Nowa era terapii hormonalnej w raku gruczołu krokowego: abirateron i inne inhibitory CYP17

Wyniki badań podstawowych i klinicznych ostatniej dekady przyczyniły się do zmiany definicji hormonoopornego raka gruczołu krokowego (hormone resistant prostate cancer - HRPC) i wprowadzenia nowego terminu - rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (castration resistant prostate cancer - CRPC). Wykazano, że pomimo kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi, w komórkach raka gruczołu krokowego androgeny występują w ilości wystarczającej do aktywacji receptorów androgenowych. Zjawisko to uwarunkowane jest nadekspresją enzymów sterydogenezy i receptorów androgenowych (AR) w komórkach nowotworowych.

U pacjentów z progresją choroby po leczeniu antyandrogenowym istnieje wiele możliwości terapeutycznych. Najnowsze trendy wskazują na dwa główne mechanizmy działania leków ukierunkowanych na szlak receptora androgenowego w komórkach raka gruczołu krokowego:

• inhibitory sterydogenezy - zahamowanie aktywności enzymów biorących udział w biosyntezie androgenów;
• antagoniści receptora androgenowego - zablokowanie receptora androgenowego [1].

U chorych z CRPC zaobserwowano w komórkach nowotworowych podwyższone stężenie enzymów zaangażowanych w konwersję cholesterolu do testosteronu i syntezę testosteronu z androgenów nadnerczowych oraz nadekspresję receptorów androgenowych.

Główne cele terapii pacjentów z CRPC:

• Zablokowanie aktywacji AR w komórkach raka gruczołu krokowego.
• Zahamowanie syntezy i obniżenie stężenia androgenów w komórkach.

Abirateron, aktywny metabolit octanu abirateronu, jest nieodwracalnym selektywnym inhibitorem CYP17A1: 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy uczestniczących w biosyntezie androgenów [1, 2].

Hormonozależność raka gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem hormonozależnym. W 1941 roku Huggins i Hodges zaobserwowali korzystny wpływ obustronnej orchidektomii lub podawania estrogenów u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego związany z obniżeniem stężenia kwaśnej i zasadowej fosfatazy w surowicy krwi, regresją zmian nowotworowych oraz złagodzeniem objawów chorobowych. Obaj naukowcy udowodnili tym samym kluczową rolę testosteronu w rozwoju raka gruczołu krokowego [3].

Aktywacja szlaku androgeny-AR odpowiada za proces karcynogenezy w raku gruczołu krokowego.

Kiedy ćwierć wieku później, w 1966 roku za to przełomowe osiągnięcie uczeni odbierali Nagrodę Nobla z dziedziny medycyny i fi zjologii, Huggins w kolejnej publikacji potwierdził, że terapia hormonalna jedynie spowalnia przebieg choroby, prowadząc z czasem do ponownego, niekontrolowanego namnażania się komórek raka. Po początkowej korzystnej odpowiedzi na leczenie antyadrogenowe po upływie około roku u większości pacjentów dochodzi do rozwoju hormonoopornego raka gruczołu krokowego, w którym pomimo niskiego stężenia testosteronu w surowicy krwi następuje progresja nowotworu [4].

Mechanizmy „hormonooporności” raka gruczołu krokowego

Od ponad siedemdziesięciu lat terapia hormonalna - antyandrogenowa (androgen deprivation therapy - ADT) polegająca na zahamowaniu produkcji testosteronu poprzez kastrację chirurgiczną (orchidektomia podtorebkowa) bądź farmakologiczną (zastosowanie agonistów lub antagonistów GnRH/LHRH) oraz zablokowaniu działania androgenów na poziomie receptorów (zastosowanie antyandrogenów) stanowi podstawę w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego [5]. Jednakże średnio po okresie 12-18 miesięcy wdrożone leczenie hormonalne przestaje być skuteczne i dochodzi do nawrotu choroby [6].

Raka gruczołu krokowego cechuje wieloogniskowy i heterogenny charakter z obecnością wielu różnych subpopulacji komórek nowotworowych. Do głównych mechanizmów oporności komórek raka gruczołu krokowego na terapię antyandrogenową zaliczamy:

• zaburzenia ekspresji enzymów regulujących proces sterydogenezy prowadzące do wewnątrzkomórkowej syntezy androgenów;
• amplifikację i mutacje genów receptorów androgenowych;
• nadekspresję i nadwrażliwość receptorów androgenowych;
• nadekspresję koaktywatorów regulujących aktywację receptorów androgenowych;
• niezależną od ligandu aktywację receptorów androgenowych;
• powstanie alternatywnych, niezależnych od receptorów androgenowych szlaków transdukcji sygnału pobudzających proliferację i warunkujących oporność komórek nowotworowych na apoptozę [6-9].

Rak gruczołu krokowego oporny na leczenie kastracyjne

Androgeny mają istotne znaczenie w rozwoju raka gruczołu krokowego. Na całkowitą pulę androgenów krążących we krwi składają się: w 90-95% testosteron produkowany przez jądra oraz androgeny pochodzenia nadnerczowego stanowiące pozostałe 5-10% [6, 7]. Po wniknięciu do komórek gruczołu krokowego testosteron pod wpływem działania enzymu 5 α-reduktazy ulega przekształceniu do dihydrotestosteronu (DHT), charakteryzującego się znacznie większym powinowactwem do receptora androgenowego i kilkakrotnie wyższą aktywnością biologiczną w porównaniu do swojego prekursora [10]. Terapia antyandrogenowa prowadzi do obniżenia produkcji testosteronu przez jądra, natomiast w nadnerczach i tkance nowotworowej synteza androgenów jest nadal kontynuowana w ilości niezbędnej do wzrostu guza (stymulacja autokrynna) pomimo utrzymującego się kastracyjnego stężenia surowiczego testosteronu [5, 7, 9].

Terapia antyandrogenowa indukuje mechanizmy adaptacyjne w komórkach raka gruczołu krokowego związane ze wzrostem syntezy androgenów poprzez nasilenie ekspresji enzymów uczestniczących w procesie sterydogenezy.

Począwszy od lat 90. ubiegłego wieku wyniki licznych badań potwierdzają, że „oporny” na manipulację hormonalną rak gruczołu krokowego może być nadal wrażliwy na działanie androgenów. U chorych z kastracyjnym stężeniem testosteronu w surowicy krwi zaobserwowano nadekspresję receptora androgenowego i/lub enzymów związanych z syntezą androgenów w komórkach raka gruczołu krokowego [11, 12].

Szlak androgeny-AR pozostaje stale aktywny w komórkach CRPC u chorych z kastracyjnym stężeniem testosteronu w surowicy krwi.

Opierając się na powyższych dowodach zrewidowano pojęcie „hormonooporność”, wprowadzając nowy termin: „rak gruczołu krokowego oporny na kastrację”. W 1995 roku Visakorpi i wsp. zaobserwowali in vivo amplifikację genu dla receptora androgenowego w blisko 30% nowotworów opornych na leczenie kastracyjne, które nie wykazywały takiej prawidłowości przed hormonoterapią [13]. W 2004 roku Mohler i wsp. udowodnili, że pomimo utrzymywania się kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi, u pacjentów z CRPC w komórkach nowotworowych stężenie testo steronu i dihydrotestosteronu jest wystarczające do aktywacji receptora androgenowego [14]. W 2007 roku Mostaghel i wsp. stwierdzili, że terapia antyandrogenowa odpowiedzialna za kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy krwi nie jest równoznaczna z miejscową ablacją androgenową, gdyż nie pozbawia mikrośrodowiska guza androgenów [15]. Leczenie hormonalne indukuje niekompletną supresję androgenozależnych genów kodujących receptor androgenowy i PSA. W 2008 roku Montgomery i wsp. odnotowali wysokie stężenie androgenów, nadekspresję genów kodujących enzymy uczestniczące w sterydogenezie (w tym CYP17A1) oraz obniżoną ekspresję genów odpowiedzialnych za katabolizm androgenów w komórkach raka gruczołu krokowego [16]. Ostatecznym potwierdzeniem były wyniki testów klinicznych oceniających skuteczność leków oddziałujących na szlak sygnałowy receptora androgenowego. Jednym z nich było doniesienie de Bono i wsp. z 2011 roku opisujące wyniki próby klinicznej III fazy z zastosowaniem octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego po niepowodzeniu uprzedniej chemioterapii docetakselem [17].

Główne przyczyny rozwoju CRPC:

• Nadekspresja AR w komórkach raka gruczołu krokowego.
• Wzrost syntezy androgenów w komórkach raka gruczołu krokowego:
• wytwarzanie de novo androgenów;
• produkcja testosteronu i dihydrotestosteronu z androgenów nadnerczowych.

Biosynteza androgenów odbywa się w jądrach, korze nadnerczy i komórkach raka gruczołu krokowego (ryc. 1). W rozwoju CRPC zasadniczą rolę odgrywa wzrost pozagonadalnej syntezy męskich hormonów płciowych.

Octan abirateronu

Octan abirateronu jest doustnym niesterydowym inhibitorem blokującym nieodwracalnie aktywność cytochromu CYP17A1 (CYP450c17) uczestniczącego w biosyntezie androgenów. Lek hamuje wytwarzanie androgenów z trzech źródeł: jąder, kory nadnerczy i tkanki nowotworowej (ryc. 2). We wrześniu 2011 roku Komisja Europejska w przyspieszonej procedurze wydała zgodę na dopuszczenie terapii octanem abirateronu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem na obszarze Unii Europejskiej u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego [18].

Testosteron produkowany pozagonadalnie - w nadnerczach i tkance nowotworowej odgrywa istotną rolę w progresji raka gruczołu krokowego. CYP17 jest kompleksem enzymów niezbędnych do syntezy androgenów (ryc. 3). Mechanizm działania octanu abirateronu na szlak androgenowy w komórkach CRPC polega na zablokowaniu aktywności enzymów CYP17A1 uczestniczących w biosyntezie androgenów: 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy cytochromu P450, co prowadzi do:

• supresji wewnątrzkomórkowej syntezy de novo androgenów z cholesterolu;
• zahamowania konwersji nadnerczowych androgenów do testosteronu i/lub dihydrotestosteronu [19].

Preparat został zarejestrowany do leczenia pacjentów z przerzutowym CRPC, u których doszło do progresji choroby lub gdy odnotowano niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii z użyciem docetakselu. Zablokowanie działania 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy cytochromu P450 (CYP17A1) powoduje spadek produkcji androgenów nie tylko w jądrach, ale również w korze nadnerczy i w komórkach raka gruczołu krokowego (ryc. 4). Abirateron odznacza się niską biodostępnością, dlatego podawany jest w formie proleku - octanu abirateronu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania octanu abirateronu potwierdzają wyniki licznych badań klinicznych I, II i III fazy (tab. 1) [18-20].

Tabela 1	Badania kliniczne z zastosowaniem octanu abirateronu u chorych z CRPC

Badania kliniczne I fazy.Wyniki testów klinicznych I fazy opublikowane w 2008 roku udowodniły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abirateronu oraz umożliwiły ustalenie terapeutycznej dawki leku. W jednym z eksperymentów, obejmującym 21 pacjentów z CRPC, octan abirateronu podawano w dawce dobowej 250-2000 mg, obserwując aktywność farmakologiczną dla wszystkich badanych stężeń, dobrą tolerancję preparatu i brak toksyczności. W badaniach laboratoryjnych odnotowano u wszystkich chorych obniżenie stężenia testosteronu, androstendionu, dihydroepiandrosteronu (DHEA) i estradiolu związane z blokadą enzymów CYP17A1 oraz wzrost stężenia hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Do objawów ubocznych działania abirateronu należały: retencja płynów wraz z obrzękami (głównie kończyn dolnych), nadciśnienie tętnicze i hypokaliemia. CYP17 wpływa na produkcję glikokortykosterydów. Supresja 17α-hydroksylazy skutkuje obniżeniem stężenia kortyzolu wraz ze zwiększonym wydzielaniem ACTH, co z kolei prowadzi do wzrostu stężenia mineralokortykosterydów. Działaniom niepożądanym można było zapobiec poprzez podanie chorym eplerenonu (antagonisty receptora dla mineralokortykoidów) lub niskiej dawki glikokortykosterydów. Działanie przeciwnowotworowe abirateronu wiązało się z obniżeniem stężenia PSA w surowicy krwi, regresją zmian radiologicznych oraz zmniejszeniem dolegliwości bólowych [21]. Inna próba kliniczna, z udziałem 33 mężczyzn z CRPC leczonych wcześniej ketokonazolem, wykazała spadek stężenia PSA ≥50% u 18 pacjentów (55%) po zastosowaniu abirateronu (1000 mg na dobę). W oparciu o wyniki badań farmakodynamicznych ustalono dobową dawkę terapeutyczną octanu abirateronu równą 1000 mg [22].

Rycina 1	Schemat syntezy androgenów

Rycina 2	Octan abirateronu hamuje produkcję androgenów

Rycina 3	Proces sterydogenezy

Rycina 4	Mechanizm działania octanu abirateronu

Badania kliniczne II fazy.Ocenę aktywności przeciwnowotworowej i bezpieczeństwa stosowania abirateronu kontynuowano w próbach klinicznych II fazy. U 42 chorych z CRPC po 12-tygodniowej terapii abirateronem w dawce 1000 mg na dobę nastąpiło obniżenie stężenia PSA ≥50% u 28 pacjentów (67%), ≥90% u 8 pacjentów (19%), a u 9 chorych (37%) doszło do regresji zmian nowotworowych w tomografi i komputerowej [23]. W kolejnym teście klinicznym zastosowano abirateron w dawce terapeutycznej u 47 mężczyzn z CRPC leczonych uprzednio docetakselem. Zaobserwowano spadek stężenia PSA ≥50% i PSA ≥90% odpowiednio u 38 (51%) i 7 (15%) pacjentów [24]. Inne badanie z udziałem 58 chorych z CRPC pokazało obniżenie stężenia PSA ≥50% u 22 uczestników (36%) po zastosowaniu abirateronu (1000 mg na dobę) w skojarzeniu z 5 mg prednizonem dwa razy dziennie celem zmniejszenia działań ubocznych [25]. Do następnego eksperymentu klinicznego zakwalifi kowano 33 mężczyzn z CRPC, którym ordynowano abirateron (1000 mg na dobę) w kombinacji z 5 mg prednizonu dwa razy dziennie. U 26 pacjentów (79%) stężenie PSA spadło ≥50%, z czego u 22 mężczyzn (67%) nastąpiło to podczas 12-miesięcznej kuracji. U 11 z 23 chorych (48%) doszło do ustąpienia zmian nowotworowych w kościach, natomiast u pozostałych 12 (52%) nastąpiła progresja przerzutów kostnych [26].

Badania kliniczne III fazy.Po uzyskaniu wstępnych wyników z prób klinicznych I i II fazy jeszcze w 2008 roku rozpoczęto rekrutację pacjentów do testów klinicznych III fazy. W randomizowanym badaniu z udziałem 1195 mężczyzn z progresją CRPC po uprzedniej terapii docetakselem chorym podawano abirateron (1000 mg na dobę) + prednizon (5 mg dwa razy na dobę) lub placebo + prednizon w takiej samej dawce (podział na dwie grupy w stosunku 2:1). Całkowite przeżycie było znamiennie wyższe w grupie otrzymującej abirateron - 14,8 miesięcy w porównaniu do 10,9 miesięcy w grupie placebo. Zastosowanie abirateronu wydłużyło medianę czasu przeżycia o około 3,9 miesiąca, natomiast w dłuższej obserwacji, wynoszącej 20 miesięcy, różnica wynosiła 4,6 miesiąca (15,8 vs 11,2 miesiąca). Ponadto u chorych leczonych inhibitorem CYP17A1 w porównaniu do pacjentów z grupy placebo odnotowano dłuższy okres wolny od progresji radiologicznej zmian nowotworowych (5,6 miesiąca vs 3,6 miesiąca), częstsze obniżenie stężenia PSA ≥50% (29,1% vs 5,5%) oraz dłuższy czas do ponownego wzrostu stężenia PSA (10,2 miesiąca vs 6,6 miesiąca, a po zakończeniu badania 18,5 miesiąca vs 6,6 miesiąca) [17, 27]. W oparciu o opisane wyniki trialu, Amerykańska Komisja do spraw Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) w kwietniu 2011 roku zarekomendowała i dopuściła stosowanie 1000 mg octanu abirateronu dziennie i 5 mg prednizonu dwa razy dziennie u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego [19]

Do drugiego badania klinicznego III fazy zakwalifi - kowano 1088 pacjentów z CRPC bez lub z minimalnymi dolegliwościami bólowymi niepoddanych wcześniej chemioterapii (nabór chorych od kwietnia 2009 do czerwca 2010 roku). Mężczyznom aplikowano abirateron (1000 mg na dobę) + prednizon (5 mg dwa razy na dobę) lub placebo + prednizon w tej samej dawce dobowej (podział na dwie grupy w stosunku 1:1). Podczas 3-letniej obserwacji udowodniono, że stosowanie abirateronu znamiennie wydłuża całkowite przeżycie (nie osiągnięto mediany vs 27,2 miesięcy w grupie otrzymującej wyłącznie prednizon), natomiast okres wolny od wznowy biochemicznej i progresji radiologicznej zmian nowotworowych zwiększył się odpowiednio do 11,1 miesiąca (vs 5,6 miesiąca w grupie placebo) i 16,5 miesiąca (vs 8,3 miesiąca w grupie placebo). U mężczyzn zażywających abirateron stwierdzono również znamienne opóźnienie pogorszenia stanu klinicznego [28]. Uzyskane rezultaty dowodzą, że abirateron wykazuje silniejsze działanie przeciwnowotworowe u pacjentów niepoddanych wcześniej leczeniu docetakselem niż w terapii adjuwantowej (po uprzedniej chemioterapii). Wyniki powyższego eksperymentu, jak i kolejnego badania klinicznego III fazy są aktualnie poddawane wnikliwej analizie i mają zostać opublikowane w 2014 roku.

Próby kliniczne III fazy wykazały następujące objawy niepożądane po podaniu octanu abirateronu: zmęczenie, obrzęki, nadciśnienie, zaburzenia funkcji serca, hypokaliemię oraz podwyższone stężenie prób wątrobowych (wzrost stężenia Alat i Aspat w surowicy krwi).

Oporność komórek raka gruczołu krokowego na abirateron

Badania przedkliniczne dowodzą, że komórki raka gruczołu krokowego mogą nabywać oporność na abirateron. W oparciu o doświadczenia na modelu zwierzęcym CRPC i analizę bioptatów guzów chorych z CRPC wykazano, że stosowanie abirateronu indukuje w tkance nowotworowej wzrost ekspresji CYP17 i innych genów zaangażowanych w produkcję androgenów. Ponadto abirateron może wzmagać syntezę sterydów, takich jak deoksykortykosteron, działających stymulująco na receptor androgenowy. Nadekspresja i liczne mutacje receptora androgenowego w komórkach raka gruczołu krokowego uzasadniają zastosowanie kombinacji octanu abirateronu z antyandrogenem. Próba kliniczna II fazy oceniająca skuteczność octanu abirateronu w skojarzeniu z dutasterydem udowodniła, że abirateron blokuje dodatkowo aktywność dehydrogenazy 3β-hydroksysterydowej niezbędnej w syntezie testosteronu. Inne badanie wykazało, że abirateron może działać jak antagonista receptora androgenowego. Obydwie obserwacje sugerują, że poprzez zwiększenie dawki leku do 2000 mg na dobę można przełamać oporność komórek raka gruczołu krokowego na abirateron [19, 29, 30].

Inhibitory CYP17

Szlak androgeny-receptor androgenowy pozostaje nadal kluczowym celem w strategii postępowania u pacjentów z CRPC [1, 9]. W środowisku kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi komórki raka gruczołu krokowego syntetyzują de novo androgeny w ilości wystarczającej do aktywacji receptorów androgenowych [9, 11, 12, 15]. Wcześniejsze eksperymenty in vivo na ksenografcie pochodzącym z przerzutu CRPC potwierdzają wewnątrzguzową produkcję androgenów [16]. Badania tkanki nowotworowej pobranej od pacjentów z CRPC wskazują na znaczący wzrost ekspresji CYP17A1 [15, 16].

Wielofunkcyjny CYP17 jest kompleksem enzymów cytochromu P450 zlokalizowanym w retikulum endoplazmatycznym komórek nadnerczy, jąder, jajników, łożyska płodowego i raka gruczołu krokowego. CYP17 uczestniczy w syntezie hormonów płciowych i glikokortykosterydów. Określane jako P450c17 enzymy cytochromu P450 kodowane przez gen CYP17A1 to 17α-hydroksylaza i 17,20-liaza [18, 19].

Synteza wszystkich hormonów płciowych rozpoczyna się przemianą cholesterolu do pregnenolonu, a następnie do progesteronu. Cytochrom P450 katalizuje dwie zasadnicze dla produkcji androgenów reakcje: 17α-hydroksylaza odpowiada za konwersję pregnenolonu i progesteronu do 17α-hydroksypregnenolonu i 17α-hydroksyprogesteronu, natomiast 17,20-liaza umożliwia dalsze przekształcenie 17α-hydroksy pregnenolonu do DHEA oraz 17α-hydroksyprogesteronu do androstendionu. Poprzez zablokowanie 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy cytochromu P450 dochodzi do zahamowania produkcji androgenów nie tylko w jądrach, ale również w korze nadnerczy i w komórkach raka gruczołu krokowego [9, 18, 19].

Pierwszym nieswoistym inhibitorem CYP17 blokującym nadnerczowy i wewnątrzguzowy proces sterydogenezy był ketokonazol (lek przeciwgrzybiczy) [31]. Obecnie w badaniach klinicznych obok abirateronu znajdują się dwa inne inhibitory CYP17: orteronel i galateron [19, 20]. Natomiast VT-464, kolejny selektywny lek blokujący CYP17 poprzez supresję 17,20-liazy, jest testowany w doświadczeniach in vivo i in vitro [19].

Orteronel (TAK-700) jest doustnym, odwracalnym, niesterydowym, selektywnym inhibitorem CYP17A1, hamującym głównie aktywność 17,20-liazy [32, 33].

Badania kliniczne I fazy u pacjentów z przerzutowym CRPC wykazały zdolność orteronelu w dawce 300-600 mg dwa razy dziennie do obniżenia stężenia testosteronu, DHEA oraz PSA w surowicy krwi bez działania toksycznego [34]. W testach klinicznych II fazy lek stosowano u 97 chorych z CRPC (niepoddanych wcześniejszej chemioterapii) w dawce 300 mg dwa razy dziennie (n=23), 400 mg dwa razy dziennie + 5 mg prednizonu dwa razy dziennie (n=24), 600 mg dwa razy dziennie + 5 mg prednizonu dwa razy dziennie (n=26) i 600 mg jeden raz dziennie (n=24). Do najczęstszych działań ubocznych po zastosowaniu preparatu należały: zmęczenie, nudności, zaparcia i hypokaliemia. Spadek stężenia PSA ≥50% po 12 tygodniach obserwowano w 41-63% zależnie od grupy [35]. Dalsze badania kliniczne I i II fazy uwzględniały podawanie orteronelu (200 mg lub 400 mg dwa razy dziennie) w kombinacji z docetakselem (75 mg/m2 co 3 tygodnie) i prednizonem (5 mg dwa razy dziennie) u chorych z przerzutowym CRPC. Terapia była dobrze tolerowana przez pacjentów i cechowała się obniżeniem stężenia androgenów. Po 12 tygodniach odnotowano spadek stężenia PSA ≥50% u 86% mężczyzn, z czego u 36% uczestników obniżenie PSA sięgało ≥90% [36]. Kolejny trial kliniczny II fazy obejmował 37 chorych z nieprzerzutowym CRPC ze wzrastającym stężeniem PSA, którzy otrzymywali 300 mg orteronelu dwa razy dziennie. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: zmęczenie, biegunka, nadciśnienie tętnicze, hypokaliemia i zapalenie płuc. Po 6 miesiącach nastąpił spadek stężenia PSA ≥50% i ≥90% u odpowiednio 45% i 21% pacjentów. Mediana czasu wolnego od progresji PSA wynosiła 14,8 miesiąca [37]. Obecnie prowadzone są dwa testy kliniczne III fazy z użyciem orteronelu. Pierwsze badanie dotyczy 1454 mężczyzn z przerzutowym CRPC podzielonych na dwie grupy: I - otrzymujących lek w dawce 400 mg dwa razy dziennie + prednizon w dawce 5 mg dwa razy dziennie oraz II - otrzymujących placebo + prednizon w podobnej dawce jak grupa I [34]. W drugim eksperymencie klinicznym III fazy bierze udział 1083 chorych z przerzutowym CRPC po wcześniejszej terapii docetakselem, których podzielono na 2 analogiczne grupy (orteronel + prednizon i placebo + prednizon). Planowane są kolejne próby kliniczne oceniające aktywność przeciwnowotworową i bezpieczeństwo stosowania orteronelu w skojarzeniu z hormono-, radio- i chemioterapią u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego [34]

Galateron (TOK-001, VN/124-1)jest doustnym, półsyntetycznym lekiem. Wykazuje trzy główne mechanizmy działania: hamuje aktywność enzymatyczną CYP17, głównie przez blokowanie 17,20-liazy; jest antagonistą receptora androgenowego; efektywnie zapobiega przyłączeniu androgenów do zmutowanych i dzikich typów receptora androgenowego [38, 39]. Testy kliniczne I fazy potwierdzają skuteczność przeciwnowotworową i dobrą tolerancję galateronu u mężczyzn z CRPC. Wyniki pierwszej części badania nazwanego ARMOR (Androgen Receptor Modulation Optimized for Response) zostały zaprezentowane w 2012 roku na corocznym sympozjum Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Rakiem. Lek stosowano w dawce dobowej 650-2600 mg przez 12 tygodni u 49 chorych. Do najczęściej obserwowanych objawów ubocznych należały: zmęczenie, nudności, biegunka, podwyższone stężenie prób wątrobowych oraz świąd skóry. U 49% uczestników została osiągnięta ≥30% redukcja stężenia PSA, a u 22% odpowiednio ≥50% [40]. Galateron otrzymał desygnację FDA do leczenia u pacjentów z CRPC, w związku z czym planowane są dalsze etapy testów klinicznych [34].

Podsumowanie

Rozwój badań molekularnych wnikliwie analizujących mechanizmy hormonooporności oraz ogromna liczba zaplanowanych i zrealizowanych testów klinicznych przyczyniły się do znacznego postępu w terapii chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Inhibitory CYP17, w tym abirateron obok antagonistów receptora androgenowego, takich jak enzalutamid lub ARN-509 otwierają nową erę w leczeniu pacjentów z CRPC.

dr hab. n. med. Ewelina Szliszka
Katedra i Zakład Mikrobiologii i Immunologii
Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko–Dentystycznym w Zabrzu
SUM w Katowicach
Oddział Urologii
Wielospecjalistyczny Szpital Powiatowy S.A. w Tarnowskich Górach

