Rak nerkowokomórkowy - epidemiologia, etiologia, patogeneza

Opracowano na podstawie: „Epidemiology, aetiology and pathogenesis of renal cell carcicoma” C. Protzel, M. Maruschke, O.W. Hakenberg. EAU - European Urology Supplements 2012; 11: 52-59

Postęp w biologii molekularnej pozwolił na opracowanie leczenia celowanego chorych na raka nerkowokomórkowego (renal cell carcinoma - RCC), umożliwiając wydłużenie przeżycia pacjentów z chorobą w stadium rozsianym. Niemniej jednak jest to dopiero początek drogi w zrozumieniu wpływu zmian molekularnych na rozwój raka nerki.

Rak nerkowokomórkowy to najczęstszy nowotwór złośliwy nerki, pozostający w dalszym ciągu nowotworem o agresywnym przebiegu i niekorzystnym rokowaniu. RCC stanowi heterogenną grupę zmian, które różnią się między sobą nie tylko utkaniem histologicznym, ale także objawami klinicznymi i stwierdzanymi zmianami molekularnymi. Najczęstszym podtypem histologicznym jest rak jasnokomórkowy nerki (clear cell renal cell carcinoma - ccRCC) stanowiący 70-80% wszystkich raków tego narządu, będący jednocześnie najbardziej agresywnym z podtypów, o największym odsetku obecności inwazji miejscowej, przerzutów oraz najwyższej śmiertelności.

Szacuje się, że >30% pacjentów z RCC ma przerzuty w chwili rozpoznania, a u 30% pacjentów z RCC ograniczonym do narządu przerzuty powstaną po leczeniu miejscowym. Dlatego RCC wciąż pozostaje wyzwaniem diagnostycznym i leczniczym.

Częstość występowania
RCC stanowi około 2% wszystkich nowotworów złośliwych wśród dorosłych. Według światowych danych każdego roku rozpoznaje się blisko 270 000 nowych przypadków, jednocześnie około 116 000 pacjentów umiera z powodu tej choroby. Na podstawie danych z różnych kontynentów należy zakładać, że co najmniej 20-40% pacjentów z RCC umiera z powodu nowotworu.

W Europie rozpoznaje się 65 000 nowych przypadków zachorowań rocznie oraz ponad 25 000 zgonów rocznie. Najwyższe wskaźniki obserwuje się w Europie Wschodniej, najniższe w Portugalii. Mężczyźni zachorowują na RCC 2 razy częściej niż kobiety. Wskaźniki zachorowalności w Europie w zależności od płci kształtują się następująco: u mężczyzn 14,5/100 000, u kobiet 6,9/100 000 (ryc. 1).

Śmiertelność
W ostatnich latach tendencja odnośnie śmiertelności z powodu RCC jest malejąca. Wskaźnik śmiertelności wśród mężczyzn obniżył się z 4,8/100 000 w latach 1990-1994 do 4,1/100 000 w latach 2000-2004. Przyczynę obserwowanych zmian może stanowić wzrost wykrywalności małych, niemych klinicznie guzów. Bezpośrednią konsekwencją spadku liczby zgonów jest wzrost liczby 5-letnich przeżyć pacjentów po zastosowanym leczeniu.

Tabela 1	Czynniki ryzyka rozwoju RCC

Rycina 1	Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności w krajach europejskich [za Lungbergiem i wsp.]

Etiologia
Wiedza na temat powstawania RCC pozostaje niepełna. Niemniej, na przestrzeni lat udało się zidentyfikować kilka czynników ryzyka rozwoju RCC, jak również zrozumiano wpływ wybranych czynników molekularnych i genetycznych na nowotworzenie (tab. 1).

Zmiany genetyczne w RCC
Poszukiwanie czynników genetycznych oraz epigenetycznych, które mogłyby odgrywać rolę w etiopatogenezie raka nerki, rozpoczęły się od obserwacji występowania dziedzicznych zespołów RCC (tab. 2).

Szlak zależny od czynników indukowanych hipoksją w rozwoju ccRCC i w zespole von Hippel-Lindau

Już w 1993 roku odkryto związek pomiędzy delecją w obrębie chromosomu 3 (3p25-26) a RCC w zespole von Hippel-Lindau (VHL). Mutacja w genie VHL jest jednocześnie stwierdzana w 60-80% przypadków sporadycznych RCC. Białko VHL, produkt genu VHL, pełni rolę supresora wzrostu guza i jednocześnie stanowi składnik kompleksu E3 ubikwityna-ligaza. W warunkach prawidłowych, w sytuacji normoksji kompleks VHL wpływa na czynniki transkrypcyjne indukowane hipoksją (hypoxia inducible factor - HIF). Głównie HIF1a jest modulatorem transkrypcji i produkcji czynników wzrostu: czynnika wzrostu śródbłonków naczyniowych (vascular endothelial growth factor - VEGF), czynnika wzrostu płytkopochodnego (patelet-derived growth factor - PDGF), transportera dla glukozy 1 (glucose transporter 1 - GLUT1). W wyniku mutacji genu VHL, HIF gromadzi się w komórkach i prowadzi do nadmiernej stymulacji czynników wzrostu, a co za tymi idzie wzrostu masy guza. Przykładem wykorzystania powyższego mechanizmu w leczeniu raka nerkowokomórkowego jest sunitinib, inhibitor kinaz, który blokuje syntezę HIF1a.

Tabela 2	Dziedziczny rak nerki

Szlak aktywacji protoonkogenu MET i dziedziczny RCC brodawkowaty

Protoonkogen MET zlokalizowany na chromosomie 7q31 koduje receptor błonowy o aktywności kinazy tyrozynowej. Ligandem dla tego receptora jest wątrobowy czynnik wzrostu (hepatocyte growth factor - HGF). Mutacja genu MET ma charakter gain-of-function i prowadzi do ciągłej aktywacji receptora dla HGF, co z kolei powoduje uruchomienie aktywności kinazy tyrozynowej i kaskady reakcji zapoczątkowujących proces tumorogenezy (m.in. aniogenezy). Dodatkową obserwacją jest fakt, że 75% pacjentów ze sporadycznym RCC brodawkowatym ma trisomię chromosomu 7. Inhibitory kinaz oraz przeciwciała skierowane przeciwko HGF stanowią potencjalne cele przyszłej terapii celowanej RCC.

Szlak mutacji w genie hydratazy fumaranowej (FH) i zespół HLRCC

FH jest genem supresorowym kodującym hydratazę fumaranową, enzym cyklu Krebsa, który odpowiada za przemianę fumaranu w L-jabłczan. W wyniku mutacji dochodzi do akumulacji fumaranu, a niedotlenienie doprowadza do nadekspresji HIF. Mniejszość pacjentów z mutacją w genie FH rozwija RCC brodawkowatego typu 2 oraz raka z cewek zbiorczych, które charakteryzują się agresywnym przebiegiem. Manifestacją kliniczną u tych pacjentów jest występowanie mięśniaków w skórze oraz w macicy, które typowo pojawiają się u młodych kobiet.

Gen dla folikuliny (FLCN) oraz zespół Birt-Hogg-Dubé

Zespół Birt-Hogg-Dubé charakteryzuje się utratą funkcji genu folikuliny (FLCN), który znajduje się na chromosomie 17p11.2. Guzy nerek rozwijające się w przebiegu zespołu wykazują różnorodność histologiczną. Mogą wykazywać utkanie chromofobne, jasnokomórkowe, onkocytarne, jak również złożone - chromofobne i onkocytarne. Funkcja folikuliny nie została do końca poznana, ale z modeli zwierzęcych wynika, że jej inaktywacja doprowadza do zmian wielotorbielowatych nerek oraz nowotworów nerek. Interakcja FLCN z kinazą mTOR najprawdopodobniej działa jako pewnego rodzaju czujnik poziomu odżywienia i zapasów energii. Utrata funkcji FLCN jest związana z pobudzeniem kinazy mTOR w rozwoju raka nerki. Stanowi to obiecującą przesłankę do wykorzystania w leczeniu RCC z mutacją w obrębie FLCN grupy leków inhibitorów mTOR.

