Przegląd Urologiczny 2014/1 (83) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/1 (83) > Powikłania metaboliczne związane z terapią...

Powikłania metaboliczne związane z terapią hormonalną (androgen deprivation therapy − ADT) w leczeniu chorych na raka stercza

Opracowano na podstawie: Metabolic Complications of Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: Philip J. Saylor, Matthew R. Smith. J Urol 2013; 189: 34-44

Obecnie rozpoznanie raka stercza nie wiąże się z istotną zmianą oczekiwanej długości życia. Pięcioletnie przeżycie swoiste dla nowotworu sięga 98,8%. W związku z powyższym, powikłania związane z terapią stały się ważnym zagadnieniem. Jedną z metod leczenia chorych na raka stercza jest obniżenie stężenia testosteronu we krwi poprzez kastrację chirurgiczną, tj. obustronną orchidektomię lub farmakologiczną, tj. terapię hormonalną analogami/agonistami gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone - GnRH). Zastosowanie terapii agonistami GnRH wydłuża przeżycie całkowite i przeżycie wolne od choroby u mężczyzn:

  • z rakiem stercza zaawansowanym miejscowo,leczonych pierwotnie radioterapią;
  • z rakiem stercza wysokiego ryzyka ograniczonym do stercza, leczonych pierwotnie radioterapią;
  • z przerzutami węzłowymi, leczonych pierwotnie prostatektomią radykalną.

Ponadto w grupie chorych z uogólnionym rakiem stercza terapia hormonalna stosowana z intencją paliatywną ogranicza dolegliwości bólowe związane z obecnością przerzutów kostnych oraz umiarkowanie wydłuża przeżycie całkowite. Agoniści GnRH stosowani są również u chorych ze wznową biochemiczną raka stercza po leczeniu radykalnym. Dyskusyjne pozostaje leczenie analogami GnRH chorych z rakiem ograniczonym do stercza jako alternatywa leczenia radykalnego, ponieważ dotąd nie wykazano wydłużenia przeżycia w porównaniu z baczną obserwacją. Obecnie kastracja farmakologiczna wypiera chirurgiczną z wielu powodów, między innymi: sposobu administracji, odwracalności, aspektów psychologicznych oraz efektu kosmetycznego. Jednocześnie leczenie hormonalne wiąże się z licznymi działaniami ubocznymi, niekorzystnie wpływając na profil lipidowy i insulinowrażliwość, a tym samym zwiększając ryzyko chorób układu krążenia i cukrzycy

Otyłość i sarkopenia

W ciągu ostatnich 20 lat liczba osób otyłych zamieszkujących glob potroiła się. Obecnie 1,7 mld ludzi ma nadwagę, zaś 310 mln jest otyłych. Androgeny są ważnym regulatorem masy ciała, wpływając pozytywnie na beztłuszczową masę ciała. Tym samym terapia hormonalna ADT zwiększa ilość tkanki tłuszczowej w organizmie. Otyłość sarkopeniczna jest względnie nowym pojęciem, definiującym nadwagę z towarzyszącą redukcją tkanki mięśniowej oraz siły mięśniowej. Na podstawie kilku relatywnie małych badań obserwacyjnych wiadomo, że terapia hormonalna prowadzi do wzrostu masy ciała, ze znacznym wzrostem tkanki tłuszczowej i redukcją tkanki mięśniowej. Za przyrost masy tłuszczowej odpowiedzialne jest gromadzenie tkanki tłuszczowej podskórnej, podczas gdy ilość tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej nie ulega istotnym zmianom. Co ciekawe, powyższe zmiany zachodzą we wczesnym etapie leczenia, głównie w pierwszych 3 miesiącach. W toku dalszego leczenia dynamika zmian jest mniejsza. Bardzo mało wiadomo na temat możliwości zapobiegania powyższym działaniom niepożądanym. Aktywność fizyczna u mężczyzn otrzymujących terapię hormonalną poprawia jakość życia, zmniejszając męczliwość i zwiększając sprawność fizyczną, nie wpływa jednak na proporcję tkanki tłuszczowej do mięśniowej.

Zaburzenia lipidowe

Leczenie analogami GnRH prowadzi do charakterystycznych zaburzeń w lipidogramie: wzrostu stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji HDL oraz trójglicerydów. Wzrost stężenia cholesterolu jest istotnym czynnikiem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezależnym od innych czynników ryzyka. Świadomość powyższych zmian w lipidogramie w toku leczenia analogami GnRH może przyczynić się do podjęcia wczesnych działań prewencyjnych i redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Interwencje podejmowane w grupie mężczyzn z hipercholesterolemią, leczonych jednocześnie hormonalnie z powodu raka stercza, nie różnią się od postępowania ogólnego. Poza prawidłową dietą i aktywnością fizyczną u wybranych chorych konieczne może być zalecenie terapii statynami. Takie postępowania pozwala ograniczyć śmiertelność o około 16%.

Insulinooporność

Insulinooporność jest zaburzeniem metabolicznym występującym w cukrzycy, stanach przedcukrzycowych oraz otyłości, pozostając niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Dotyczy co czwartego dorosłego.