Piśmiennictwo w internecie

• Chen Y, Sawyers CL, Scher HI. Targeting the androgen receptor pathway in prostate cancer. Curr Opin Pharmacol 8: 440-448, 2008.
• Leibowitz-Amit R, Joshua AM. Targeting the androgen receptor in the management of castration-resistant prostate cancer: rationale, progress, and future directions. Curr Oncol 19: 22-31, 2012.
• Merseburger AS, Bellmunt J, Jenkins C, Parker C, Fitzpatrick JM; European Treatment Practices Group. Perspectives on treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist 18: 558-567, 2013.
• Szliszka E. Nowa era terapii hormonalnej w raku gruczołu krokowego: abirateron i inne inhibitory CYP17. Przegl Urol 80: 8-14, 2013.
• Golshayan AR, Antonakaris ES. Enzalutamide: an evidence-based review of its use in the treatment of prostate cancer. Core Evid 8: 27-35, 2013.
• Heinlein CA , Chang C. Androgen receptor in prostate cancer. Endocr Rev 25: 276-308, 2004.
• Shafi AA, Yen AE, Weigel NL. Androgen receptors in hormone-dependent and castration-resistant prostate cancer. Pharmacol Ther doi: org/10.1016/j.pharmthera.2013. 07.003, 2013.
• Skałba P, Dąbkowska-Huć A, Bednarska-Czerwińska A. Receptor androgenowy. Gin Prak 11: 12-17, 2003.
• Gioeli D. Signal transduction in prostate cancer progression. Clin Sci 108: 293-308, 2005.
• Dutt SS, Gao AC. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol 5: 1403-1413, 2009.
• Brooke GN, Bevan CL. The role of androgen receptor mutations in prostate cancer progression. Curr Genomics 9: 18-25, 2009.
• Tsao CK, Galsky MD, Small AC, Yee T, Oh WK. Targeting the androgen receptor signalling axis in castration-resistant prostate cancer (CRPC). BJU Int 110: 1580-1588, 2012.
• Koivisto P, Kolmer M, Visakorpi T, Kallioniemi OP. Androgen receptor gene and hormonal therapy failure of prostate cancer. Am J Pathol 152:1-9, 1998.
• Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, Tanner M, Keinänen R, Palmberg C, Palotie A, Tammela T, Isola J, Kallioniemi OP. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet 9: 401-406, 1995.
• Taplin ME, Bubley GJ, Shuster TD, Frantz ME, Spooner AE, Ogata GK, Keer HN, Balk SP. Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med 332:1393-1398, 1995.
• Dobruch J, Borówka A. Mechanizmy leżące u podstaw hormonooporności raka stercza. Urol Pol 59: 178-181, 2006.
• Gregory CW, Johnson RT, Mohler JL, French FS, Wilson EM. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 61: 2892-2898, 2001.
• Wang L, Hsu CL, Chang C. Androgen receptor corepressors: an overview. Prostate 63: 117-130, 2005.
• Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ. Splicing of a novel androgen receptor exon generates a constitutively active androgen receptor that mediates prostate cancer therapy resistance. Cancer Res 68: 5469-77, 2008.
• Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y. A novel androgen receptor splice variant is up-regulated during prostate cancer progression and promotes androgen depletion-resistant growth. Cancer Res 69: 2305-2313, 2009.
• Watson PA, Chen YF, Balbas MD, Wongvipat J, Socci ND, Viale A, Kim K, Sawyers CL. Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full-length androgen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 107: 16759-16765, 2010.
• Rathkopf D, Scher HI. Androgen receptor antagonists in castration-resistant prostate cancer. Cancer J 19: 43-49, 2013.
• Saad F. Evidence for the efficacy of enzalutamide in postchemotherapy metastatic castrate-resistant prostate cancer, Ther Adv Urol 5: 201-210, 2013.
• Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin ME, Efstathiou E, Rathkopf D, Shelkey J, Yu EY, Alumkal J, Hung D, Hirmand M, Seely L, Morris MJ, Danila DC, Humm J, Larson S, Fleisher M, Sawyers CL, Prostate Cancer Foundation/Department of Defense Prostate Cancer Clinical Trails Consortium. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 375:1437-1446, 2010.
• Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Flechon A, Mainwaring P, Fleming M, Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 367: 1187-1197, 2012.
• Drewniak T. Enzalutamid wydłuża przeżycie u chorych z rakiem gruczołu krokowego opornym na leczenie kastracyjne po uprzedniej chemioterapii. Przegl Urol 78: 56-57, 2013.
• Ezzell EE, Chang KS, George BJ. New agents in the arsenal to fight castrate-resistant prostate cancer. Curr Oncol Rep 15: 239-248, 2013.
• Hammerer P, Madersbacher S. Landmarks in hormonal therapy for prostate cancer BJU Int 110: 23-9, 2012.
• Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM. Development of a second generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 324: 787-790, 2009.
• Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, Tran C, Ouk S, Dilhas A, Chen Y, Grillot K, Bischoff ED, Cai L, Aparicio A, Dorow S, Arora V, Shao G, Qian J, Zhao H. ARN-509: a novel anti-androgen for prostate cancer treatment. Cancer Res 72: 1494-1503, 2012.
• Massard C, James N, Culine S. A first-in-man, open-label, phase I/II safety, pharmacokinetic and proof-of-concept study of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 54: abstract LBA25-PR, 2012.
• Loddick SA, Bradbury R, Broadbent N. Preclinical profile of AZD3514: a small molecule-targeting androgen receptor function with a novel mechanism of action and the potential to treat castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 72: abstract 3848, 2012.
• Zhang Y, Castaneda S, Dumble M, Wang M, Mileski M, Qu Z, Kim S, Shi V, Kraft P, Gao Y, Pak J, Sapra P, Bandaru R. Reduced expression of the androgen receptor by third generation of antisense shows antitumor activity in models of prostate cancer. Mol Cancer Ther 10: 2309-2319, 2011.
• Andersen RJ, Mawji NR, Wang J. Haile S, Myung JK, Watt K, Tam T, Yang YC, Bauelos CA, Williams DE, McEwan IJ, Wang Y, Sadar MD. Regression of castrate-recurrent prostate cancer by a small molecule inhibitor of amino-terminus domain of the androgen receptor. Cancer Cell 17: 535-546, 2010.
• Sadar MD. Small molecule inhibitors targeting the „Achilles` heel” of androgen receptor activity. Cancer Res 71: 1208-1213, 2011.
• Hassona LH, Lack NA, Axerio-Cilles P, Leblanc E, Kanaan N, Frewin K, Singh K, Adomat H, Bohm KJ, Guns ET, Rennie PS, Cherkasov A. Characterization of a new class of androgen receptor antagonists with potential therapeutic application in advanced prostate cancer. Mol Cancer Ther 42: 9211-9225, 2013.
• Schayowitz A, Sabnis G, Njar VC, Brodie AM. Synergistic effect of a novel antiandrogen, VN/124-1 and signal transduction inhibitors in prostate cancer progression to hormone independence in vitro. Mol Cancer Ther 7: 121-132, 2008.
• Taplin ME, Morrison JP, Pili R. ARMOR1: safety of galeterone (TOK-001) in a phase 1 clinical trial in chemotherapy naive patients with castration resistant prostate cancer (CRPC). Cancer Res 72: abstract CT-07, 2012.