Zapobieganie powikłaniom kostnym (SRE) u chorych na opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami do kości

Rak stercza jest najczęściej występującym nowotworem litym u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych (29%) i drugim pod względem częstości zgonów, z powodu którego, jak się szacuje, umrze w 2012 roku 28 170 mężczyzn [1]. Według danych epidemiologicznych Centrum Onkologii (Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii, http://85.128.14.124/krn/) w 2009 roku zanotowano w Polsce 9142 nowych rozpoznań i 4042 zgony z powodu raka gruczołu krokowego.

Oporny na kastrację rak stercza a przerzuty do kości

Zaawansowany, oporny na kastrację (nazywany dawniej hormonoopornym) rak stercza w ponad 90% przypadków tworzy przerzuty do kości [2, 3]. Przyczyny, dla których kości są jednym z najczęstszych miejsc rozsiewu tego nowotworu, nie są do końca znane, ale sugeruje się, że szybki metabolizm kostny oraz obecność licznych cytokin i bogatego w czynniki wzrostu środowiska sprzyjają temu procesowi. W 1898 roku Steven Paget sformułował teorię ziarna i ziemi (Seed and Soil), która tłumaczyła, że ziarno może rozwijać się jedynie w tej glebie, gdzie występują korzystne warunki, nie wzrośnie natomiast w piasku pustyni. Podobnie komórki nowotworowe rozwijać się będą jedynie w korzystnym dla wzrostu i rozwoju środowisku, a właśnie takim dla komórek nowotworowych jest środowisko tkanki kostnej. Rak stercza stosunkowo często powoduje przerzuty do kręgosłupa, kości miednicy, żeber oraz czaszki, chociaż także kości długie i inne lokalizacje mogą zostać objęte procesem szerzenia się tego nowotworu. Przerzuty do kości bezobjawowe w ich początkowym okresie w miarę rozwoju choroby powodują, wymagające leczenia, dolegliwości bólowe. Nierzadko występuje również hiperkalcemia, na ogół bezobjawowa, jednakże przy masywnych przerzutach wymagająca intensywnego leczenia w warunkach szpitalnych. Złamania patologiczne prowadzące do konieczności leczenia chirurgicznego lub kompresja rdzenia kręgowego stanowią nie tylko poważny problem zdrowotny, ale mogą prowadzić do nieodwracalnych skutków niekorzystnie wpływających na jakość życia chorego. W odniesieniu do powikłań wynikających z progresji przerzutów kostnych w badaniach klinicznych używa się terminu „powikłania kostne” (skeletal related events − SRE). Termin ten obejmuje wystąpienie złamań patologicznych, konieczność zastosowania radioterapii w celu paliatywnego leczenia bólu, kompresję rdzenia kręgowego i konieczność leczenia ortopedycznego. Według licznych doniesień najczęściej obserwowanym zdarzeniem kostnym jest konieczność wdrożenia radioterapii paliatywnej w celu zmniejszenia nasilenia bólu. Starsi mężczyźni chorujący na raka gruczołu krokowego są często dodatkowo obciążeni osteoporozą w znaczący sposób pogłębioną przez stosowane wcześniej leczenie hormonalne Stanowią oni grupę szczególnie podatną na wystąpienie powikłań kostnych. Szacuje się, że u prawie połowy chorych na raka stercza opornego na kastrację wystąpią zdarzenia kostne [4].

Zapobieganie zdarzeniom kostnym, które są związane z leczeniem hormonalnym chorych na raka stercza, zostało już przedstawione przez dr. Jakuba Dobrucha w artykule „Postępowanie w przypadku problemów kostnych u chorych leczonych hormonalnie z powodu raka gruczołu krokowego” [5] i nie stanowi tematu obecnej pracy, której celem jest omówienie powikłań kostnych związanych bezpośrednio z przebiegiem choroby nowotworowej.

