Coraz powszechniej uważa się, że wczesne nawroty
w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego
śluzówki (non-muscle-invasive bladder cancer
- NIMBC) związane są z obecnością ognisk nowotworu
pozostałych po przezcewkowej elektroresekcji
guza pęcherza moczowego (transurethral resection
of blader - TURB) oraz drobnych ognisk nowotworu
niewykrytych w trakcie zabiegu. Standardowa cystoskopia
z użyciem białego światła pozwala skutecznie
identyfikować zmiany brodawczakowate. Natomiast
zmiany płaskie, dysplazja oraz mikroskopowe ogniska
guza mogą zostać przeoczone lub wyresekowane
nieradykalnie. Badania fotodynamiczne (photodynamic diagnosis - PDD) wykorzystują właściwości
fotouczulające związków takich jak kwas 5-aminolewulinowy.
Związek ten jest preferencyjnie wychwytywany
przez protoporfirynę IX w tkance nowotworowej,
która oglądana w świetle niebieskim (zakres fali 380-440 nm) uwidoczniona zostaje jako ogniska świecące
czerwonym światłem fluorescencyjnym. Jedyną
pochodną kwasu 5-aminolewulinowego, dopuszczoną
obecnie do stosowania w krajach Unii Europejskiej
i Stanach Zjednoczonych, jest jego ester heksylowy
(aminolewulinian heksylu, hexaminolevulinate
- HAL).
Celem pracy była metaanaliza surowych danych prac
oryginalnych oceniających skuteczność cystoskopii
światła niebieskiego z wykorzystaniem HAL (blue light
- BL/HAL) w wykrywaniu ognisk NIMBC oraz
częstości nawrotów po TURB z wykorzystaniem cystoskopii
fotodynamicznej światła niebieskiego po podaniu
dopęcherzowym HAL (TURB BL/HAL).
Autorzy przeanalizowali 122 badania kliniczne w bazach
danych Pubmed i Cochreane Library, opublikowane
do lipca 2011 roku. Ostatecznie wybrano
9 badań obejmujących 2212 chorych spełniających
następujące kryteria: rodzaj badania - randomizowane
prospektywne badanie kliniczne z grupą kontrolną;
populacja - pacjenci z rozpoznanym uprzednio
NIMBC (Ta, T1 lub CIS) bądź jego podejrzeniem
na podstawie cystoskopii, cytologii moczu lub objawów
klinicznych; interwencja - pojedyncza cystoskopia/
TURB BL/HAL w porównaniu do standardowej
cystoskopii światła białego (white light - WL), badanie
fotodynamiczne przeprowadzone zgodnie z zalecanym
protokołem; w przypadku guzów nawrotowych,
jeżeli stosowana była następowa BCG- lub chemioterapia,
to okres od jej zakończenia wynosił co najmniej
6 tygodni; punkty końcowe - stwierdzenie dodatkowej
zmiany potwierdzonej badaniem histopatologicznym
w cystoskopii BL/HAL, wystąpienie nawrotu po
TURB BL/HAL w porównaniu do WL TURBT w obserwacji
do 1 roku; których autorzy zgodzili się udostępnić
surowe dane celem włączenia do metaanalizy.
Dane z sześciu wyżej wymienionych badań klinicznych
pochodziły z bazy danych utworzonej przez sponsora
(Photocure), 5 z nich były to badania rejestracyjne
preparatów HAL.
Wyniki przeanalizowano dla ogółu populacji oraz dla
podgrup chorych z rakiem niskiego (pojedyncza zmiana
TaG1 lub G2), pośredniego (wieloogniskowa zmiana
TaG1 lub G2) i wysokiego ryzyka (zmiana TaG3, T1
lub CIS) z rekomendacjami Międzynarodowej Grupy
ds. Raka Pęcherza Moczowego.
Spośród 9 badań włączonych do metaanalizy 6 oceniało
skuteczność cystoskopii BL/HAL w wykrywaniu
ognisk NIMBC. Wykazały one istotnie większy odsetek
guzów identyfikowanych w badaniu fotodynamicznym. Dla guzów Ta odsetek dodatkowo wykrytych
zmian wynosił 9,7-40,2% ogółu wykrytych zmian Ta,
14,7% z nich rozpoznano jedynie na podstawie cystoskopii
BL/HAL. We wszystkich badaniach poza jednym
wynik ten uzyskał wysoką istotność statystyczną.
Całkowity iloraz szans (odds ratio - OR) wykrycia dodatkowej
zmiany Ta wyniósł 4,898 (95% CI 1,937-
-12,380; p<0,001) z przewagą dla cystoskopii BL/
HAL. Przewaga cystoskopii BL/HAL w wykrywaniu
guzów Ta widoczna była zarówno w raku pierwotnym,
jak i nawrotowym we wszystkich grupach ryzyka.
W przypadku guzów T1 odsetek dodatkowo wykrytych
zmian wyniósł 3,6-54,5%, odsetek zmian T1 wykrytych
dodatkowo jedynie na podstawie BL/HAL -
10,8%, a OR - 2,253 (95%CI 0,999-5,081; p<0,05).
Przy czym większa i bardziej istotna przewaga cystoskopii
BL/HAL dotyczyła pierwotnych guzów T1. Największa
przewaga cystoskopii BL/HAL widoczna była
w przypadku CIS - odsetek dodatkowo wykrytych
zmian wynosił 31,9-70,63%, zmian wykrytych dodatkowo
jedynie na podstawie BL/HAL - 40,8%, OR
- 12,372 ( 95% CI 6,343-24,133; p<0,001). Wyniki
były zbliżone zarówno dla zmian pierwotnych, jak
i nawrotowych.
Wśród pacjentów, u których wykryto co najmniej jedno
NIMBC, odsetek chorych, u których była to zmiana
wykryta dodatkowo w cystoskopii BL/HAL, wynosił
odpowiednio 22,6% oraz 25,4%. Dla guzów Ta/
T1 częstość przypadków wykrycia co najmniej jednej
dodatkowej zmiany w cystoskopii BL/HAL wyniosła
24,9% (95% CI 18,4-32,8%; p<0,001), dla CIS
- 26,7% (95% CI 18,3-37,1%; p<0,001). Korzyść ze
stosowania cystoskopii BL/HAL odnotowano zarówno
w raku pierwotnym, jak i nawrotowym.
Częstość nawrotu w obserwacji 12-miesięcznej oceniana
była w 3 z 9 badań włączonych do metaanalizy.
Ocena prowadzona była równolegle, zgodnie
z protokołem oraz zgodnie z zamierzonym leczeniem
w grupach, w których część chorych utracono w trakcie
obserwacji. We wszystkich 3 badaniach w grupach
chorych leczonych TURB BL/HAL częstość nawrotu
była znacznie niższa w porównaniu do TURB WL -
odpowiednio 34,5% oraz 45,4%, przy ryzyku względnym
0,761 (95% CI 0,627-0,924; p=0,006). Różnice
te były bardziej widoczne w podgrupach chorych
ze zmianami T1 i CIS w porównaniu do zmian Ta -
ryzyko względne odpowiednio 0,696 i 0,804. Autorzy
porównywali także średni czas do wystąpienia nawrotu
w grupach BL/HAL i WL TURB, jednak otrzymali
sprzeczne wyniki.
W dyskusji autorzy wskazali na niektóre słabości badania,
między innymi znaczny rozrzut wyników, fakt,
że większość wyników odnosiła się do liczby dodatkowo
wykrytych zmian, a nie do częstości nawrotów po
leczeniu (co wydaje się być bardziej istotną klinicznie zmienną). Pomimo że zebranie surowych danych z kilku
badań pozwoliło znacznie zwiększyć liczebność badanej
populacji, liczebność niektórych grup chorych
okazała się niewystarczająca. Skutkowało to graniczną
istotnością statystyczną lub jej brakiem dla wybranych
kluczowych wyników badania (częstości wystąpienia
nawrotu w grupie chorych ze wznową guza T1 i w grupie
chorych niskiego ryzyka, w grupach chorych z i bez
uprzedniej terapii adjuwantowej (BCG- lub chemioterapii),
oceny czasu do wystąpienia nawrotu. Niemniej
jednak w ocenie autorów praca wykazała w sposób
wiarygodny, że cystoskopia BL/HAL jako uzupełnienie
standardowej cystoskopii światła białego pozwala
identyfikować istotnie więcej ognisk raka podczas
pojedynczego zabiegu cystoskopii/TURB, co skutkuje
zmniejszeniem częstości nawrotu po leczeniu,
przy czym największą różnicę odnotowano w przypadkach
carcinoma in situ. Porównując swoje wyniki
z literaturą, autorzy wskazali na badanie Lapiniego
i wsp. wykazujące znacznie większą czułość cystoskopii
BL/HAL w porównaniu do cystoskopii WL. Karaolides
i wsp. wykazali znacznie wyższą przeżywalność
wolną od wznowy w 12. i 18. miesiącu obserwacji po
BL/HAL TURB w porównaniu do WL TURB. Autorzy
wskazali także, iż pomimo dużej zmienności danych
w poszczególnych podgrupach, dzięki zastosowaniu
metaanalizy DerSimoniana i Larida (dedykowanej
do łączenia niejednorodnych wyników) uzyskane całkowite
rezultaty końcowe były wiarygodne. Pierwsze
opublikowane duże zbiorcze opracowania oceniające
skuteczność cystoskopii fluorescencyjnej - przegląd
systematyczny Kausha, Sommerauera, Montorsiego
oraz metaanaliza Shena i wsp. - pokazały sprzeczne
wyniki, jednak autorzy prezentowanej pracy wskazują
na błędy w metodologii tych opracowań (m.in. ocenianie
jednocześnie badań z wykorzystaniem różnych
fotouczulaczy, porównywanie grup chorych, u których
wykonano jedynie cystoskopię BL/HAL, która powinna
być uzupełnieniem, a nie alternatywą dla cystoskopii
WL). Podkreślili także wyniki badania Lernera
i wsp. pokazujące znamienną wyższość cystoskopii BL/
HAL w diagnostyce CIS. Zgodnie z wytycznymi EAU
(2011 r.), PDD cechuje się wyższą czułością w porównaniu
do standardowej cystoskopii, zwłaszcza
w diagnostyce CIS, jednak wytyczne wskazują na niewystarczające
dane odnośnie przewagi w ograniczeniu
nawrotowości NIMBC. Autorzy w oparciu o metaanalizę
3 dużych randomizowanych badań wykazali całkowite
obniżenie częstości nawrotów raka po BL/HAL
TURB w obserwacji 12-miesięcznej o 11% (RR 0,769),
a w przypadku zmian T1 i CIS o 16,6% (RR 0,696).
Wyniki powyższej analizy są zgodne z większością badań
oceniających skuteczność cystoskopii BL/HAL.
Zgodnie z nimi połączenie standardowej cystoskopii
z badaniem fluorescencyjnym z użyciem HAL pozwapozwala
identyfikować większą liczbę ognisk NIMBC, czynić
TURB bardziej skutecznym zabiegiem i ograniczać
częstość nawrotów po leczeniu. Korzyść ta jest najbardziej
widoczna w przypadku CIS.
Oprac.: lek. Jacek Jakubowski
Oddział Urologii
Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie