Przegląd Urologiczny 2011/2 (66) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2011/2 (66) > Znaczenie chemioterapii systemowej -...

Znaczenie chemioterapii systemowej - adjuwantowej/ neoadjuwantowej - dla ostatecznego wyniku cystektomii radykalnej u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza

Radykalne wycięcie pęcherza moczowego (radical cystectomy - RC) u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową (muscle invasive bladder cancer - MIBCa) zapewnia optymalną miejscową kontrolę choroby nowotworowej. Niemniej, mimo powszechnego stosowania RC, wciąż u wielu chorych obserwuje się nawrót raka pęcherza moczowego (bladder cancer - BCa), który ostatecznie stanowi przyczynę ich zgonu. Dotyczy to co trzeciej osoby, u której BCa był ograniczony do pęcherza moczowego (pT2) i co drugiej, u której rak naciekał tkanki okołopęcherzowe (≥pT3) [1]. Forma współczesnej radykalnej cystektomii, podczas której usuwane są lokalne węzły chłonne, została opisana w 1962 roku [2]. Od tamtej pory wyniki leczenia chorych na BCa poddanych RC nie uległy istotnej zmianie [1]. Przedstawiono je w tabeli 1. Z porównania danych pochodzących z obserwacji chorych operowanych przed laty i chorych operowanych w ciągu ostatnich lat wiadomo, że wieloletnie przeżycia uległy jedynie nieznacznej poprawie niezależnie od stopnia zaawansowania usuwanego BCa. Najpewniej stanowi to wynik poprawy jakości opieki okołooperacyjnej, czego wyrazem jest istotne zmniejszenie śmiertelności okołooperacyjnej z 7% w latach wcześniejszych do 2,2% ostatnio (tab. 1). Z tabeli 1 wynika również, że wyniki leczenia chirurgicznego chorych na zaawansowanego miejscowo (pT≥3) BCa są złe. Wiadomo, że wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego rośnie ryzyko zajęcia węzłów chłonnych i obecności „mikroprzerzutów” tego nowotworu (tab. 2, tab. 3). U chorych na raka naciekającego tkanki okołopęcherzowe ryzyko to przekracza 40%. Z tych i innych powodów poszukuje się metod, które poprawiłyby wyniki leczenia chorych poddawanych radykalnej cystektomii z powodu MIBCa, metod, których celem byłoby „zniszczenie” komórek stanowiących początek przyszłych klinicznie jawnych przerzutów. Z doświadczenia w leczeniu chorych na raka piersi i raka jelita grubego wiadomo, że leczenie systemowe, okołooperacyjne przynosi korzyść [3]. W 1985 roku opublikowano wyniki badania, które wskazało pierwszy raz, że leczenie systemowe polegające na wdrożeniu chemioterapii MVAC (mitomycyna, vinblastyna, adriamycyna, cisplatyna) u chorych na uogólnionego BCa przynosi im korzyść [4]. Odsetek chorych, u których obserwowano zmniejszenie masy guza, wyniósł aż 72%. Obserwacje te dotyczyły oprócz przerzutów również masy guza w pęcherzu moczowym. Rokowanie chorych, u których poczyniono owe obserwacje, włączając tych, u których udało się ostatecznie usunąć pęcherz moczowy, okazało się istotnie lepsze niż rokowanie chorych, u których w toku chtx nie obserwowano korzystnej reakcji [5]. Pięcioletnie przeżycie chorych, u których RC wykonaną z powodu zaawansowanego miejscowo BCa poprzedzono MVAC i stwierdzono zmniejszenie stopnia zaawansowania raka (pT≤2), było istotnie większe niż przeżycie chorych, u których w wyniku MVAC tego zjawiska nie obserwowano. Wyniosło odpowiednio 54% i 12% [6]. Powyższe rozważania stanowiły między innymi podstawę projektowania i prowadzenia licznych prób, których celem była ocena znaczenia chemioterapii podawanej chorym leczonym radykalnie z powodu MIBCa w okresie okołooperacyjnym. Badano rolę chemioterapii, która zarówno poprzedzała wdrożenie leczenia radykalnego (chemioterapia neoadjuwantowa - chtx NA), jak i chemioterapii, która uzupełniała to leczenie (chemioterapia adjuwantowa - chtx A).

Tabela 1
Przeżycie chorych radykalnej cystektomii. Według 1
Tabela 2
Odsetek chorych, u których stwierdzono naciek nowotworowy w obrębie węzłów chłonnych w zależności od stopnia patologicznego zaawansowania raka pęcherza moczowego. Według 7

Warning: Smarty error: obiekt: Klasa taela nie jest jeszcze obslugiwana in /_include/Smarty.class.php on line 1097

Chemioterapia neoadjuwantowa

Dotychczas opublikowano wyniki 9 prób, które miały prospektywny, randomowy charakter i dotyczyły znaczenia chtx NA poprzedzającej wdrożenie leczenia radykalnego u chorych na MIBCa [8]. Przedstawiono je w tabeli 4. Wyniki jedynie trzech z nich sugerowały istotną korzyść z wprowadzenia chemioterapii neoadjuwantowej (tab. 4). Na ich podstawie stwierdzono między innymi, że mediana przeżycia chorych, u których RC poprzedzono chtx NA, w porównaniu z medianą przeżycia chorych, u których nie stosowano leczenia systemowego uległa istotnemu wydłużeniu. Mediany te wyniosły odpowiednio 77 miesięcy i 46 miesięcy [9]. Podobne korzyści obserwowano zarówno u chorych operowanych z powodu miejscowo zaawansowanego BCa (mediany przeżycia wyniosły odpowiednio 65 m-cy i 24 m-ce), jak i u chorych na raka ograniczonego do pęcherza moczowego (mediany przeżycia wyniosły odpowiednio 105 m-cy i 75 m-cy). Ryzyko zgonu z powodu BCa w grupie chorych, u których zastosowano chtx NA, zmniejszyło się o 25% [9]. Pozostałe badania, w których nie wykazano istotnych korzyści mogących płynąć ze stosowania chtx NA, obarczone były błędami, które wynikały albo ze zbyt małej grupy chorych, albo chorym podawano wyłącznie cisplatynę lub czas obserwacji okazał się nieodpowiednio krótki. Mimo to autorzy niedawno opublikowanej metaanalizy dotyczącej skuteczności chtx NA włączyli wyniki również tych badań do swojego opracowania [10]. Okazało się, że stosowanie chemioterapii u chorych przed RC istotnie wydłuża ich 5-letnie całkowite przeżycie i przeżycie swoiste dla BCa w porównaniu do chorych, u których chtx NA przed RC nie stosowano. Różnice mierzone tymi parametrami pomiędzy grupą chorych, u których stosowano chtx NA, i grupą chorych, których leczono wyłącznie chirurgicznie, wyniosły odpowiednio 5% i 9% [10]. Istotne różnice stwierdzono niezależnie od stopnia klinicznego zaawansowania BCa (tab. 5). Dane, które potwierdzają obecność korzyści płynących ze stosowania chtx NA u chorych kwalifikowanych do leczenia radykalnego z powodu MIBCa, były publikowane w ciągu ostatnich kilkunastu lat. Autorzy niedawno przedstawionych analiz podjęli próbę oszacowania stopnia rozpowszechnienia chtx NA w USA w latach 1991-2003 [12]. Z analiz tych wynika, że spośród ponad 11 tysięcy chorych chemioterapia okołooperacyjna została wdrożona w 11% przypadków, przy czym w znakomitej większości miała ona adjuwantowy charakter. Chtx NA zastosowano jedynie u 1,2% chorych [12]. Przedstawiono kilka argumentów mogących tłumaczyć powyższe zjawisko. Jednym z nich jest ryzyko odroczenia RC na rzecz wdrożenia chtx NA. Wyniki badań, które przedstawiono powyżej, wyraźnie temu przeczą. Z doświadczenia ośrodków, w których chtx NA jest powszechnie stosowana wynika, że czas, który upływa od rozpoznania do zakończenia leczenia chirurgicznego poprzedzonego leczeniem systemowym, nie jest dłuższy niż 3 miesiące. Niezależnie od tego wydolność wielu systemów opieki zdrowotnej nie pozwala na wdrożenie leczenia chirurgicznego chorych na MIBCa w czasie krótszym niż 3 miesiące. Chemioterapia, niezależnie od jej charakteru (chtx NA i chtx A), nie jest wolna od działań niepożądanych. Mimo to żaden z chorych, który uczestniczył w badaniach dotyczących chtx NA, nie zmarł z jej powodu. Odsetek osób, które otrzymały chtx NA i które ostatecznie zostały poddane RC wyniósł 82% i był nawet nieco większy niż odsetek tych, którzy byli poddani wyłącznie leczeniu chirurgicznemu (81%) po tym jak zostali włączeni do badania [13]. Niektórzy urolodzy uważają, że RC jest bardziej wymagająca, jeśli wykonywana jest u chorych poddanych uprzednio chtx. Okazuje się, że odsetki powikłań oraz śmiertelność okołooperacyjna w grupie osób, u których RC poprzedzono chtx i w grupie osób, u których chtx NA nie stosowano były podobne [13]. Istnieje potencjalna grupa chorych, którym chtx NA nie musi przynieść korzyści. Mogą być wśród nich ci, u których zaawansowanie BCa przeszacowano. Jednak z analizy danych wielu chorych poddanych RC wynika, że stopień klinicznego zaawansowania odpowiada rzeczywistemu u chorych na cT2, cT3a, cT3b BCa w odpowiednio 36%, 46% i 59% przypadków (tab. 6) [14]. Przed laty i obecnie wciąż u niewielu chorych właściwie określane jest zaawansowanie BCa. Jedynie u 47,3% chorych na MIBCa klinicznie ograniczonego do pęcherza moczowego okazuje się on rzeczywiście nie naciekać tkanek okołopęcherzowych. Naciek ten występuje aż u 39% z nich [15]. U pozostałych z tej grupy BCa zajmuje węzły chłonne. W sumie u 61% chorych, u których MIBCa wydaje się być ograniczony do pęcherza moczowego, w rzeczywistości nacieka albo tkanki okołopęcherzowe, albo regionalne węzły chłonne [16]. Wobec tego osoby, które kwalifikowane są do RC z powodu MIBCa klinicznie ograniczonego do pęcherza moczowego, są bardziej narażone na niedoszacowanie niż przeszacowanie BCa. Mimo to rokowanie tych, u których BCa okaże się po RC poprzedzonej chtx ograniczony do pęcherza moczowego (pT2), jest wciąż lepsze niż rokowanie tych, u których przed RC nie wdrożono leczenia systemowego i u których rak również okazał się nie naciekać tkanek okołopęcherzowych. Mediana przeżycia chorych z pierwszej z wymienionych grup jest o 30 miesięcy dłuższa niż mediana przeżycia chorych z drugiej z wymienionych grup [17].

Tabela 4
Wyniki prób, które dotyczyły znaczenia chtx NA poprzedzającej wdrożenie leczenia radykalnego u chorych na MIBCCa. Według 11
Tabela 5
Pięcioletnie przeżycia chorych poddanych chtx NA przed radykalną cystektomią (RC) i chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie z powodu raka pęcherza moczowego w zależności od stopnia jego klinicznego zaawansowania. Według 1
Tabela 6
Zestawienie klinicznego i patologicznego stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego u chorych poddanych radykalnej cystektomii. Według 14

Chemioterapia adjuwantowa

Analizując powyższe wątpliwości niektórzy uważają, że leczenie systemowe korzystniej jest rozpocząć po zakończeniu leczenia chirurgicznego. Dzięki temu chtx A stosuje się jedynie u chorych na BCa wysokiego ryzyka, tzn. u tych, u których rak zajmuje tkanki okołopęcherzowe (pT≥3) lub stwierdzono naciek w obrębie węzłów chłonnych (pN+). Przyjmuje się, że chtx A jest równie skuteczna co chtx NA. Chtx A nie opóźnia wdrożenia leczenia chirurgicznego szczególnie u tych, u których BCa nie jest wrażliwy na ewentualne leczenie systemowe.
Jedynie nieliczne z badań, które miały charakter prospektywny, randomowy i dotyczyły stosowania chtx A, wykazały, że leczenie systemowe stosowane u chorych po RC wydłuża ich życie (tab. 7). Wszystkie próby obejmowały niestety nieliczne grupy chorych. Niemniej w jednej z nich mediany przeżycia chorych poddanych chtx A i chorych, u których chtx A nie stosowano, wyniosły odpowiednio 4,3 i 2,4 lat [18]. Warto zaznaczyć, że do tej próby ostatecznie włączono jedynie 91 spośród 498 chorych, u których stwierdzono pozapęcherzową propagację BCa. Wyniki innego badania wskazują, że progresję raka stwierdza się u 27% chorych, u których po RC stosuje się chtx A i u 92% z tych, u których RC nie jest uzupełniana leczeniem systemowym [19].

Niedawno opublikowano metaanalizę, w której zebrano 90% danych pochodzących z przedstawionych powyżej prób [21]. Wynika z niej, że stosowanie leczenia systemowego, które uzupełnia radykalną cystektomię, istotnie zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka pęcherza moczowego o 25%. Niemniej dane, o których była mowa wcześniej wskazują, że ta forma leczenia systemowego również nie znajduje szerokiego zastosowania. Okazuje się, że jednym z najczęstszych powodów rezygnowania z chtx A jest obecność powikłań leczenia chirurgicznego. Z danych, które pochodzą z MSKCC wiadomo, że obserwuje się je w ciągu 3 miesięcy od CR u prawie 60% leczonych chirurgicznie z powodu BCa. Wiarygodność dowodów, które potwierdzają skuteczność chtx A, nie jest wystarczająco przekonująca. Chtx A, w odróżnieniu do chtx NA, nie daje możliwości oceny zmian różnych markerów, a także zachowania guza świadczących o skuteczności leczenia i ryzyku BCa w toku dalszego postępowania.

Chemioterapia neoadjuwantowa

Dotychczas nie opublikowano badań, w których porównano by skuteczność jednej i drugiej formy leczenia systemowego u chorych leczonych radykalnie z powodu MIBCa. W środowisku urologicznym panuje przekonanie o podobnej „sile” działanie chtx NA i chtx A. Przed niespełna dziesięcioma laty opublikowano wyniki interesującej w tym aspekcie próby [22]. Chorym po RC podawano trzy (grupa NA) lub pięć (grupa A) kursów chtx MVAC. Tym, u których CR miano uzupełnić trzema kursami chtx, dodatkowo przed operacją podawano dwa kursy MVAC. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do wyników leczenia. Niemniej okazało się, że co najmniej dwóm kursom chemioterapii poddano 97% chorych z grupy NA i jedynie 77% chorych z grupy A. Dodatkowo zauważono, że chtx A rozpoczynano po upływie średnio 103 dni i 114 dni od zakończenia leczenia chirurgicznego. Tak długi okres może kwestionować adjuwantowość tego leczenia.

Tabela 7
Wyniki prób, które dotyczyły znaczenia chtx A uzupełniającej leczenie radykalne chorych na MIBCa. Według 20
Tabela 8
Wyniki leczenia chorych na raka piersi, pęcherza moczowego i jelita grubego

Wybór leków

MVAC cechuje się udokumentowaną skutecznością wobec BCa. Z danych, które pochodzą z obserwacji chorych na uogólnionego raka pęcherza moczowego wiadomo, że GC jest równie skuteczną formą chemioterapii co MVAC, jednocześnie cechuje się mniejszym odsetkiem chorych, u których obserwuje się działania niepożądane. Niestety nie poddano wiarygodnej ocenie leczenia systemowego z wykorzystaniem GC w układzie neo- lub adjuwantowym u chorych na MIBCa. Z przedstawionych w tabelach 4 i 7 badań wiadomo, że leczenie skojarzone cechuje się wyższą skutecznością niż leczenie jedynie cisplatyną lub carboplatyną.

Podsumowanie

Optymalną formą leczenia chorych na MIBCa jest wielolekowa chemioterapia z udziałem cisplatyny wdrażana przed RC, której towarzyszy limfadenektomia. Chtx NA jest lepiej tolerowana niż chtx A, działa szybciej wobec ewentualnych mikroprzerzutów, pozwala ocenić zmiany BCa w jej toku, a także zmniejsza odsetek dodatnich marginesów chirurgicznych. Chtx A może znaleźć zastosowanie u chorych, u których po RC okazuje się, że BCa naciekał tkanki okołopęcherzowe lub zajmował regionalne węzły chłonne i u których z różnych powodów nie wdrożono chtx NA. Leczenie okołooperacyjne u chorych na raka piersi i raka jelita grubego jest powszechnie akceptowane. W tabeli 8 przedstawiono obserwacje, które dotyczą leczenia systemowego u chorych na raka piersi, pęcherza moczowego i jelita grubego.

dr n. med. Jakub Dobruch, FEBU Klinika Urologii,
I Zespół Dydaktyki Urologicznej
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Europejskie Centrum Zdrowia, Otwock

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka

Piśmiennictwo

  1. Herr HW, Dotan Z, Donat SM, Bajorin DF: Defining optimal therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2007; 177: 437-43.
  2. Whitmore WF, Marshall VF: Radical cystectomy for cancer of the bladder: 230 consecutive cases five years later. J Urol 1962; 87: 853-68.
  3. Herr HW, Dotan Z, Donat SM, Bajorin DF: Defining optimal therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2007; 177: 437-43.
  4. Chau I, Cunningham D: Adjuvant therapy in colon cancer--what, when and how? Ann Oncol 2006; 17: 1347-59. NIH Consens Statement: Adjuvant therapy for breast cancer. NIH Consens Statement 2000; 17 :1-35.
  5. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Ahmed T, Weiselberg LR et al: Preliminary results of M-VAC for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 1985; 133: 403-407.
  6. Dodd PM, McCaffrey JA, Herr H et al.: Outcome of postchemotherapy surgery after treatment with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in patients with unresectable or metastatic transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2546-2552.
  7. Schultz PK, Herr HW, Zhang ZF et al.: Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: prognostic factors for survival of patients treated with M-VAC with 5-year follow-up. J Clin Oncol 1994; 12: 1394-1401.
  8. Herr HW, Dotan Z, Donat SM, Bajorin DF: Defining optimal therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2007; 177: 437-43.
  9. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, Groshen S, Feng AC, Boyd S et al: Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol2001; 19: 666-675.
  10. Herr HW, Dotan Z, Donat SM, Bajorin DF: Defining optimal therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2007; 177: 437-43.
  11. Galsky MD, Herr HW and Bajorin DF: The integration of chemotherapy and surgery for bladder cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2005; 3: 45-51
  12. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al: Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859-866.
  13. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration: Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48: 202-205.
  14. Galsky MD, Herr HW and Bajorin DF: The integration of chemotherapy and surgery for bladder cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2005; 3: 45-51.
  15. Herr HW, Dotan Z, Donat SM, Bajorin DF: Defining optimal therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2007; 177: 437-43.
  16. Schrag D, Mitra N, Xu F, et al. Cystectomy for muscle invasive bladder cancer: patterns and outcomes of care in the Medicare population. Urology 2005; 65: 1118-1125. David KA, Milowsky MI, Ritchey J, et al. Low incidence of perioperative chemotherapy for stage III bladder cancer 1998 to 2003: a report from the national cancer data base. J Urol 2007; 178: 451-454.
  17. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al: Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859-866.
  18. Herr HW: Uncertainty and outcome of invasive bladder tumors. Urol Oncol 1996; 2: 92-95.
  19. Szymański M, Antoniewicz AA, Dzik T et al: Comparison of clinical and pathological staging of bladder cancer after radical cystectomy. Urol Pol 2006; 59; 92-93.Herr HW: Uncertainty and outcome of invasive bladder tumors. Urol Oncol 1996; 2: 92-95.
  20. Millikan R, Dinney C, Swanson D, et al: Integrated therapy for locally advanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant M-VAC versus cystectomy wtih both preoperative and postoperative M-VAC. J Clin Oncol 2001; 19: 4005-4013.
  21. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al: Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859-866.
  22. Herr HW: Uncertainty and outcome of invasive bladder tumors. Urol Oncol 1996; 2: 92-95
  23. Skinner D, Daniels J, Russell C, et al.: The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: A prospective comparative trial. J Urol 1991; 145: 459-464.
  24. Stockle M, Meyenburg W, Wellek S, et al: Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): Improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J Urol 1992; 148: 302-306.
  25. Dreiser R: Chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer in the perioperative setting: Current standards. Urol Oncol 2007; 25: 72-75.
  26. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Eur Urol 2005; 48: 189-201.
  27. Millikan R, Dinney C, Swanson D, et al: Integrated therapy for locally advanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant M-VAC versus cystectomy wtih both preoperative and postoperative M-VAC. J Clin Oncol 2001; 19: 4005-4013.