Obrót kostny, rola układu RANK-RANKL

W tkance kostnej w warunkach fizjologicznych zachodzą ciągle dwa dynamiczne zjawiska − resorpcja i tworzenie tkanki kostnej, nazywane obrotem kostnym (Bone Turnover − remodelling). Obrót kostny regulowany jest przez parathormon (PTH), witaminę D, kalcytoninę, hormon wzrostu (GH), hormony płciowe i cytokiny. Komórkami odpowiedzialnym za resorpcję kości są osteoklasty, natomiast komórkami odpowiedzialnymi za tworzenie tkanki kostnej − osteoblasty. W aktywacji osteoklastów kluczowe znaczenie odgrywa układ RANK-RANKL. Prekursory osteoklastów − preosteoklasy mają w swojej błonie komórkowej receptory dla aktywatora jądrowego czynnika transkrypcyjnego κβ (RANK), do których przyłącza się ligand (RANKL), powodując ich aktywację. W wyniku tego zjawiska dochodzi do pobudzenia dojrzewania osteoklastów do form aktywnych, biorących czynny udział w procesie resorpcji kości. RANKL produkowany jest przez osteoblasty pod wpływem ich pobudzenia przez wymienione wyżej czynniki. W warunkach fizjologicznych proces aktywacji RANK jest hamowany przez glikoproteinę − osteoprotegerynę, wiążącą RANKL, co zmniejsza pobudzenie receptorów RANK obecnych na powierzchni niedojrzałych osteoklastów. Ostatecznie dochodzi do zmniejszenia resorpcji kości. W warunkach fizjologicznych zachowanie proporcji pomiędzy RANKL a osteoprotegeryną warunkuje równowagę pomiędzy resorpcją a kościotworzeniem. Ta dynamiczna równowaga zostaje zaburzona w chwili pojawienia się komórek nowotworowych, które w sposób niekontrolowany produkują liczne czynniki wzrostu i cytokiny pobudzające osteoblasty do niepohamowanej produkcji RANKL, co z kolei nasila proces resorpcji tkanki kostnej.

Denosumab będący ludzkim przeciwciałem monoklonalnym stanowi funkcjonalnie odpowiednik osteoprotegeryny, który wykazuje duże powinowactwo do RANKL, a wiążąc się z nim trwale powoduje zahamowanie procesu resorpcji kości (ryc. 1).

Rycina 1	Rola układu R ANK-RANKL i działanie denosumabu

Patofizjologia przerzutów kostnych [6]

Kości stanowią główne miejsce rozsiewu nowotworowego raka stercza i przerzuty stwierdza się w nich znacznie częściej niż przerzuty narządowe. Liczne czynniki wzrostu występujące w mikrośrodowisku kostnym obecne są nie tylko w obrębie szpiku kostnego, ale zawarte są również w formie związanej w obrębie macierzy kostnej. Badania laboratoryjne przeprowadzane u chorych z przerzutami kostnymi wskazują na zwiększony obrót kostny. Przejawia się on dużą aktywnością zarówno osteoblastów, jak i osteoklastów, czego wyrazem jest podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej specyficznej dla kości (związane z resorpcją tkanki kostnej), jak i stężenia N-telopeptydu w moczu (wynikające z aktywności osteoklastów, a więc kościotworzeniem). Obecność przerzutów osteoblastycznych, typowych dla raka stercza, nie wiąże się jednak ze wzmożoną wytrzymałością tkanki kostnej, której struktura jest nieprawidłowa, pozbawiona właściwych połączeń kolagenowych, decydujących o mechanicznych parametrach związanych z jej wytrzymałością.

Badania kliniczne III fazy dotyczące prewencji powikłań kostnych u pacjentów z rakiem stercza

Bisfosfoniany
Pierwsze badania dotyczące możliwości wpływania na historię naturalną przerzutów raka stercza do kości dotyczyły bisfosfonianów − klodronianu i kwasu zoledronowego. Bisfosfoniany to analogi pirofosforanów (mające w swojej strukturze dwie grupy fosforanowe związane z centralnym atomem węgla), które w ustroju łączą się silnie z hydroksyapatytami i hamują resorpcję kości przez osteoklasty. Wykazano, że bisfosfoniany przeciwdziałają osteolizie u chorych z przerzutami.

W 2003 roku opublikowano wyniki badania MRC PR05 [4], w którym porównano zastosowanie klodronianu względem placebo u chorych na raka stercza z przerzutami do kości odpowiadającego na leczenie hormonalne. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania nie został osiągnięty − mężczyźni przyjmujący klodronian, w obserwacji, której mediana wynosiła 59 miesięcy, mieli dłuższy czas do wystąpienia objawowej progresji zmian kostnych (bone progression−free survival − BPFS) niż ci, którym podawano placebo, jednak wyniki te nie były znamienne statystycznie (p=0,066). Lekiem szeroko przebadanym w grupie bisfosfonianów jest kwas zoledronowy, który wykazuje 1000 razy większą aktywność in vivo niż klodronian. W badaniu Zometa 039 [4] chorzy z bezobjawowym lub skąpoobjawowym rakiem stercza opornym na kastrację zostali przypisani do grupy otrzymującej placebo (N=208) lub kwas zoledronowy (N=221) (8 mg/4 mg), kwas zoledronowy 4 mg (N=214) co 3 tygodnie, we wlewie dożylnym, przez 15 tygodni (20 cykli). W okresie obserwacji oceniano częstość występowania powikłań kostnych, czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia kostnego, wpływ na występowanie dolegliwości bólowych oraz profil bezpieczeństwa. Ze względu na nefrotoksyczność stwierdzoną w toku badania wydłużono czas wlewu kwasu zoledronowego z 5 do 15 minut oraz zmniejszono dawkę kwasu zoledronowego u mężczyzn otrzymujących początkowo 8 mg do 4 mg. Po 15-miesięcznej terapii stwierdzono znamienną statystycznie mniejszą liczbę zdarzeń kostnych w grupie otrzymującej kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do grupy chorych otrzymujących placebo (33,2% vs 44,2%; różnica −11,0%, 95% CI − 20,3% do − 1,8%; p = 0,021). Kwas zoledronowy wydłużał również medianę czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego z 321 dni w grupie placebo do 488 dni w grupie kwasu zoledronowego. Zaobserwowano różnicę w przeżyciu na korzyść kwasu zoledronowego (546 dni vs 464 dni), chociaż nie osiągnęła ona poziomu istotności statystycznej. Badanie to nie było zaprojektowane w sposób mający zbadać wpływ kwasu zoledronowego na przeżycie całkowite leczonych mężczyzn.

Dwa badania oceniające wpływ pamidronianu CGP 032 i INT 05 u chorych z objawowymi przerzutami do kości w przebiegu CRPC w porównaniu do placebo nie wykazały istotnych różnic w odniesieniu do zapobiegania powikłaniom kostnym i zmniejszenia dolegliwości bólowych.

Denosumab
W niedawno opublikowanym badaniu Denosumab 20050103 [8] porównano zastosowanie denosumabu w dawce 120 mg podskórnie co 4 tygodnie z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg we wlewach dożylnych co 4 tygodnie w grupie 1904 chorych z przerzutami do kości raka stercza opornego na kastrację. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wykazanie, że badany lek nie jest gorszy (noninferiority trial) niż stosowany standard − kwas zoledronowy − w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego. Drugorzędowym punktem końcowym badania było wykazanie wyższości denosumabu nad kwasem zoledronowym oraz ocena profilu bezpieczeństwa. Po medianie obserwacji wynoszącej 12,2 miesiąca dla denosumabu i 11,2 miesiąca dla kwasu zoledronowego wykazano, że mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego u mężczyzn przyjmujących denosumab wydłużyła się do 20,7 miesięcy w porównaniu do 17,1 miesiąca u tych, którzy przyjmowali kwas zoledronowy (HR 0,82, 95% CI 0,71−0,95; p=0,008 dla testu „superiority”) (ryc. 2). Grupa chorych stosujących denosumab cechowała się również zmniejszonym ryzykiem wystąpienia kolejnego powikłania kostnego − o 18%.

Rycina 2	Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego u mężczyzn przyjmujących denosumab

Działania niepożądane występowały równie często w obu badanych grupach, poza hipokalcemią, częstszą u mężczyzn leczonych denosumabem. Martwica jałowa kości szczęki (osteonecrosis of the jaw − ONJ) została stwierdzona u 22 (2%) chorych w grupie denosumabu i u 12 (1%) w grupie kwasu zoledronowego (p=0,09). W większości przypadków dotyczyła chorych poddanych ekstrakcji zębów, noszących stały aparat zębowy lub niezachowujących właściwej higieny jamy ustnej. Drugim czynnikiem ryzyka wystąpienia ONJ stanowiło stosowanie chemioterapii. Według wyliczeń przedstawionych przez Kurta Millera podczas Kongresu AUA w 2011 roku [9], porównujących skuteczność leczenia denosumabem i kwasem zoledronowym, NNT (number needed to treat) wynosi 10 w odniesieniu do pierwszego powikłania kostnego i 5 w odniesieniu do kolejnych powikłań kostnych. Oznacza to, że trzeba leczyć 10 chorych przez 1 rok denosumabem, aby zapobiec jednemu dodatkowemu pierwszemu SRE i leczyć 5 pacjentów przez 1 rok denosumabem, aby zapobiec jednemu kolejnemu SRE. Porównując denosumab do placebo (pośrednio − na podstawie wyliczeń pochodzących z badań kwasu zoledronowego vs placebo i denosumabu vs placebo), NNT wynosi 3, co oznaczałoby, że stosując denosumab przez rok możemy zapobiec wystąpieniu powikłań kostnych u 1/3 mężczyzn cierpiących na raka stercza opornego na kastrację z przerzutami do kości.

Podobne wyliczenia dotyczące NNH (number needed to harm), czyli liczby chorych, których poddanie określonej interwencji przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego, w odniesieniu do martwicy szczęki wynosiły 212,2 [10].

W ciągu ostatniej dekady pojawiły się dwa skuteczne leki wydłużające czas do wystąpienia powikłań kostnych (konieczność naświetlań, złamania patologiczne, kompresja rdzenia kręgowego, konieczność leczenia ortopedycznego) u chorych na raka stercza opornego na kastrację. Kwas zoledronowy opóźniał wystąpienie SRE w stosunku do placebo o 5,3 miesiąca, natomiast denosumab wydłużał czas pojawienia się SRE o kolejne 3 miesiące w porównaniu do kwasu zoledronowego. Ta różnica, choć liczona w miesiącach, wydaje się być niezwykle istotna u osób, u których średnia długość życia zawiera się w granicach 1,5−2 lat. Jest to bowiem czas, który mężczyźni spędzą w domu zamiast w szpitalu, lecząc powikłania kostne choroby nowotworowej.

Radium 223 chloride
W 2012 roku przedstawiono wyniki badania III fazy porównujące zastosowanie radu223 i placebo u chorych z przerzutami do kości w przebiegu CRPC [11]. Wyniki tych badań nie zostały jeszcze opublikowane, ale wstępne doniesienia kongresowe są bardzo obiecujące. Chlorek radu223 to izotop promieniotwórczy typu alfa, charakteryzujący się wysokim powinowactwem do kości w miejscu jej tworzenia. Jest bardzo silnym emiterem promieniowania, działającym w bardzo ograniczonym zakresie (średnicy 2−10 komórek).

To przekłada się na wysoką efektywność w miejscu działania i minimalny wpływ na otaczające tkanki. U pacjentów otrzymujących rad223 (6 wlewów dożylnych w odstępie 4 tygodni) w porównaniu do tych, którzy dostawali placebo obserwowano zarówno wydłużenie czasu przeżycia (14,0 vs 11,2 miesięcy, p = 0,00185; HR = 0,695; 95% CI 0,552−0,875), jak i wydłużenie czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego (mediana 13,6 vs 8,4 miesięcy, p = 0,00046; HR = 0,610; 95% CI 0,461−0,807). Obserwowano również dodatni synergistyczny efekt działania u pacjentów przyjmujących uprzednio bisfosfoniany. Korzystnie wypadł także profil bezpieczeństwa, gdyż w grupie placebo obserwowano więcej działań niepożądanych niż w grupie radu 223.

Zalecenia dotyczące postępowania z chorymi na raka gruczołu krokowego z przerzutami do kości

W ostatnich latach opublikowano wiele doniesień dotyczących leczenia chorych na raka gruczołu krokowego (prostate cancer − PCa). Ich znaczenie kliniczne bywa bardzo różne. Stanowi ono podstawę oceny dokonywanej corocznie przez różne instytucje. W wyniku tej oceny wydawane są cyklicznie zalecenia, które stanowią formę kodeksu codziennej praktyki klinicznej. Szczególną rolę w odniesieniu do nowotworów układu moczowego i płciowego męskiego, w tym PCa odgrywają zalecenia wydawane przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (European Association od Urology − EAU) oraz amerykańską instytucję National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Ta ostatnia została utworzona przez przedstawicieli 21 najważniejszych ośrodków onkologicznych USA, między innymi: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MD Anderson Cancer Center, Stanford Cancer Institute. Tworzą oni grupy odpowiedzialne za poszczególne nowotwory. W skład zespołu, który opracowuje zalecenia w ramach EAU, wchodzą osoby uznane za autorytety w środowisku europejskiej urologii. Przydzielono je do jednej z 21 grup zajmujących się daną dziedziną urologii, w tym PCa. Poniżej opisane zostały zalecenia wymienionych instytucji dotyczące leczenia chorych na raka stercza, który utworzył przerzuty do kości. Zalecenia te są powszechnie dostępne w sieci: EAU Guidelines www.uroweb.org; NCCN Guideline − www.nccn.org.

Rycina 3	Zalecenia NCCN dotyczące chorych leczonych hormonalnie z powodu nawracającego, uogólnionego raka stercza

Według zaleceń obu instytucji leczenie hormonalne (androgen deprivation therapy − ADT) stanowi zasadniczy sposób postępowania z chorymi na zaawansowaną postać PCa. Grupa amerykańska zwraca uwagę na potrzebę wykluczenia obecności utkania drobnokomórkowego PCa w obrębie przerzutów. Rak drobnokomórkowy wymaga leczenia systemowego z wykorzystaniem cysplatyny lub karboplatyny z etopozydem bądź z wykorzystaniem docetakselu. Kolejne wytyczne odnoszą się do najczęstszej postaci PCa, to znaczy raka gruczołowego, który ulega progresji w toku ADT. Oprócz leczenia hormonalnego chorym, u których wykrywa się przerzuty do kości, należy zalecać przyjmowanie denosumabu lub kwasu zoledronowego. Dalsze postępowanie według NCCN z chorymi, u których PCa ulega progresji mimo ADT należy uzależnić od obecności dolegliwości, które się z nimi wiążą (ryc. 3). Tym, u których stwierdza się ogniska przerzutowe nie powodujące jeszcze dolegliwości, proponuje się jedną z poniższych możliwości: leczenie immunomodulujące (Sipuleucel-T); manipulacje hormonalne polegające na wdrożeniu antyandrogenu bądź jego odstawieniu, jeśli był wcześniej podawany; rozpoczęcie przyjmowania inhibitorów syntezy hormonów steroidowych takich jak ketokonazol lub abirateron; podawanie steroidów, DES lub innych estrogenów; wdrożenie odpowiedniego badania klinicznego. Leczenie immunomodulujące w postaci szczepionki Sipuleucel-T, oprócz chorych niezgłaszających dolegliwości dotyczy również tych, u których ich nasilenie nie jest duże. Nie zaleca się tej formy leczenia chorym w złym stanie ogólnym, których oczekiwane przeżycie nie przekracza 6 miesięcy bądź przerzuty lokalizują się w wątrobie. Przeciwnie, obecność zmian wątrobowych oraz gwałtownej progresji PCa stanowić może wskazanie do rozpoczęcia leczenia systemowego z wykorzystaniem docetakselu, chociaż ten rodzaj leczenia dotyczy przede wszystkim chorych, u których przerzuty stały się powodem dolegliwości (ryc. 3 i 4). Jeśli podawanie docetakselu z różnych powodów nie jest możliwe, sugerowane jest wykorzystanie mitoksantronu lub abirateronu, chociaż brakuje jeszcze wiarygodnych dowodów potwierdzających skuteczność tej formy leczenia na tym etapie historii PCa. U chorych, u których źródłem dolegliwości są ogniska kostne, wskazane jest wdrożenie radioterapii paliatywnej lub leczenia wykorzystującego radioizotopy. Niezależnie od etapu rozwoju PCa, który ulega progresji w toku ADT, sugeruje się włączanie chorych do odpowiednich badań klinicznych.

Rycina 4	Zalecenia NCCN dotyczące chorych leczonych hormonalnie z powodu nawracającego, uogólnionego raka stercza, który jest powodem dolegliwości

W ostatnim czasie opublikowano wyniki bardzo ważnych badań, które dotyczyły progresji PCa u chorych leczonych uprzednio docetakselem. Wiadomo, że podawanie abirateronu, kabazitakselu oraz stosowanie leczenia immunomodulującego w postaci szczepionki Sipuleucel-T wydłuża istotnie życie chorym, u których dochodzi do dalszego rozwoju PCa, mimo wspomnianego leczenia systemowego. Niestety, nie określono jeszcze charakterystyki chorych na zaawansowaną postać PCa, która by najlepiej odpowiadała jednej z wymienionych form leczenia.

Autorzy wytycznych EAU poświęcają wiele uwagi definiowaniu oporności PCa na kastrację (castration resistant prostate cancer − CRPC). Określają ją jako rosnące stężenie PSA powyżej 2 ng/ml, które osiąga wartości przekraczające o co najmniej połowę wartość nadiru w kolejnych 3 oznaczeniach u chorych, u których utrzymywane jest kastracyjne (<50 ng/ml) stężenie testosteronu, pomimo manipulacji hormonalnych polegających na odstawieniu antyandrogenów (flutamidu po upływie 4 tygodni lub bikalutamidu po upływie 6 tygodni). W jednym ze wspomnianych wcześniej badań, które dotyczyło leczenia immunomodulującego, wykazano jego istotny wpływ na przeżycie leczonych chorych mimo braku wyraźnych zmian PSA. Wyniki te wskazują na wady definiowania CRPC jedynie na podstawie zmian PSA. Nierzadko zachowują się one korzystnie, PSA ulega w toku ADT zmniejszeniu, podczas gdy scyntygrafia kości ujawnia pojawianie się kolejnych ognisk przerzutowych. Z tego i innych powodów w badaniach, które dotyczyły interwencji ukierunkowanych na stan układu kostnego, u chorych z przerzutami PCa do kości uznano, że punkt końcowy stanowić mają powikłania wynikające z ich obecności. Określono je jako SRE (skeletal related event). SRE stanowi jedna z poniższych: wdrożenie radioterapii lub leczenia chirurgicznego z powodu przerzutów do kości, obecność złamania patologicznego i/lub ucisku na rdzeń kręgowy. Progresję zmian kostnych EAU określa jedynie ilościowo. Rycina 5 przedstawia schemat zaproponowany przez EAU początkowego postępowania z chorymi, u których stwierdza się CRPC. Do metod leczenia hormonalnego drugiego rzutu zaliczono podawanie abirateronu i MDV 3100. Wykazano, że obie substancje wydłużają życie chorym, którzy byli uprzednio leczeni systemowo z wykorzystaniem docetakselu.

Rycina 5	Zalecenia EAU dotyczące chorych na zaawansowaną postać raka stercza

Leczenie systemowe według wytycznych EAU należy rozpocząć w chwili pojawienia się dolegliwości wynikających z progresji PCa. Zasadniczą rolę w tym leczeniu odgrywają docetaksel i kabazitaksel. Jak wspomniano wcześniej, według wytycznych NCCN wskazania do leczenia systemowego dotyczą również tych pacjentów, u których stwierdza się przerzuty w wątrobie lub gwałtowną progresję PCa mimo braku objawów wynikających z jej obecności.

Leczenie chorych, u których stwierdza się przerzuty do kości, dotyczy dwóch podstawowych zjawisk. Początkowo celem leczenia jest ograniczenie ryzyka powikłań wynikających z obecności zmian kostnych, z czasem celem leczenia stają się dolegliwości, których są one źródłem. W odniesieniu do tych ostatnich podstawową rolę odgrywają radioterapia z pól zewnętrznych oraz radioizotopy. Wśród nich tradycyjnie wykorzystywane są już izotopy strontu i samaru. Wśród preparatów, które ograniczają ryzyko SRE wymieniane są w zaleceniach obu instytucji dwie substancje: kwas zoledronowy (zoledronic acid − ZA) i denosumab. Ten pierwszy okazał się skutecznie zmniejszać ryzyko powikłań kostnych u chorych na CRPC w porównaniu do chorych, którym oprócz leczenia standardowego zamiast ZA podawano placebo. Wytyczne EAU sugerują możliwość podawania ZA chorym na CRPC we wczesnym etapie jego rozwoju, mimo iż optymalny sposób podawania tego leku nie został poznany. Jednocześnie zwracają uwagę na potrzebę kontroli stanu jamy ustnej, by ograniczyć ryzyko martwicy kości szczękowej (osteonecrosis of the jaw − ONJ). Podobnie jak w przypadku ZA, o tym powikłaniu należy pamiętać podając denosumab. Leczenie chorych na CRPC z przerzutami do kości tym preparatem uzasadniają wyniki randomizowanego badania, w którym skuteczność denosumabu w ograniczaniu ryzyka SRE porównano ze skutecznością ZA. Okazało się, że denosumab silniej niż ZA zmniejsza ryzyko SRE i wydłuża czas wolny od SRE. Ryzyko powikłań, w tym ONJ, związanych z podawaniem obu preparatów jest podobne. Wytyczne NCCN potwierdzają wyższą niż ZA skuteczność denosumabu w odniesieniu do ryzyka powikłań kostnych. Jednocześnie sugerują, by decyzję dotyczącą wyboru jednego z nich uzależnić od kosztów i trudności logistycznych związanych z ich podawaniem oraz od obecności chorób współistniejących. Zestawienie tych cech przedstawia rycina 6. Kwas zoledronowy podawany jest co 3−4 tygodnie we wlewie dożylnym. Wymaga modyfikacji (zmniejszenia) dawki w zależności od stanu wydolności nerek (klirens kreatyniny). Denosumab podawany jest podskórnie co 4 tygodnie i nie wymaga modyfikacji dawki w zależności od wydolności nerek. Podczas podawania obu preparatów należy oceniać stan jamy ustnej i suplementować witaminę D oraz wapń. Ryzyko hipokalcemii było dwa razy większe w grupie chorych, którym podawano denosumab w porównaniu do chorych, którzy otrzymywali ZA. Żadnego z opisanych leków nie należy podawać mężczyznom, u których GFR jest mniejszy niż 30 ml/min. W wytycznych NCCN przedstawiono wątpliwości dotyczące czasu trwania leczenia oraz znaczenia podawania denosumabu chorym, których uprzednio leczono ZA.

Rycina 6	Dane dotyczące podawania kwasu zoledronowego i denosumabu chorym na CRPC według wytycznych EAU i NCCN

Wyniki badań, które przedstawiono w ostatnich latach, wyraźnie wskazują, że leczenie chorych na zaawansowaną postać raka stercza wymaga udziału lekarzy wielu dyscyplin. Z ich współpracy realizowanej w oparciu o opisane wytyczne korzyść mogą odnieść nie tylko chorzy.