Szlak PI3K/Act

Szlak kinazy fosfatydyloinozytolu/Act jest wewnątrzkomórkową ścieżką sygnałową regulującą wiele procesów komórkowych, między innymi apoptozę i cykl komórkowy. Po raz kolejny to kinaza mTOR wchodzi w interakcję ze szlakiem PI3K/Act. Powyższe reakcje zachodzą dzięki pośrednictwu kompleksu białkowego stwardnienia guzowatego - TSC, który hamuje aktywność mTOR. Jakakolwiek mutacja tego szlaku doprowadza do wzmożonej aktywacji kinazy mTOR powodującej zahamowanie apoptozy i jednocześnie wzrost proliferacji.

Tabela 3	Potencjalne przyszłe profile markerów dla RCC

Szlak mTOR

Kinaza serynowo-treoninowa mTOR odgrywa główną rolę w regulacji proliferacji i wzrostu komórkowego, apoptozie oraz regulacji metabolizmu wewnątrzkomórkowego. mTOR jest zaangażowana w proces karcynogenezy raka nerkowokomórkowego w wyniku oddziaływania na ekspresję oraz stabilność takich czynników, jak: HIF, VEGF, cyklina D i c-MYC. Działanie kinazy mTOR przebiega dwutorowo poprzez utworzenie wielocząsteczkowych, złożonych kompleksów białkowych z:

• białkiem kinazy mTOR związanym z regulacją (regulatory-associated protein of mTOR - RAPTOR), nazwanych mTORC1;
• białkiem towarzyszącym mTOR niewrażliwym na rapamycynę (rapamycin-insensitive companion of mTOR - RICTOR), nazwanych mTORC2.

Aktywacja szlaku mTOR poprzez aktywację ścieżki PI3K doprowadza do wzrostu ekspresji receptorów dla czynników wzrostu: receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor - EGFR) oraz receptora dla insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulinlike growth factor receptor - IGFR). Skutkiem tych przemian jest wzrost translacji mRNA i syntezy białek, wzrost metabolizmu, poziomu energetycznego komórki oraz spadek zjawiska autofagii.

Zmiany epigenetyczne w RCC

Do tej grupy zmian zaliczamy hipermetylację DNA oraz zmiany konfiguracji histonów. Hipermetylacja sekwencji DNA, szczególnie wokół promotora, wycisza geny supresorowe i doprowadza do karcynogenezy i progresji procesu nowotworzenia. Nie tylko geny supresorowe ulegają hipermetylacji, ale również geny proapoptotyczne, doprowadzając do zaburzenia procesu apoptozy komórek.

Zindywidualizowane podejście molekularne
Identyfikacja charakterystyki molekularnej RCC może być przydatna w indywidualizacji oceny rokowania, identyfikacji biomarkerów, jak i planowania leczenia celowanego. Niezaprzeczalny postęp w zrozumieniu biologii ccRCC i jego progresji dokonał się dzięki analizie profili ekspresji genów metodą mikromacierzy. Dotychczas nie wytypowano markerów, które mogłyby zostać wykorzystane do celów diagnostycznych i rokowniczych w codziennej praktyce klinicznej. Zbyt duża różnorodność w metodach statystycznych wykorzystywanych w badaniach oraz liczba publikowanych danych nie ułatwiają ich rzetelnej interpretacji, a co za tym idzie wyboru odpowiednich markerów. Wykorzystanie narzędzi typu GSEA (gene set enrichment analysis) mogłoby rozwiązać ten problem. GSEA polega na ocenie różnic istotnych statystycznie pomiędzy ekspresją setek genów w zależności od stanu aktywności komórki w procesie tumorogenezy.

Wnioski
Patrząc całościowo na proces tumorogenezy, progresji guza i pojawienia się przerzutów w RCC możemy być pewni jedynie tego, że nie uda nam się ustalić pojedynczych markerów, które ułatwiłyby ocenę kliniczną. Bardziej prawdopodobna jest identyfikacja panelu grup genów, który połączy w sobie czynniki predykcyjne czy diagnostyczne (tab. 3).

Oprac.: lek. Agata Cyran-Chlebicka
Katedra i Zakład Patomorfologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik katedry: prof. dr hab. n. med. Barbara Górnicka