Przegląd Urologiczny 2013/2 (78) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/2 (78) > Finasteryd w terapii dolegliwości ze strony...

Finasteryd w terapii dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych na tle łagodnego rozrostu stercza - LUTS-BPH

Streszczenie
Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) jest najczęstszą przyczyną dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych. Wśród wielu czynników etiologicznych BPH istotną rolę odgrywają androgeny regulujące homeostazę komórkową w tkankach gruczołu krokowego. Dihydrotestosteron to aktywna wewnątrzkomórkowa postać testosteronu, który ulega konwersji pod wpływem enzymu 5 alfa‐;reduktazy. Finasteryd jest lekiem blokującym działanie enzymu. W efekcie jego stosowania dochodzi do zmniejszenia proliferacji komórkowej i regulacji procesu apoptozy. Klinicznie obserwuje się zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, zwiększenie przepływu cewkowego, zmniejszenie natężenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS), jak również zmianę naturalnego przebiegu choroby. W artykule podano najważniejsze informacje dotyczące stosowania finasterydu w leczeniu BPH oraz przedstawiono wyniki najważniejszych badań klinicznych, na podstawie których ustalono aktualne wskazania terapeutyczne.

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) jest procesem patologicznym prowadzącym do powiększenia gruczołu krokowego (BPE), które w efekcie powoduje upośledzenie mikcji (BPO) i dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) [1]. Pomimo intensywnych badań prowadzonych w ciągu ostatnich 40 lat, nie udało się ustalić ostatecznej etiologii i związków przyczynowo‐;skutkowych rozrostu w obrębie gruczołu krokowego. Pierwotne założenia, że dolegliwości kliniczne BPH są wynikiem „;efektu masy”; powodującym wzrost oporu cewkowego, w miarę prowadzonych badań okazały się zbyt proste. W chwili obecnej wiadomo, że znaczący odsetek LUTS jest również wynikiem dysfunkcji wypieracza pęcherza moczowego związanej z wiekiem lub innych przyczyn, jak: poliuria nocna, zaburzenia snu, szereg schorzeń systemowych niezwiązanych bezpośrednio z kompleksem pęcherz moczowy –; gruczoł krokowy [2]. Zasadniczo, u każdej osoby zgłaszającej LUTS u podłoża dolegliwości leży więcej niż jedna przyczyna. Jednakże duża częstość występowania BPH u starszych mężczyzn, sięgająca 40% u mężczyzn w piątej dekadzie życia i 90% w dziewiątej dekadzie, powoduje, że jest to najczęstsza przyczyna LUTS, na którą ukierunkowano głównie leczenie w ostatnich dziesięcioleciach [3]. Przed rokiem 1980 chirurgiczne usunięcie BPH było jedyną szeroko akceptowaną metodą terapeutyczną. Intensywne prace nad farmakoterapią LUTS‐;BPH wspierane były przez ograniczenia leczenia zabiegowego, jak powikłania chirurgiczne czy ryzyko powtórzenia procedury w przyszłości [4]. Pomimo braku tego samego poziomu efektywności leczenia farmakologicznego w porównaniu z leczeniem chirurgicznym uzyskiwano efekt terapeutyczny z mniejszą ilością, mniej poważnymi i odwracalnymi działaniami niepożądanymi [5].

Idealny kandydat do terapii farmakologicznej „;powinien”; mieć uciążliwe objawy obniżające jakość życia na tyle, że pacjent chce stosować długotrwałe leczenie, które jest efektywne i powoduje niewielkie działania uboczne lub nie powoduje ich wcale. Pacjenci z na‐; wrotowym zatrzymaniem moczu, nawrotowym ZUM, niewydolnością nerek, kamicą pęcherza moczowego i nawrotowym krwiomoczem wymagają leczenia zabiegowego ze względu na wysokie ryzyko rozwoju powikłań BPH leczonych tylko farmakologicznie. Terapia LUTS‐;BPH obejmuje dwie główne grupy leków, które mają zminimalizować objawy komponenty dynamicznej i statycznej. Do pierwszej grupy zaliczamy inhibitory receptorów alfa ‐; adrenergicznych. Grupę drugą reprezentują leki wpływające na gospodarkę androgenową.

Histopatologicznie w procesie BPH stwierdza się zwiększoną liczbę komórek nabłonkowych i komórek zrębu w obszarze okołocewkowym, które są wynikiem nadmiernej proliferacji lub zaburzonym procesem apoptozy prowadzącymi do wzmożonej akumulacji komórek [6]. Szereg czynników pojedynczo lub w kombinacji bierze udział w procesie BPH. Należą do nich m.in. androgeny, estrogeny, czynniki wzrostu. Androgeny są odpowiedzialne za prawidłową proliferację i różnicowanie komórek w sterczu, jak również powodują inhibicję śmierci komórkowej [7]. Rozwój BPH również jest uzależniony od wpływu androgenów [8]. Wykazano, że kastracja i stosowanie leków hamujących syntezę lub aktywność testosteronu i dihydrotestosteronu [DHT] powodowały redukcję objętości gruczołu krokowego u mężczyzn z BPH [9]. Supresja androgenowa powoduje zmiany wsteczne w obszarze nabłonkowym w gruczole krokowym [10]. Redukcja objętości stercza powoduje zmniejszenie komponenty statycznej BPO i zmniejszenie nasilenia LUTS.

Podstawą do prac nad manipulacją hormonalną w terapii LUTS‐;BPH były obserwacje, z których wynikało, iż rozwój embrionalny gruczołu krokowego zależny jest od DHT będącej aktywną wewnątrzkomórkowo formą testosteronu regulującą wzrost, proliferację w obrębie gruczołu krokowego i apoptozę komórek [11]. Genetycznie uwarunkowany niedobór enzymu 5 alfa‐;reduktazy (5AR), który jest odpowiedzialny za konwersję testosteronu do DHT, powoduje obecność szczątkowego stercza oraz feminizację zewnętrznych narządów płciowych. Znane są dwa izoenzymy 5AR –; typ 1 i typ 2. Typ 1 występuje w wątrobie i skórze. Typ 2 obecny jest w gruczole krokowym i komórkach narządów płciowych [12]. Wykazano wyższe stężenia obu podtypów enzymu w tkankach gruczołu krokowego wykazującego BPH w porównaniu z komórkami zdrowego stercza. Finasteryd jest kompetycyjnym inhibitorem izoenzymu 2 (5ARI) [13]. Obniża stężenie DHT w surowicy (o ok. 70%) oraz w gruczole krokowym (o ok. 80–;85%) po pierwszych 14 dniach stosowania [14]. Czas półtrwania leku wynosi 5–;6 godzin, lek jest metabolizowany w wątrobie i eliminowany przez przewód pokarmowy. Działanie 5ARI powoduje obniżenie stężenia DHT oraz pobudzenie procesu apoptozy, czego efektem jest zmniejszenie liczby rozrostowych komórek i zmniejszenie masy gruczołu krokowego. Wykazano, że stosując preparat przez 12 miesięcy uzyskuje się zmniejszenie objętości o 18–;20%.

Finasteryd –; monoterapia

W 1992 roku opublikowano wyniki pierwszego wieloośrodkowego, randomizowanego badania (The North American Finasteride Trial) porównującego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania finasterydu w porównaniu z placebo u 895 mężczyzn z BPH. Pacjentów przydzielono do 3 ramion badania: placebo, finasteryd 1 mg/d, finasteryd 5 mg/d. Wyniki oceniano po 12 miesiącach terapii. Średnia zmiana w maksymalnym przepływie cewkowym (peak flow rate –; PFR) wyniosła odpowiednio 8%, 23% i 22%. W ocenie zmniejszenia dolegliwości poprawę uzyskano w ramionach aktywnych odpowiednio o 9% i 21%, w grupie placebo nasilenie dolegliwości (–;2%). Zmiany w objętości gruczołu wyniosły odpowiednio ‐;3%, ‐;18%, ‐;19%. Różnice w PFR i objętości stercza były znamienne statystycznie dla obu ramion aktywnych, zmianę nasilenia dolegliwości w porównaniu z placebo na poziomie istotności odnotowano tylko w grupie finasterydu w dawce 5 mg. Zauważono, że odpowiedź kliniczna nie była bezpośrednio związana ze zmniejszeniem objętości stercza, tym samym uważa się, że skuteczność finasterydu nie jest wynikiem zmian w wielkości gruczołu, ale również innych mechanizmów. Działania niepożądane obejmowały obniżenie libido, zaburzenia potencji i ejakulacji i zgłaszane były przez pacjentów otrzymujących finasteryd. Odsetek pacjentów, którzy nie ukończyli badania ze względu na działania uboczne, był porównywalny we wszystkich ramionach próby. Największe zmniejszenie objętości stercza obserwowano po 6 miesiącach terapii, natomiast zmniejszenie dolegliwości i poprawę przepływu cewkowego uzyskano w ciągu pierwszych dwóch miesięcy od wdrożenia leku. Podobne wyniki uzyskano w badaniu FSG [15].

Andersen i wsp. opublikowali wyniki badania oceniającego skuteczność 2‐;letniej terapii finasterydem w porównaniu z placebo [16]. Autorzy wykazali, że zmiany w nasileniu dolegliwości LUTS w przypadku stosowania placebo powracały do wartości wyjściowych pomiędzy 1. i 2. rokiem terapii, natomiast w grupie pacjentów stosujących finasteryd odnotowano długotrwałe zmniejszenie dolegliwości. Na podstawie powyższej obserwacji autorzy uznali, że stosowanie finasterydu zatrzymuje lub zmienia naturalny przebieg choroby, wywierając trwały i znaczący korzystny wpływ. Podobne wyniki uzyskał Marberger, który również oceniał skuteczność stosowania finasterydu u 3270 mężczyzn po 24 miesiącach terapii [17]. Potwierdzenie trwałości efektu terapeutycznego stosowania finasterydu uzyskano na podstawie rozszerzonego badania przeprowadzonego przez Stonera [18]. Do badania włączono mężczyzn biorących udział w North American Finasteride Study i International Finasteride Study. Analizę wykonano po 3 latach obserwacji. Największe zmiany w domenach: nasilenie LUTS, zmiana PFR i zmiana objętości obserwowano pomiędzy 12. a 18. miesiącem terapii. Kolejna analiza wykazała trwałość skuteczności terapii do 5 lat [19].

Badaniem z najdłuższym czasem obserwacji jest wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie PLESS (The Proscar Long‐;Term Efficacy and Safety Study) [20]. Do badania włączono 3040 mężczyzn z LUTS o średnim lub silnym natężeniu. Pacjentów zrandomizowano do dwóch ramion otrzymujących 5 mg finasterydu lub placebo. W ramieniu aktywnym w ocenie na koniec badania uzyskano poprawę w nasileniu LUTS o 2,0 punkty w skali oceny nasilenia LUTS, wzrost o 1,7 ml/s PFR oraz zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 32%. Zmniejszenie dolegliwości LUTS oraz wzrost PFR były istotne i trwałe, podobnie jak w wyżej cytowanych badaniach. W przypadku pacjentów otrzymujących placebo zarówno nasilenie LUTS, jak i osłabienie PFR były wyraźnie zaznaczone w tej grupie pacjentów. Autorzy zauważyli również, że wraz ze stosowaniem finasterydu zmniejsza się ryzyko zatrzymania moczu (AUR) i konieczności wdrożenia leczenia zabiegowego. W trakcie 4 lat badania AUR odnotowano w 7% i 3% przypadków, odpowiednio w grupie placebo i grupie stosującej finasteryd. Ryzyko konieczności leczenia zabiegowego odnotowano u 10% w grupie placebo i 5% w ramieniu aktywnej terapii. Redukcja ryzyka AUR i/lub leczenia zabiegowego była najwyższa (70%) w subpopulacji chorych z gruczołem krokowym o objętości >55 cm3. W badaniu PLESS zwrócono uwagę na wpływ finasterydu na wykrywalność raka gruczołu krokowego (CaP). Nie zauważono istotnej statystycznie różnicy w liczbie wykrytych nowotworów w obu badanych grupach. Na podstawie wyników uznano, że finasteryd nie maskuje rozpoznania CaP [21].

Finasteryd –; terapia łączona z blok erami receptorów α;‐;adrenergicznych

Veterans Affairs Cooperative Study (VACS) było pierwszym badaniem randomizowanym, w którym oceniano skuteczność terapii łączonej finasterydu i alfa‐;adrenolityku [22]. Porównano działanie placebo, terazosyny, finasterydu i terapii skojarzonej (finasteryd + terazosyna). Rezultaty oceniano po 12 miesiącach terapii. W badaniu potwierdzono wyższą skuteczność terazosyny w porównaniu do finasterydu stosowanych w monoterapii. Nie uzyskano statystycznie istotnej poprawy u pacjentów poddanych terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią terazosyną. Podobne wyniki potwierdzono w kolejnych badaniach: PREDICT, w którym badano doksazosynę, oraz w badaniu prowadzonym przez Debruyne';a, w którym zastosowano alfuzosynę. Czas badania wynosił odpowiednio 12 i 6 miesięcy [23, 24].

Kluczowe dla powszechnego zastosowania finasterydu w terapii skojarzonej było opublikowanie wyników badania MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms Trial). Celem próby była ocena zapobiegania zapobiegania lub opóźnienia wystąpienia progresji BPH poprzez długotrwałe stosowanie farmakoterapii. Do badania włączono 3047 pacjentów, których przydzielono do 4 grup terapeutycznych: otrzymujących doksazosynę, finasteryd, kombinację obu leków oraz grupę placebo [25]. W grupie otrzymujących terapię skojarzoną istotnie rzadziej odnotowywano progresję BPH w porównaniu z pozostałymi uczestnikami badania. Redukcja ryzyka wynosiła 39% dla doksazosyny, 34% dla finasterydu i 67% dla terapii skojarzonej w porównaniu do placebo. Finasteryd i terapia łączona znacząco obniżały ryzyko wystąpienia zatrzymania moczu (odpowiednio o 69% i o 64%) i/lub konieczności interwencji chirurgicznej (odpowiednio 79% i 67%). Zmniejszenie nasilenia LUTS oraz wzrost PFR odnotowano we wszystkich badanych grupach, jednak w grupie terapii skojarzonej zmiany były statystycznie istotne w porównaniu z ramionami, w których stosowano monoterapię. Aby zapobiec progresji BPH u jednego pacjenta, należy wdrożyć terapię skojarzoną u 8,4 osób (NNT). W przypadku monoterapii doksazosyną i finasterydem wartości wyniosły odpowiednio 13,7 i 15,0. Należy podkreślić, że korzystne wyniki dla terapii skojarzonej uzyskano po 4‐;letniej obserwacji. Wyniki uzyskane po 12 miesiącach terapii były podobne do rezultatów z badania VACS.

Finasteryd w kombinacji z alfa‐;adrenolitykiem pozwala na ustąpienie dolegliwości w krótkim czasie od wdrożenia terapii. U pacjentów, u których istnieje ryzyko progresji BPH, należy kontynuować monoterapię 5ARI, natomiast u chorych ze znacznie nasilonymi dolegliwościami kontynuować długotrwale politerapię.

Rzadkim, ale poważnym powikłaniem BPH jest masywny krwiomocz. Od 1995 roku opublikowano wyniki kilku badań, w których oceniano zastosowanie finasterydu w terapii nawrotowego krwiomoczu [26, 27]. Wyniki tych badań zostały potwierdzone przez rezultaty randomizowanego badania z 2000 roku [28]. Wykazano, że stosowanie finasterydu zapobiega występowaniu krwiomoczu wtórnego do BPH. Nawrót krwiomoczu obserwowano u 14% chorych leczonych finasterydem, w porównaniu z 63% z grupy placebo w trakcie 12‐;miesięcznej obserwacji.

Działania niepożądane

Finasteryd jest lekiem dobrze tolerowanym, bezpiecznym i charakteryzuje się niewielkim odsetkiem działań niepożądanych. Najczęstsze dotyczą sfery seksualnej pacjenta, są to: obniżone libido, zaburzenia erekcji. Rzadziej zgłaszane przez pacjentów to: ejakulacja wsteczna, mała objętość ejakulatu, ginekomastia (1–;2% pacjentów) [25, 29]. W wielu przypadkach nasilenie działań niepożądanych jest największe na początku terapii i z czasem się zmniejsza. Finasteryd ma również niekorzystny wpływ na spermatogenezę, powodując obniżenie liczebności i zmniejszenie ruchliwości plemników.

Finasteryd obniża stężenie PSA w surowicy o około 50%, efekt ten jest zmienny oraz wysoce indywidualny [30]. Przed wdrożeniem terapii należy oznaczyć PSA, natomiast w trakcie wdrażania terapii 5ARI należy monitorować stężenie markera. Zachowanie powyższych zasad ma istotne znaczenie w grupie pacjentów z podejrzeniem CaP.

Podsumowanie

Finasteryd jest najlepiej poznanym lekiem stosowanym w terapii LUTS‐;BPH. Wyniki wielu wieloośrodkowych randomizowanych prospektywnych badań potwierdziły jego skuteczność w mono‐; i politerapii. Finasteryd zmniejsza objętość gruczołu krokowego o 20%, zmniejsza nasilenie dolegliwości LUTS i zwiększa maksymalny przepływ cewkowy (średnio o 1,5 ml/s), a jego długotrwały efekt zmienia naturalny przebieg choroby, obniżając ryzyko wystąpienia zatrzymania moczu i/lub konieczności interwencji chirurgicznej. Jednocześnie lek charakteryzuje się niewielką liczbą działań niepożądanych, dotyczących głównie sfery seksualnej. Wdrożenie finasterydu należy rozważyć u mężczyzn z umiarkowanym (IPSS –; 8–;19) lub dużym (IPSS >20) nasileniem LUTS oraz z powiększonym gruczołem krokowym (objętość stercza >40 cm3), jednocześnie informując pacjenta, że kliniczne efekty terapii są opóźnione w czasie ze względu na mechanizm działania leku.

dr n. med. Bartosz Małkiewicz

Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej

Akademicki Szpital Kliniczny we Wrocławiu

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Romuald Zdrojowy

Piśmiennictwo:

1. Roehrborn CG: Pathology of benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res 2008; 20(Suppl. 3): S11-S18.

2. Chapple CR, Roehrborn CG: A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol 2006 Apr; 49(4): 651-658.

3. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, et al.: The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984 Sep; 132(3): 474-479.

4. Lepor H: The role of alpha blockage in the treatment of BPH. In: Lepor H, Lawson R, ed. Prostatic diseases, Philadelphia: WB Saunders 1993: 170-181.

5. Emberton M, Fitzpatrick JM: The Reten-World survey of the management of acute urinary retention: preliminary results. BJU Int 2008; 101(Suppl. 3): 27-32.

6. Isaacs JT: Prostate stem cells and benign prostatic hyperplasia. Prostate 2008; 68(9): 1025-1034.

7. Isaacs JT, Coffey DS: Etiology and disease process of benign prostatic hyperplasia. Prostate Suppl 1989; 2: 33-50.

8. Coffey DS, Walsh PC: Clinical and experimental studies of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1990; 17(3): 461-475.

9. McConnell JD: Medical management of benign prostatic hyperplasia with androgen suppression. Prostate Suppl 1990; 3: 49-59.

10. Peters CA, Walsh PC: The effect of nafarelin acetate, a luteinizing hormone-releasing hormone agonist, on benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1987; 317(10): 599-604.

11. Shapiro E: Embryologic development of the prostate: insights into the etiology and treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1990; 17(3): 487-493.

12. Jenkins EP, Andersson S, Imperato-McGinley J, et al: Genetic and pharmacological evidence for more than one human steroid 5 alpha-reductase. J Clin Invest 1992; 89(1): 293-300.

13. Vermeulen A, Giagulli VA, De Schepper P, et al: Hormonal effects of an orally active 4-azasteroid inhibitor of 5 alpha-reductase in humans. Prostate 1989; 14(1): 45-53.

14. Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, et al: Tissue distribution and ontogeny of steroid 5-reductase isozyme expression. J Clin Invest 1993; 92(2): 903-910.

15. Finasteride Study Group: Finasteride (MK-906) in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1993; 22(4): 291-299.

16. Andersen JT, Ekman P, Wolf H, et al: Can finasteride reverse the progress of benign prostatic hyperplasia? A two-year placebo-controlled study. The Scandinavian BPH Study Group. Urology 1995; 46(5): 631-637.

17. Marberger MJ: Long-term effects of finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. PROWESS Study Group. Urology 1998; 51(5): 677-686.

18. Stoner E: Three-year safety and efficacy data on the use of finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology 1994; 43(3): 284-292; discussion 292-284.

19. Hudson PB, Boake R, Trachtenberg J, et al: Efficacy of finasteride is maintained in patients with benign prostatic hyperplasia treated for 5 years. The North American Finasteride Study Group. Urology 1999; 53(4): 690-695.

20. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998; 338(9) : 557-563.

21. Andriole G, Guess HA, Epstein JI, et al: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1998; 52(2): 195-201; discussion 201-192.

22. Lepor H, Williford WO, Barry MJ, et al: The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996; 335(8): 533-539.

23. Kirby RS: A randomized, double-blind crossover study of tamsulosin and controlled-release doxazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2003; 91(1): 41-44.

24. Debruyne F, Jardin A, Colloi D, et al: Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol 1998; 34(3): 169-175.

25. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al: The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349(25): 2387-2398.

26. Puchner PJ, Miller MI: The effects of finasteride on hematuria associated with benign prostatic hyperplasia: a preliminary report. J Urol 1995; 154(5): 1779-1782.

27. Carlin BI, Bodner DR, Spirnak JP, Resnick MI: Role of finasteride in the treatment of recurrent hematuria secondary to benign prostatic hyperplasia. Prostate 1997; 31(3): 180-182.

28. Foley SJ, Soloman LZ, Wedderburn AW, et al: A prospective study of the natural history of hematuria associated with benign prostatic hyperplasia and the effect of finasteride. J Urol 2000; 163(2): 496-498.

29. Naslund MJ, Miner M: A review of the clinical efficacy and safety of 5a-reductase inhibitors for the enlarged prostate. Clin Ther 2007 Jan; 29(1): 17-25.

30. Guess HA, Heyse JF, Gormley GJ, et al: Effect of finasteride on serum PSA concentration in men with benign prostatic hyperplasia. Results from the North American phase III clinical trial. Urol Clin North Am 1993; 20(4): 627-636.