Podsumowanie

Rak gruczołu krokowego i związanie z nim leczenie wpływają niekorzystnie na stan układu kostnego. Ten wpływ wyraża się w różny sposób, w zależności od etapu rozwoju tej choroby. Obecność przerzutów do kości i będących ich konsekwencją powikłań (SRE) istotnie ogranicza jakość życia leczonych mężczyzn. Z tego powodu leczenie, oprócz zasadniczego wpływu na przebieg choroby nowotworowej, powinno być ukierunkowane na stan układu kostnego. Polega ono między innymi na ograniczaniu ryzyka wystąpienia SRE. Niedawno opublikowano wyniki dużych badań przeprowadzonych z randomizacją, na podstawie których stwierdzono, że kwas zoledronowy i denosumab ograniczają istotnie częstość występowania powikłań stanowiących konsekwencje istnienia przerzutów raka stercza do kości, przy czym okazało się, że drugi z wymienionych preparatów był skuteczniejszy w zmniejszaniu ryzyka SRE. Jednocześnie nie wykazano, by częstość działań niepożądanych różniła się istotnie pomiędzy grupą mężczyzn przyjmujących kwas zoledronowy i grupą mężczyzn otrzymujących denosumab. Kwas zoledronowy podawany jest dożylnie i wydalany przez układ moczowy. Wymaga modyfikacji dawki w zależności od stanu wydolności nerek. Denosumab podawany jest podskórnie, metabolizowany w wątrobie i nie wymaga modyfikacji dawki w zależności od wydolności nerek. Niemniej oba preparaty nie powinny być podawane chorym, u których stwierdza się schyłkową niewydolność nerek (GFR <30 ml/min).

Chorzy, u których stopień zaawansowania przerzutów do kości jest duży i stanowią one przyczynę dolegliwości bólowych, zwykle poddawani są radioterapii bądź leczeniu polegającemu na podawaniu radioizotopów. W zaleceniach dotyczących postępowania z chorymi na zaawansowaną postać raka stercza z przerzutami do kości znajdują się wytyczne dotyczące stosowania zarówno denosumabu, jak i kwasu zoledronowego. W wyborze jednego z tych preparatów należy uwzględnić sposób ich podawania i związaną z tym logistykę (co najmniej 15-minutowa infuzja dożylna kwasu zoledronowego vs podanie podskórne denosumabu), obecność chorób współistniejących (niewydolność nerek) oraz koszt leków. W każdym przypadku zaleca się konsultację stomatologiczną, by zapobiec martwicy szczęki − przykremu, chociaż rzadkiemu powikłaniu podawania obu preparatów. Przy stosowaniu leków wpływających na obrót kostny należy pamiętać również o suplementacji witaminy D i wapnia.

dr n. med. Tomasz Borkowski, FEBU
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski
dr n. med. Jakub Dobruch, FEBU
Klinika Urologii CMKP, Europejskie Centrum Zdrowia, Otwock
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka

Piśmiennictwo:

1. Siegel, R., D. Naishadham, and A. Jemal, Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2012. 62(1): p. 10-29.

2. Tannock, I.F., i wsp., Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351(15): p. 1502-12.

3. Petrylak, D.P., i wsp., Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351(15): p. 1513-20.

4. Saad, F., et al., A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(19): p. 1458-68.

5. Dobruch J., Postępowanie w przypadku problemów kostnych u chorych leczonych hormonalnie z powodu raka gruczołu krokowego. Przegląd Urologiczny, 2011. 65: p. 20-23.

6. Roodman, G.D., Mechanisms of Bone Metastasis. New England Journal of Medicine, 2004. 350(16): p. 1655-1664.

7. Dearnaley, D.P., i wsp., Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol, 2009. 10(9): p. 872-6.

8. Fizazi, K., i wsp., Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet, 2011. 377(9768): p. 813-22.

9. Miller, K., i wsp., 648 BENEFIT OF DENOSUMAB THERAPY IN PATIENTS WITH BONE METASTASES FROM CASTRATE RESISTANT PROSTATE CANCER: A NUMBER-NEEDED-TO-TREAT (NNT) ANALYSIS. The Journal of Urology, 2011. 185(4): p. e262.

10. Saad, F., i wsp., Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol, 2012. 23(5): p. 1341-7.

11. Parker, C., i wsp., Overall survival benefit and safety profile of radium-223 chloride, a first-in-class alpha-pharmaceutical: Results from a phase III randomized trial (ALSYMPCA) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases. ASCO Meeting Abstracts, 2012. 30(5_suppl): p. 8.