W trakcie leczenia analogami GnRH ograniczenie wrażliwości tkanek na insulinę rozwija się wcześnie i zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy, choroby wieńcowej, zawału serca oraz nagłego zgonu. Już po trzech miesiącach terapii utrzymanie niezmienionych wartości glikemii w trakcie doustnego obciążenia glukozą wymaga podwojenia stężenia insuliny w surowicy. Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association - ADA) pacjentom z nieprawidłową tolerancją glukozy lub nieprawidłową glikemią na czczo należy zalecić redukcję masy ciała o 5-10% oraz umiarkowaną aktywność fizyczną przez co najmniej 150 minut tygodniowo.

Zespół metaboliczny

Zespół metaboliczny stanowi współwystępowanie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, który wydaje się koncentrować na insulinooporności. Rozpoznanie opiera się na obecności co najmniej 3 z 5 kryteriów: obniżone stężenie HDL, zwiększony obwód talii, podwyższone stężenie trójglicerydów, podwyższona glikemia na czczo oraz podwyższone ciśnienie tętnicze. Zaburzenia metaboliczne w toku leczenia analogami GnRH w pewnej mierze wpisują się w klasyczną definicję zespołu metabolicznego, niemniej obejmują również kilka istotnie różnych odchyleń. Jak opisano powyżej, terapia hormonalna prowadzi do wzrostu stężenia frakcji HDL cholesterolu, z kolei przyrost tkanki tłuszczowej dotyczy głównie tkanki podskórnej, a jedynie w bardzo ograniczonym zakresie tkanki wisceralnej. Ponadto, w odróżnieniu od zespołu metabolicznego w trakcie leczenia analogami GnRH, zwiększa się stężenie adiponektyny we krwi, a stężenie białka C reaktywnego (C-reactive protein - CRP) nie ulega zmianie.


Ostatnio zauważono jednak, że rozpoznanie zespołu metabolicznego nie wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z pojedynczymi czynnikami ryzyka. W związku z tym ADA rekomenduje leczenie wszystkich czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, bez względu na to, czy dany chory spełnia kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego. Z uwagi na profil następstw metabolicznych terapii hormonalnej oraz niepewne znaczenie rokownicze rozpoznania zespołu metabolicznego nie zaleca się używania tego terminu w odniesieniu do mężczyzn leczonych analogami GnRH.


Tabela 1
 

Cukrzyca

Wrażliwość na insulinę zmniejsza się wraz ze wzrostem BMI. W związku z tym otyłość i insulinooporność są ściśle związane z cukrzycą typu 2. Na podstawie analizy historycznej kohorty blisko 25 000 mężczyzn poddanych leczeniu analogami GnRH z powodu raka stercza stwierdzono wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy, uzyskując wartości współczynnika ryzyka HR 1,44. Jakkolwiek ADA nie wymienia hipogonadyzmu jako czynnika ryzyka wystąpienia cukrzycy, w świetle powyższych danych mężczyzn leczonych hormonalnie z powodu raka stercza należy identyfikować jako grupę wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy.

Choroby sercowo-naczyniowe - chorobowość i śmiertelność

Występowanie otyłości, insulinooporności oraz podwyższonego stężenia trójglicerydów w surowicy u chorych leczonych hormonalnie potencjalnie związane jest ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Keating i wsp. wykazali wzrost ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (HR 1,16), zawału serca (HR 1,11), komorowych tachyarytmii, nagłego zgonu sercowego (HR 1,16) u chorych poddanych leczeniu analogami GnRH. Warto podkreślić fakt, że u chorych poddanych kastracji chirurgicznej nie stwierdzono podwyższonego ryzyka wystąpienia wymienionych wyżej chorób.

Większość przeprowadzonych badań potwierdza zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy i chorób sercowo- naczyniowych w grupie chorych leczonych hormonalnie. Nie ma przy tym pewności co do wpływu hormonoterapii na ryzyko nagłego zgonu sercowego. Trzy duże badania RTOG i EORTC nie wykazały istotnego statystycznie wzrostu ryzyka nagłego zgonu sercowego w grupie chorych leczonych analogami GnRH. Jedynym badaniem, które to wykazało, jest badanie oparte na danych zgromadzonych w CaPSURE. W związku z powyższym brakuje dowodów wystarczających do stwierdzenia zwiększonego ryzyka zgonu sercowego w trakcie leczenia analogami GnRH.

Podsumowanie

Cukrzyca i choroby sercowo-naczyniowe należą do głównych pozanowotworowych przyczyn umieralności pacjentów onkologicznych. Jednocześnie analogi GnRH prowadzą do szeregu zaburzeń metabolicznych, zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy i wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Tym samym znajomość powikłań metabolicznych związanych z hormonoterapią raka stercza i umiejętność ich leczenia są bardzo ważne. Wobec braku zaleceń diagnostycznych i terapeutycznych specyficznych dla mężczyzn leczonych analogami GnRH zaleca się postępowanie zgodne z zasadami ogólnymi.

Mając więc na uwadze powikłania metaboliczne prowadzące do zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy i chorób serca, podjęcie leczenia analogami GnRH, zwłaszcza u chorych na raka stercza niskiego ryzyka, powinno być podejmowane rozważnie i zawsze przedyskutowane z chorym. Ważne jest również wielodyscyplinarne podejście do tej grupy chorych.


Oprac.: lek. Sebastian Piotrowicz
Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
I Zespół Dydaktyki Urologicznej, Europejskie Centrum Zdrowia w Otwocku


kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka