 2 grupy, zostało pod­ danych dopęcherzowemu leczeniu uzupełniającemu: immunoterapii BCG lub kombinacji immunoterapii BCG z chemioterapią dopęcherzową Mitomycyną C z użyciem systemu EMDA (BCG+EMDA/MMC). Śred­ ni czas obserwacji wynosił 88 miesięcy. Grupa BCG otrzymała leczenie indukcyjne 6 x 1 wlewka co tydzień, a następnie leczenie podtrzymujące 10 x 1 wlewka co miesiąc. Grupa BCG+EMDA/MMC otrzymywała jako leczenie indukcyjne 3 cykle składające się z dwóch wlewek BCG co tydzień i jednej wlewki EMDA/MMC w trzecim tygodniu. Leczenie podtrzymujące skła­ dało się z 3 cykli obejmujących 2 x wlewka EMDA/ MMC co miesiąc i 1 x wlewka BCG w trzecim miesią­ cu. Wszystkie badane parametry, takie jak czas wolny od wznowy (69 vs 21 miesięcy [p=0,0012]), wzno­ wa (41,9% vs 57,9% [p=0,0012]), progresja choroby (9,3% vs 21,9% [p=0,004]), śmiertelność (21,5% vs 32,4% [p=0,045] i śmiertelność specyficzna dla cho­roby (5,6% vs 16,2% [p=0,01]), były korzystniejsze dla leczenia łączonego BCG + EMDA/MMC w stosun­ku BCG w monoterapii [5].

W 2011 roku Di Stasi i współpracownicy opublikowa­li badanie randomizowane, w którym podzielili 374 pacjentów z pierwotnym guzem pęcherza moczowego na 3 grupy: leczonych tylko elektroresekcją guza pęche­rza moczowego (TUR-BT), leczonych TUR-BT i po­jedynczą dopęcherzową wlewką z Mitomycyny C w mechanizmie biernej dyfuzji w ciągu 24 godzin po operacji (PD/MMC) oraz leczonych pojedynczą wlewką z Mitomycyny C z użyciem systemu EMDA w ciągu godziny przed TUR-BT (EMDA/MMC). Śred­ni czas obserwacji to 86 miesięcy. W grupie EMDA/ MMC w stosunku do grup PD/MMC i TUR-BT stwier­dzono statystycznie istotną niższą liczbę nawrotów choroby (38% vs 59% vs 64% [p=0,0001]) oraz naj­dłuższy czas do wznowy (52 miesięcy vs 16 miesięcy vs 12 miesięcy [p=0,0001]) [6]. Obecnie chemioterapia dopęcherzowa z użyciem sys­temu EMDA jest stosunkowo mało rozpowszechniona i jako opcja terapeutyczna w leczeniu powierzchowne­go raka pęcherza moczowego średniego i wy­sokiego ryzyka jest traktowana przez Europejskie Towarzy­stwo Urologiczne ciągle jako działanie eksperymen­talne. Niewątpliwie jednak zacytowane powyżej ran­domizowane badania wykazują, że użycie systemu EMDA znacznie podnosi skuteczność chemioterapii dopęcherzowej i zasługuje na uważniejsze przyjrzenie się tej metodzie, która ma szansę wejść do standardu leczenia raka pęcherza moczowego nienaciekającego mięśniówki.

dr n. med. Łukasz Pokrywka
dr n. med. Jerzy Siekiera
dr n. med. Bartosz Misterek
lek. Krzysztof Kamecki
dr n. med. Krzysztof Kraśnicki
lek. Witold Mikołajczak
lek. Andrzej Wronczewski
lek. Andrzej Petrus
Oddział Kliniczny Urologii Onkologicznej
Centrum Onkologii im. F. Łukaszczyka, Bydgoszcz
koordynator Oddziału Klinicznego Urologii Onkologicznej Centrum Onkologii
im. prof. F. Łukaszczyka w Bydgoszczy: dr n. med. Jerzy Siekiera
dr n. med. Bogdan Żurawski
Ambulatorium Chemioterapii, Centrum Onkologii im. F. Łukaszczyka, Bydgoszcz

Piśmiennictwo

• http://onkologia.org.pl/nowotwory-pecherza-moczowego/
• European Association of Urology Guidelines 2012: Non-muscle-invasive (TaT1 and CIS) Bladder Cancer
• Yates DR, Brausi MA, Catto JW, Dalbagni G, Roupret M, Shariat SF, Sylvester RJ, Witjes JA, Zlotta AR, Palou-Redorta J. Treatment options available for Bacillus Calmette-Guérin failure in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2012 Dec;62(6): 1088-96
• Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, Capelli G, Navarra P, Massoud R, Vespasiani G. Intravesical Electromotive Mitomycin C Versus Passive Transport Mitomycin C for High Risk Superficial Bladder Cancer: A Prospective Randomized Study. J Urol. 2003 Sep;170(3):777-82
• Di Stasi SM, Giannantoni A, Giurioli A, Valenti M, Zampa G, Storti L, Attisani F, De Carolis A, Capelli G, Vespasiani G, Stephen RL. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006 Jan;7(1):43-51.
• Di Stasi SM, Valenti M, Verri C, Liberati E, Giurioli A, Leprini G, Masedu F, Ricci AR, Micali F, Vespasiani G. Electromotive instillation of mitomycin immediately before transurethral resection for patients with primary urothelial non-muscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011 Sep;12(9):871-9.